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주옥 상
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1 대한내과학회지 : 제 93 권제 5 호 그람양성균으로인한감염척추염에서 Linezolid 의효과와안전성 서울대학교의과대학서울대학교병원내과 정종탁ㆍ이은영ㆍ송경호ㆍ최평균ㆍ박완범ㆍ방지환ㆍ김의석ㆍ김홍빈ㆍ박상원ㆍ김남중ㆍ오명돈 Efficacy and Tolerability of Linezolid for Treatment of Infectious Spondylitis Jongtak Jung, Eunyoung Lee, Kyoung-Ho Song, Pyoeng Gyun Choe, Wan Beom Park, Ji Hwan Bang, Eu Suk Kim, Hong Bin Kim, Sang Won Park, Nam Joong Kim, and Myoung-don Oh Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Background/Aims: Infectious spondylitis requires long-term antibiotic treatment; however, the use of intravenous antibiotics during this period has high social and monetary costs due to hospitalization. Linezolid has high oral bioavailability and is not affected by changes in renal or hepatic function. We investigated the clinical and microbiological effects of linezolid in infectious spondylitis caused by beta-lactam resistant gram-positive bacteria. Methods: Clinical data from patients who were treated with linezolid for at least four weeks were collected retrospectively from electronic medical records at the Seoul National University Hospital, Seoul National University Bundang Hospital, and Boramae Medical Center from 2006 to Results: Twenty Korean patients were treated with linezolid for at least four weeks during the study period. Of these, 14 patients were cured, four failed, and two cases of mortality occurred due to other causes than infectious spondylitis. Ten of 13 patients who had previously been assessed as vancomycin treatment failure were cured by linezolid. Bacteremia occurred in 14 patients, and 10 of these showed persistent bacteremia at the time of linezolid administration. Eight of these cases of persistent bacteremia were cured by linezolid. Median duration of linezolid treatment was 40.5 days (28-90 days). Severe cytopenia (grade II or more of National Cancer Institute criteria) was the most common adverse event, with incidences of 11.11% for neutropenia, 12.96% for anemia, and 20.37% for thrombocytopenia. Conclusions: Linezolid can be used as an effective antibiotic agent in patients with infectious spondylitis, especially when treatment failure of the first-line treatment is expected. (Korean J Med 2018;93: ) Keywords: Spondylitis; Linezolid; Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Received: Revised: Accepted: Correspondence to Eunyoung Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea Tel: , Fax: , eunylee@snu.ac.kr Copyright c 2018 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Jongtak Jung, et al. Linezolid for infectious spondylitis - 서론감염척추염 (infectious spondylitis) 은노년층및만성질환, 척추에대한시술및수술의증가로인하여최근크게늘고있다. 