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시원 송
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1 1 성상세포 (Astrocyte) 의새로운역할 김규원 *, 박정애, 전형오 서울대학교약학대학 To whom correspondence should be addressed. 목차 I. 서론 II. 본론 1. 성상세포기능의생리학적측면 1-1. 신경세포와상호작용에서의성상세포기능 2. 성상세포기능의병리학적측면 2-1. 성상세포에의한항산화효과 2-2. 신경전달물질분비에의한신경보호효과 2-3. 성상세포의사멸과작용메카니즘 세포내칼슘 ([Ca2+]I) 의변화 Oxidative stress and NF-кB activation Mitochondrial dysfunction Protease activation III. 결론 IV. 참고문헌

2 2 I. 서론 성상세포는뇌의발생과정뿐만아니라정상적인뇌활동을유지하는데중요한역할을한다. 지난수십년간뇌에서의성상세포는단지신경세포가분비하는신경전달물질을적절하게제거하거나뇌내의이온농도를조절하면서신경세포활성을보조하는역할을하는것으로알려졌다. 그러나최근에이르러서는성상세포의능동적인역할규명이이루어지고있다. 성상세포는신경세포의시냅스형성 (synaptogenesis), 시냅스숫자조절 (synapse number), 시냅스기능 (synapse function), 그리고시냅스가소성 (synaptic plasticity) 에이르기까지다양한기능을발휘한다고알려지기시작했다 (Ullian et al., 2001; Hay, 2001; Horner and Palmer, 2003; Nedergaard et al., 2003). 이외에도신경줄기세포가신경으로분화하는데성상세포의결정적인역할을할것이다 (Sevendsen, 2002; Song et al., 2002). 성상세포는병리학적인관점에서도그중요성이알려져있다. 뇌에상해를입었을때성상세포는증식이활발 (astorcytosis) 해지고, swelling이일어나며, 그리고 hypertrophy-hyperplasia (astrogliosis) 와같은 reactive astrocyte로변화한다. 이러한 reactive astrocyte는에이즈성치매, 뇌의손상, 허혈성뇌질환, 알츠하이머병등에서관찰되어진다. 뇌손상의초기에 reactive astrocyte와같은변화가일어날경우신경세포에대해유익한작용을한다. 그러나지속적인 reactive astrocyte는신경세포의재생을억제하거나독성이있는물질을분비하여퇴행성뇌질환을초래하기도한다. 지속적인 reactive astrocyte는결국은세포사멸을초래하면서이웃한세포즉성상세포나신경세포의사멸을동시에유도한다. 이와같이성상세포는신경세포와마찬가지로생리학적그리고병리학적측면에서중요한의미를갖는다. 따라서본리뷰에서는성상세포의역할에대한최근의동향을소개하고자한다. II. 본론 1. 성상세포기능의생리학적측면 형태학적으로성상세포는신경세포와근접하여위치하고시냅스말단을싸고있으며, 혈관내피세포와근접하게위치하여뇌혈관관문 (BBB) 구조를형성하게한다. 또한성상세포

3 간에도 gap junction 을매개로하여상호연결되어있다. 그러므로성상세포는위치적으로 신경세포간의상호작용, 성상세포간의작용, 그리고신경세포와혈관세포간의상호작용에 직접, 간접적으로긴밀하게연결되어있다. Fig1. 성상세포와신경세포와뇌혈관세포간의상호작용 1-1.

3 3 간에도 gap junction 을매개로하여상호연결되어있다. 그러므로성상세포는위치적으로 신경세포간의상호작용, 성상세포간의작용, 그리고신경세포와혈관세포간의상호작용에 직접, 간접적으로긴밀하게연결되어있다. Fig1. 성상세포와신경세포와뇌혈관세포간의상호작용 1-1. 신경세포와상호작용에서의성상세포기능전통적으로성상세포는시냅스에서유리되는신경전달물질을제거하여신경세포의기능을돕는작용을하는것으로알려져있다. 이러한기능은성상세포에존재하는 glutamate transporter (GLT1, GLAST1) 를통해서일어나며신경세포에서유리되는과량의 glutamate를제거함으로써 glutamate 독성으로부터신경세포를보호하는작용을한다. 또한성상세포에는 glutamate synthetase가존재하는데이는 uptake한 gluatmate를자체내에서독성이없는 glutamine으로전환시킨후세포밖으로유리하여아미노산으로신경세포에공급하기도한다.