장년층에서요추, 경추의통증으로나타나는경우가흔하며점진적인경과로인하여감염척추염이초기에진단이되지않는경우가있는데, 진행하는경우에는척추골절이나변형, 신경학적인후유증을남길수있기때문에감염척추염을적절히치료하는것은중요하다. 또한감염척추염은치료를위하여 6주이상의장기간항생제투약이필요하여이기간동안정주항생제를사용할경우입원으로인한사회적인손실과비용이발생하는문제가있다. 감염척추염의가장흔한원인균은 Staphylococcus aureus이며이를뒤따라 viridans group streptococcus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epididermidis 등그람양성균이흔하다 [1,2]. 특히 1960년대이후로발견된 methicillin 내성 Staphylococcus aureus (methicillin-resistant S. aureus, MRSA) 의증가가문제가되고있다. MRSA 는병원감염에서시작되었으나점차지역사회감염에서도증가하여 S. aureus의 methicillin 내성비율은전세계적으로 20-80% 까지로보고되었다 [3]. 우리나라에서는 1977년 MRSA 가 5% 의빈도로보고되었고이후증가하여국내종합병원이나대학병원에서동정되는 S. aureus의 60-70% 이상이 MRSA 로알려져있다 [4]. MRSA 를포함하여 methicillin 내성인 Staphylococcus나 Streptococcus 등으로인한감염에서 vancomycin이일차항생제로추천되고있다. 그러나 vancomycin은콩팥을통하여주로배설되며적절한치료효과를위해서는최저혈중농도가균의최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 이상으로유지되어야하고, 높은농도에서는신독성약물이상반응이쉽게발생하여신기능이저하된환자나신장기능이매우중요한신이식환자등에서는사용에제한이있다. 또한정맥투약이필요하므로경구투여를통한외래기반치료가불가능하다. 또한최근에는 vancomycin 내성그람양성균에대한보고가증가하고있어그람양성균감염의치료에서 vancomycin 이외의항생제선택에대한고민도필요하다. Linezolid 는 MRSA 등기존항생제에대하여내성을가지는세균을치료하기위하여개발되었으며, 2000년미국식품의약국 (Food and Drug Administration, FDA) 및국내식품의 약품안정청의승인을받았다. 현재는균혈증, 연부조직감염등여러감염에서 vancomycin을투약하지못하는경우에대체제로 linezolid를사용하고있다. Linezolid는경구생체이용률이 100% 에가깝고신부전및간부전환자에서용량조절이필요없다는장점이있다. 감염척추염에서 linezolid를투약하였을때치료결과에대해서는사례보고정도만있어치료효과의근거가충분하지않다. 일반적인골감염과달리감염척추염의경우수술적응증이아닌경우수술없이우선항생제로치료하는것이권고되고있어일반적인골감염에서의 linezolid 효과에대한연구결과를감염척추염에서의 linezolid 투약의근거로삼기에는어려움이따른다. 따라서본연구에서는 MRSA 등의 methicillin 내성그람양성균으로인한감염척추염에서 linezolid가투약되었던본의료기관의사례를종합하여 linezolid 투약의효과를분석하고자한다. 대상및방법본연구는 2006년 1월 1일에서 2016년 12월 31일까지 11년간서울대학교병원, 분당서울대학교병원, 서울특별시보라매병원의세종합병원에서감염척추염을치료하기위하여 linezolid를투약한환자를대상으로한후향적관찰연구이다. 연구대상자는의무기록에서감염척추염이진단되고이를치료하기위하여 linezolid를투약한환자를조회한후, 혈액배양또는뼈조직배양에서원인균이확인된경우만포함하였다. 혈액배양에서균이동정된경우에는뼈조직배양에서균이동정되지않아도원인균으로간주하였다. 감염척추염에서 linezolid를투약하였지만동정된원인균이그람음성균이거나원인균이확인되지않은경우는연구대상에서제외하였다. Linezolid를 4주이하로투약한사례는치료에성공하였다하더라도투약기간이짧아치료효과를분석할때에는제외하였다. 그러나약물이상반응분석에서는 4주이하로투약된사례도포함하였다. 치료성공의정의는임상증상 ( 허리통증, 발열, 신경학적증상 ) 의호전, 백혈구수와적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR), C반응단백 (C-reactive protein, CRP) 등혈액검사결과의호전, 균혈증의음전, 또는의무기록을통한담당의사의임상적판단을기준으로하였다. 약물이상반응은의무기록에서오심, 구토, 발진등의이상반응을확

3 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 5 호통권제 684 호 인하였고, 혈액검사결과에서혈구감소증 (cytopenia) 을확인하였다. 혈구감소증은미국국립암학회 (National Cancer Institute) 의이상반응기준 (common terminology criteria for adverse events, CTCAE V5.0) 에따라단계 (grade) 를구분하였고 2단계이상 ( 호중구 < 1,500/mm 3, 혈색소 < 10 g/dl, 혈소판 < 75,000/mm 3 ) 의경우에심한혈구감소증 (severe cytopenia) 으로정의하였다. 의무기록을통하여환자의성별, 나이, 기저질환, 임상증상, 혈액또는조직에서동정된미생물, 항생제처방력, 수술여부, 혈구검사결과와 ESR, CRP 및 linezolid 투약중발생한약물이상반응에대한정보를수집하였다. 수집된정보를바탕으로감염척추염에서 linezolid 투약후성공적으로치료된경우와실패한경우의수를확인하고, 치료성공률을임상적인치료성공과미생물배양검사로확인된치료성공으로구분하여분석하였으며 linezolid 투약중발생한약물이상반응의빈도와종류에대하여분석하였다. 또한기존에보고된감염척추염에대한 linezolid 투약사례를살펴보고본연구의사례들과비교하여분석하였다. 본연구는서울대학교의과대학 / 서울대학교병원의학연구윤리심의위원회심의를통과하였고, 연구참여자에서의동의취득은면제되었다 (IRB No. H ). 결과연구기간동안그람양성균으로인한감염척추염에서 linezolid가투약된환자는총 54명이었다 (Fig. 1). 이중 34명은 4주미만으로투약되어치료효과분석에서제외하였고, 4주이상투약한 20명의환자를대상으로분석하였다 (Table 1). 하지만 linezolid의부작용평가에서는 54명의환자모두를대상으로하였다. 연구대상자의평균연령은 70.1세 (± 7.5) 였고, 남성이 14 명, 여성이 6명이었다. 원인미생물은 MRSA 가 15명, methicillin 내성 coagulase 음성포도알균 (methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococcus, MRCNS) 이 3명, vancomycin 중증도내성황색포도알균 (vancomycin-intermediate S.aures, VISA) 이 1명, vancomycin 감수성장구균 (vancomycin-sensitive Enterococcus, VSE) 이 1명이었다. 균혈증이동반된경우는 14명이었고 linezolid 투약시점에서 7일이상지속되는균혈증 (persistent bacteremia) 이있던경우는 10명이었다. 지 속되는균혈증환자중심내막염이나안구내염등전이성감염이확인된경우는없었다. 이전항생제의치료실패로 linezolid를구제치료 (salvage treatment) 로시행한경우는 13 명이었으며, 선행항생제는모두 vancomycin이었다. linezolid 투약기간의평균은 46.25일 (± 17.4) 이었고중앙값은 40.5일 (28-90) 이었다. 모든환자에게 linezolid가정주로투약되었으나일부환자에서안정화이후경구 linezolid로변경되었다 (Table 1). 이중특히 1, 9, 13, 17번환자의경우경구 linezolid 로변경하여외래에서추적관찰하며치료를완료하였다. 연구대상자는 3가지유형으로분류되었다. Linezolid를처음부터투약하여항생제치료를종결할때까지사용한경우 (n = 2), 이전항생제의치료실패나약물이상반응으로 linezolid를투약하기시작하여치료종결시까지사용한경우 (n = 8), 이전항생제의치료실패나약물이상반응으로 linezolid를투약하기시작하였으나 linezolid의약물이상반응이나항생제의단계적축소 (de-escalation) 를목적으로다른항생제로변경하여종결한경우 (n = 10) 가있었다. Linezolid 를처음부터투약한환자는 10, 12번환자로 10번환자의경우원인균이 VISA로확인되었기때문이며, 12번환자의경우이전에 vancomycin 사용중약열 (drug fever) 이있던병력때문이었다. Linezolid 로성공적으로치료된환자는 14명이었으며, 치료실패한경우는 4명이었다. 2명은성공적으로치료가되던중다른원인으로인하여사망하였다. 다른원인으로인한사망을제외한치료성공률 (cure rate) 은 77.8% (18명중 14명 ) Figure 1. Flow chart of the study design

4 - 정종탁외 10 인. Linezolid 로치료한감염척추염