4 4 그러나최근, 전기자극과레코딩기술과 confocal 시스템의진보와함께정상적인뇌기능에도성상세포와신경세포간의상호작용의중요성이밝혀지고있다. 특히상호작용에서성상세포는수동적인신경세포를보조하는작용외에능동적으로 glutamate나 ATP를분비하여이웃하는신경세포의활성을조절한다고알려지기시작했다. 이처럼성상세포가분비한 gluatamate는신경세포의 excitotoxicity와시냅스간의활성전달을조절에이용된다. 또한최근에는성상세포에서도칼슘의웨이브가중요성이언급되고있다. 배양시스템과 hippocampal slice실험을통하여성상세포는시냅스에서유리되는다양한신경전달물질 (glutamate, noradrenaline, histamine, acetycholine, ATP, GABA) 에대해반응하여성상세포내칼슘농도를증가시킨다. 이러한성상세포내의칼슘증가로유도된칼슘신호전달이이웃한성상세포에 gap junction을통해서칼슘웨이브를전달하게된다 (Fig 2). 성상세포에서생성된칼슘웨이브는 glutamate를유리할것이며이는비활성화되어있는이웃한시냅스의활성까지도조절하게된다. 그러므로이러한사실은성상세포가시냅스형성에중요한역할을하며, 형성된시냅스가반대로다른성상세포을활성을시킨다는것이다. Fig 2. (a) Factors from astrocytes (the yellow and grey cells stimulate synapse formation between neurons (blue cells). (b) Synaptic activity increases the production of connexins by astrocytes, which leads in turn to increased gapjunctional communication between astrocytes (Haydon, 2000).

5 5 2. 성상세포기능의병리학적측면뇌에 injury가가해지면, 초기단계에는성상세포는증식이활발하여 reactive astrocyte로변화하고, 다양한인자를분비하여신경세포보호기능을발휘한다. 하지만지속적인 reactive astrocyte는독성물질을분비하기도하여결국은이웃한성상세포나신경세포의사멸을동시에유도한다. 그작용기전을살펴보기로한다 성상세포에의한항산화효과 Oxidative stress는허혈이나퇴행성뇌질환즉알쯔하이머병, 파킨슨병, 그리고근위축성측삭경화증과같은질환과관련이있는것으로알려져있다. Oxidative stress는 Reactive oxygen species (ROS) 생성과 antioxidative capacity 사이의불균형으로인해생겨나며 amyloid β-peptide, 싸이토카인, excitotoxic amino acids, nitric oxide (NO), 그리고미토콘드리아전자전달계의이상과같은많은요소에의해일어나게된다. ROS형성을억제한다고알려져있는 GSH, SOD 등과같은항산화제는성상세포에서다량으로존재하고있다. 신경세포가 oxidative stress에노출될경우신경세포사멸을초래할것이나성상세포에존재하는항산화제가신경세포의사멸을억제한다고보고되어있다. 즉, 신경세포를단독으로배양하는시스템에서는 hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) 과 NO에의해신경세포의사멸이유도되나, 신경세포와성상세포를동시배양한시스템에서그작용이억제된다. 또한성상세포에의한신경세포보호효과가 GSH가관련되어있다는보고가있는데, GSH 전구체를이웃한신경세포에공급해서 oxidative stress에견딜수있게해주기도한다. 이러한발견은 oxidative stress에신경세포가노츨될경우신경세포의사멸저해에성상세포가주된역할을수행한다는것을강조하는것이다. 성상세포는뇌의주에너지원인 glygogen으로 metabolism을조절하기도한다. 성상세포는 glucose transporter protein-1 (GLUT1) 을통하여 glucose를얻고그리고일부는 glycogen으로저장한다. 저장된 glydogen은뇌에 glucose가부족할경우대체되며, 신경세포가활성이증가할경우에너지소스로서이용된다 신경전달물질분비에의한신경보호효과성상세포는신경전달물질 (glutamate, purine), 성장인자, 싸이토카인등의다양한인자를분비하여이웃하는신경세포의활성을조절한다. 성상세포에서나온 conditioned media를처리하면신경세포의 survival이증가한다는보고가이를뒷받침해준다. 최근