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 5, 였다. 구제치료로한정할경우에도 76.9% (10명중 13명 ) 의치료성공률을보였다. Linezolid를투약하는시점에지속적인균혈증이있던 10명중에서 8명이음전되었으며음전까지의소요시간은중앙값 8일 (3-21) 이었고, 음전이후항생제투약기간의중앙값은 46일 (36-142) 이었다. 치료실패한경우는 1개월내재발된 3명의환자와 linezolid를지속적으로투약하였으나균혈증이해결되지않아급성호흡곤란증후군으로사망한 1명의환자였다. 6, 7번환자는입원중사망하였으나감염척추염에대한치료로호전되던중에갑자기발생한흡인성폐렴으로인하여사망하였다. Linezolid 를투약하던중에다른항생제로변경하여치료를종결한경우는 10명이었다 (Table 2). 치료실패로인한변경은없었고, 약물이상반응으로인한변경이 7명이었다. 7명중에서혈소판감소증으로인한변경이 6명이었으며 1명의환자는호중구감소증과빈혈때문에다른항생제로변경하였다. 이외에항생제의단계적축소를위하여 linezolid를중단한경우는 3명이었다. Linezolid 를 4주미만투약한환자는총 34명이었으며이중성공적으로치료된경우 30명으로높은치료성공률을보였으나 linezolid 투약기간이짧아치료효과분석에서는제외하였다. Linezolid 투약기간이짧았던이유는다른항생제에이어치료종결까지사용하였으나다른항생제사용기간이총치료기간에포함되어 linezolid 투약기간이길지않았던경우 (n = 12), linezolid의약물이상반응으로다른항생제로변경한경우 (n = 12), 항생제의단계적축소를목적으로다른항생제로변경한경우 (n = 10) 때문이었다. 총 54명의사례중 22명 (40.7%) 에서 linezolid를사용하던중에약물이상반응이발생하였고이를표 3에제시하였다. 약물이상반응중에서는혈구감소증이가장빈도가높았고이중혈소판감소증이 15명 (27.78%) 으로가장빈번하였다. 심한혈구감소증의경우호중구감소증 6명 (11.11%), 빈혈 7 명 (12.96%), 혈소판감소증 11명 (20.37%) 이었다. 혈구감소증발생까지의기간은중앙값으로호중구감소증은 32일 (16-43), 빈혈은 24.5일 (15-91), 혈소판감소증은 16일 (4-91) 이소요되었다. Linezolid를중단한후혈구감소증이항생제를사용하기이전수준까지회복하는데에소요되는기간은호중구감소증과혈소판감소증은중앙값 6일 (3-7), 7일 (4-9) 로비교적 Table 3. Adverse reactions of linezolid during the treatment of infectious spondylitis (n = 54) All events Severe events a Cytopenia Neutropenia 6 (11.11) 6 (11.11) Anemia 9 (16.67) 7 (12.96) Thrombocytopenia 15 (27.78) 11 (20.37) Fever 1 (1.85) Rash 3 (5.56) GI disturbance 3 (5.56) Values are presented as number (%). GI, gastrointestinal; NCI, National Cancer Institute. a Severe cytopenia was defined as Grade II or more of NCI criteria. Table 2. Reasons for discontinuation of linezolid during the treatment of infectious spondylitis No. Reason for discontinuation Duration of linezolid (days) Subsequent antibiotic agents 2 Thrombocytopenia, 28 Levofloxacin, RFP GI disturbance 3 Neutropenia, anemia 43 Vancomycin, RFP 4 Thrombocytopenia 25 TMP-SMX, RFP 5 Thrombocytopenia 22 Levofloxacin, RFP 8 Thrombocytopenia 32 TMP-SMX, RFP 11 De-escalation 28 Vancomycin 14 Change to oral agent 40 Levofloxacin, RFP 15 Thrombocytopenia 32 Ciprofloxacin, RFP 16 De-escalation 41 Vancomycin, RFP 19 Thrombocytopenia 28 Vancomycin No., number; GI, gastrointestinal; RFP, rifampin; TMP-SMX, trimethoprim-sulfamethoxazole

6 - Jongtak Jung, et al. Linezolid for infectious spondylitis - 짧았으나빈혈은중앙값 24.5일 (15-91) 로길었다. 이외에발열은 1명 (1.85%), 발진과오심, 구토와같은소화기계약물이상반응은각 3명 (5.56%) 에서확인되었다. 고찰본연구자들은감염척추염에서 linezolid 투약으로임상적으로 77.8%, 구제치료로투약된경우로한정할경우에는 76.9% 의높은치료성공률을확인하였다. 또한지속적인균혈증을보인 10명의환자중 8명에서 linezolid 투약이후균음전을확인하여 80% 의높은미생물학적치료성공률을보였다. Linezolid 는연부조직감염에서 vancomycin에비하여치료효과가떨어지지않는다고알려져있으며최근에는임상적, 미생물학적치료성공률이더높다는연구가보고되고있다 [5]. 그리고 linezolid는 MRSA 균혈증의치료에서도동등한정도의치료성적을보인다. Linezolid를 vancomycin 사용에도불구하고지속되는 MRSA 균혈증에서구제치료로사용하였을때에는 vancomycin에 aminoglycoside 나 rifampin을더했을때 보다구제치료성공률 (88%, 0%; p < 0.001) 이높고, 사망률은더낮았다 (13%, 53%; p = 0.030) 는보고가있었다 [6]. 감염척추염치료에중요한부분인뼈조직에서 linezolid의유효농도가충분한정도로존재한다는근거가여러연구를통하여제시되고있다. 무릎인공관절전치환술을받은환자들에게수술 48시간전부터 600 mg 을하루 2회경구로투여하고수술당시뼈조직, 근육, 활막액에서 linezolid의농도를검사한연구에서뼈조직에서일반적인감수성을가진그람양성균의 MIC90 ( 최소억제농도 ) 인 4 mg/l보다높은평균 8.49 ± 3.92 mg/kg 의농도로 linezolid가측정되었다 [7]. Traunmüller 등 [8] 의연구에서당뇨족환자에게 linezolid를 600 mg 하루 2회정주한이후혈청및중족골에서농도를측정하였고평균농도가각각 16.6 ± 3.0 mg/l, 15.1 ± 4.1 mg/l 였으며혈청에대한중족골내 linezolid의약물농도곡선하면적 (the area under the concentration, AUC 0-12) 의비가 1.09 ± 0.11으로확인되었다. 이러한연구들로부터 linezolid가골수염에서효과적으로뼈조직에투과된다는것을알수있다. Pubmed에서 linezolid, spondylitis, osteomyelitis 의핵심단어를이용하여조회하였을때감염척추염에대하여 Table 4. Published case reports and case series on the use of linezolid for adult patients with infectious spondylitis References Number of patients Age Sex Underlying diseases Organism Aneziokoro et al. [9] 1 63 N.A. DM, paraplegia Culture negative Previous antibiotics Linezolid duration (days) Surgery Cure Follow up (days) Vancomycin 99 No Yes 1,470 Dunphy et al. [10] 1 68 M No MRSA No 42 Yes Rela N.A. pse Fukuda et al. [11] 1 64 M No MRSA Arbekacin, 15 No Yes N.A. vancomycin Howden et al. [12] 1 45 M Automobile accident, paraplegic, thoracic fusion MRSA Vancomycin 60 No Yes 30 Hoyo et al. [13] 1 29 F Vertebral fixation MRCNS Vancomycin 21 Yes Yes N.A. Melzer et al. [14] 1 64 M ESRD VRE, MRSA Yunde et al. [15] 1 54 M Renal transplant, spinal fusion Vancomycin, rifampin 42 Yes Yes N.A. MRSA No 28 Yes Yes 1,095 Rao and Hamilton [16] 1 N.A. N.A. N.A. MRSA N.A. 42 N.A. Yes 300 Rayner et al. [17] 5 N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. Yes N.A. N.A., information not available; DM, diabetes mellitus; M, male; MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus; F, female; MRCNS, methicillin resistant coagulase negative staphylococcus; ESRD, end stage renal disease; VRE, vancomycin resistant Enterococcus.