6 6 보고에따르면성상세포에서유리되는 NGF, BDNF, GDNF, FGF-2TGF-b, plasminogen activator inhibitor등이신경세포의 survival에중요한역할을한다고밝혀져있다. 또한성상세포에서분비된인자가신경세포뿐만아니라성상세포자신의성장과증식분화에도중요하다고보고되어있다 성상세포의사멸과작용메카니즘 세포내칼슘 ([Ca 2+ ] I ) 의변화 세포내 Ca 2+ levels ([Ca 2+ ] i ) 은성상세포의사멸에서중요하다. 성상세포를 Ca 2+ -free 배지에노출시킨후에다시 Ca 2+ reperfusion 하였을때 [Ca 2+ ] i 는증가하면서성상세포의 사멸은지연시켰다. [Ca 2+ ] i 의증가는 Na + Ca 2+ exchanger 의 reverse mode 에의해 조절되는것으로밝혀졌는데, 이러한현상은 Ca 2+ paradox injury 인 ischemia/reperfusion injury 의 in vitro model 과유사한다. 이러한 Ca 2+ reperfusion 에 의해유도된성상세포의사멸기전은능동적인세포사멸기전으로일어나며이는 DNA fragmentation과 nuclear condensation에의해확인되었다. 또한 ER Ca 2+ -ATPase 활성억제제인 thapsigargin을성상세포에처리하였을때도성상세포능동적세포사멸이일어났다. 이것은 trauma나 ischemia같은뇌상해에서나타나는세포내칼슘증가는 free radical 생성과 mitochondrial dysfunction 그리고 caspase활성화등에의해서일어나는능동적세포사멸을유도하게된다 (Fig 3) Oxidative stress and NF-кB activation 다양한환경조건에서생성된 oxidative stress 는 apoptosis 를일으킨다는많은증거가 있다. paradoxical Ca 2+ challenge 가 calpain 과 xanthine oxidase 을활성화시켜빠르게 ROS 의생성을자극한다. 성상세포를 H 2 O 2 에 30 분간노출시킨후 H 2 O 2 없이 1~5 일 배양하였을때 apoptosis를포함하는세포독성이관찰되었다. Ca 2+ depletion 혹은 H 2 O 2 exposure에의해유도된 reperfusion injury는 catalase inhibitor인 3-amino-1,2,4- triazole, 그리고 GSH synthesis inhibitors인 L-buthionine-S,R-sulfoximine 과 xanthine에의해더심하게되었다. 하지만 reperfusion injury는 GSH, catalase, iron chelators, 1,10-phenanthroline, deferoxamine에의해서차단되었다.

7 7 Fig. 3. Possible signal pathways for Ca2+ reperfusion-induced apoptosis in astrocytes. XOD: xanthine oxidase; c: cytochrome c; HSPs: heat shock proteins; Pro-casp 3: pro-caspase 3; APDC: ammonium yrrolidinedithiocarbamate; Ac-DMQD-CHO: acetyl-l-aspartyl-l-methionyl- L-glutaminyl-L-aspaspart-1-aldehyde. 이러한것들은 Ca 2+ reperfusion 에의해유도된 apoptosis 는 ROS 생성, 특히 hydroxyl radical 형성에의해매개되는것을알려준다. NF-кB 에의한신호전달은실험적인조건에따라서 apoptosis 를유도하기도억제하기도 한다. Ca 2+ reperfusion 으로유도되는성상세포의사멸인경우는 NF- кb p65 subunit 가 핵으로이동되는것을관찰할수있다. 또한 H 2 O 2 에 노출되었을때 NF-кB p65 의활성이 증가며, NF-кB 억제제인 pyrrolidinedithiocarbamate를처리하였을때는 NF-кB활성화나세포사멸이억제되었다. NF-кB의핵내로의이동은 1L-1으로유도되는 striate 성상세포사멸에서도관찰되었다. 이러한결과는성상세포에서 NF-kB는세포사멸유도인자로서작용한다는것을의미한다.

8 Mitochondrial dysfunction 성상세포에 H 2 O 2 을처리하면미트콘드리아막전이활성의손실을유발하여 cytochrome c를유리, 그리고 caspase-3등의활성증가를일으킨다. UV로유도된성상세포의사멸의경우에도 mitochondrial membrane depolarization을보여준다. 이러한고찰로 mitochondrial PTP (permeability transition pore) 가열리는현상이성상세포의사멸에중요한핵심이며이는미토콘드리아막전위의손실과 cytochrome c유리에기인한다 Protease activation 성상세포에서 Ca2+ reperfusion과 H 2 O 2 과 NO donor등이 caspase-3와같은 protease의활성을증가시킨다. 그외에도 staurosporine, staurosporin, cycloheximide, platelet-activating Factor, hypoxia/reperfusion, in vitro ischemic conditions 등의다양한자극에의해서성상세포의사멸이유도된다. 또 ischemia/reperfusion은심장과뇌에서 calpain의활성을유도하는데, 성상세포에 calpain inhibitors인 N-acetyl-Leu- Leu-norleucinal (calpain inhibitor I) 와 N-acetyl-Leu-Leu-methioninal (calpain inhibitor II) 을처리할경우은 Ca 2+ reperfusion 로인해증가되는 H 2 O 2 의생성을 감소하며또한성상세포의세포사멸을감소시킨다. III. 결론 지난수십년간신경세포의기능에가려단순한수동적인활성으로서의성상세포의기능을연구해왔다. 그러나최근다양한실험기구의발전, 레코딩과이미징기술의진보와더불어신경세포에대한정보가방대해짐에따라뇌의 90% 를차지하고있는성상세포의 dynamic activity에초점을맞추기시작하고있다. 뇌에서성상세포기능의중요성은진화상우위를차지하고있는척추동물인경우하나의신경세포에대한성상세포수가증가하고있음에서알수있다. 또한성상세포는형태학적인측면에서신경세포의시냅스를싸고있으며동시에혈관내피세포에근접하여뇌혈관관문인 blood-brain barrier구조형성에관여하고있다. 따라서생리학적병리학적관점에서뇌기능에성상세포가중요한역할을하리라예상된다. 즉성상세포의 dynamic signaling이신경세포의활성을조절하며

9 9 시냅스형성및활성조절에도관여하고또한 BBB 형성과유지에관여한다. 병리학적으로성상세포는경미한신경세포의상해에는다양한신경물질을분비하여신경세포보호작용을한다. 그러나 brain injury가지속되거나퇴행성뇌질환등에서관찰되는성상세포은사멸은결국은신경세포의 viability와뇌에심각한영향을준다. 따라서성상세포에대한연구는행동, 기억, 시냅스기능등정상적인뇌기능을밝히게될뿐만아니라뇌질환등의연구에도중요한단서를제공하게된다. IV. 참고문헌 Ahmed, I., John, A., Vijayasarathy, C., Robin, M.A., Raza, H., Differential modulation of growth and glutathione metabolism in cultured rat astrocytes by 4- hydroxynonenal and green tea polyphenol, epigallocatechin-3-gallate. Neurotoxicology. 23, Albrecht, P.J., Dahl, J.P., Stoltzfus, O.K., Levenson, R., Levison, S.W., Ciliary neurotrophic factor activates spinal cord astrocytes, stimulating their production and release of fibroblast growth factor-2, to increase motor neuron survival. Exp. Neurol. 173, Almeida, A., Almeida, J., Bolanos, J.P., Moncada, S., Different responses of astrocytes and neurons to nitric oxide: the role of glycolytically generated ATP in astrocyte protection. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, Armstrong, J.S., Jones, D.P., Glutathione depletion enforces the mitochondrial permeability transition and causes cell death in Bcl-2 overexpressing HL60 cells. FASEB J. 16, Bando, Y., Katayama, T., Kasai, K., Taniguchi, M., Tamatani, M., GRP94 (94 kda glucose-regulated protein) suppresses ischemic neuronal cell death against

10 10 ischemia/reperfusion injury. Eur. J. Neurosci. 18, Nedergaard M, Ransom B, and Goldman SA New roles for astrocytes: Redefining the functional architecture of the brain. Trends Neurosci, 26, Haydon PG Neuroglial networks: neurons and glia talk to each other. Curr Biol 10, R Haydon PG Glia: Listening and talking to the synapse, Nat Rev Neurosci., 2, Hormer PJ and Palmer TD, New roles for astrocytes: The nightlife of an astroctye. La vida loca! Trends Neurosci, 26, Svendsen CN, The amazing astrocyte. Nature, 417, Song H, Stevens CF, and Gage FH Astroglia induce neurogenesis from adult neural stem cells. Nature, 417, Ullian EM, Sapperstein SK, Christopherson KS and Barres BA, Control of synapse number by Glia. Science, 291, 본글의저작권은 " 생물학연구정보센터 BioWave" 에있습니다. 일부내용인용시 " 생물학연구정보센터 BioWave ( Vol. 6 No. 12" 으로정보출처를밝혀야합니다. 전체내용에대한인용시생물학연구정보센터의사전허락 (mail: biowave@bric.postech.ac.kr Tel: ~8) 을받으신후전재가가능합니다. ( 단. 원저작자의경우는정보출처만밝히시면됩니다.)

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경락경혈학회지 Vol.27, No.1, pp.87 106, 2010 Journal of Meridian & Acupoint Dept. of 1 Meridian & Acupoint, 3 Acupuncture & Moxibustion, College of Oriental Medicine, Daejeon University 2 Division of Clinical