7 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 5 호통권제 684 호 linezolid로성공적인치료가이루어진사례보고는총 8개였다 (Table 4) [9-16]. 원인균은 MRSA 가 6명, VRE 와 MRSA 의중복감염이 1명그리고 1명은원인미상이었다. 치료시작부터 linezolid를투약한경우는 2예가있었고그외에는다른항생제를사용하던중 linezolid로변경하여치료를종결한증례였다. Linezolid 사용기간은평균 43.86일 (± 26.5) 이었고최소 15일, 최대 99일이었다. 골수염에서 linezolid의효과에대한선행연구를살펴보면, Rayner 등 [17] 의전향적관찰연구에서 linezolid는전체골수염 22명에서 81.8% 의치료성공률을보였고, 척추염으로한정할경우 5명으로 80% 의치료성공률을보여본연구와비슷한결과를보였다. 선행연구및본연구의결과를종합할때에 linezolid를감염척추염에서효과적으로사용할수있으며, 특히 1차치료제인 vancomycin 치료실패로판단될경우구제치료로투약할수있는좋은대안임을알수있다. Yunde 등 [15] 이보고한사례에서환자는신장이식을받은환자로 vancomycin 사용시신기능악화의가능성이있어 linezolid를초기치료로사용하였고신기능악화없이성공적으로치료를완료하였다. 본연구의 4, 13번환자의경우에도 vancomycin 사용중신기능악화로 linezolid로변경하였고이후신기능문제없이치료를완료할수있었다. 이러한사례들로부터신기능이나쁘거나신기능이매우중요한환자에서는 linezolid가효과적인대안항생제임을알수있다. Dunpy 등 [10] 이보고한사례의경우감염척추염및동반된경막외농양 (epidural abscess) 에대하여수술과함께초기치료제로 linezolid를 6주간사용하였으나 10주후재발이확인되었고이후추가적인수술없이 4주간 linezolid를추가로투약하여성공적으로치료가되었다. 이사례에서감염척추염이재발한원인은 linezolid의치료효과문제보다는치료기간의문제라고추측할수있다. 본연구에서도 MRSA 균혈증이동반되었던 19번환자의경우균음전후 vancomycin과 linezolid로총 6주치료하였으나 ( 총치료기간 8주 ) 2주후균혈증이재발하고영상학적인악화가확인되었는데이후추가적인항생제치료후완치되었다. 일반적으로감염척추염의경우 6주치료가권고되고있으나이러한사례들로부터상황에따라더긴기간의항생제치료가필요할수있음을알수있다. 본연구에서 4, 20번 2예의환자는재발로인하여 linezolid 치료실패로판단하였다. 이환자들의경우에 linezolid 투약이후 1개월내에균혈증이다시발생하고영상학적인악화 도확인되어감염척추염의재발이확인되었다. 이후약물치료실패로판단하여수술을진행하고추가적인항생제치료로완치되었는데, 감염척추염에서수술이중요한치료중하나임을고려할때이사례에서초기에수술이병합되었다면치료에실패하지않았을가능성이있다. Linezolid 의주요약물이상반응은혈구감소증으로골수염에대하여치료하였던선행연구에서호중구감소증은 4.2-5%, 빈혈은 %, 혈소판감소증은 % 에서발생하는것으로보고되었다 [9,16,18]. 다제내성결핵균에서 linezolid의사용에대한메타분석에서 68.4%(I 2 = 82.2%) 의환자가항생제를중단하거나감량할정도의약물부작용이발생하였는데빈혈 (38.1%, I 2 = 69.7%), 말초신경염 (47.1%, I 2 = 44.0%) 이가장흔하였으며혈소판감소증은 11.8% 로확인되었다 [19]. 본연구에서는항생제중단을필요로하는심각한혈구감소증은호중구감소증 11.11%, 빈혈 12.96%, 혈소판감소증 20.37% 로기존연구보다혈소판감소증이높은비율을보였다. 본연구에서 linezolid 중단이후혈소판감소증이약제를사용하기이전수준까지회복할때까지의시간은혈소판감소증과호중구감소증은중앙값 6일 (3-7), 7일 (4-9) 로비교적짧았으나빈혈의경우는 24.5일 (15-91) 로회복이느렸는데, 이는 linezolid로인한혈소판감소증및호중구감소증과빈혈이서로다른기전에의한것임을시사한다. 선행연구에서 linezolid를장기간투약한환자의골수검사결과에서거핵구 (megakaryocyte) 의감소는없었으나적혈구계 (erythroid) 세포의감소가확인되었는데이는빈혈의경우골수억제에의하여발생할수있고반면혈소판감소증은골수억제가아닌다른기전에의한것임을시사한다 [20]. 다른연구에서 linezolid로인한혈소판감소증이발생한환자의골수검사에서도적절한비율의거핵구가확인되었고, 면역글로불린주사를투약한후혈소판수치가증가하는경향을보였는데이로부터 linezolid로인한혈소판감소증의기전은면역학적기전일가능성이있음을추론할수있다 [21]. 본연구는다음과같은몇가지한계점이있다. 첫번째는연구대상자의수가적고 linezolid 단독으로투약한환자의수가적다는점이다. 이는국내에서일반적으로 1차치료제로 vancomycin을선택하는경우가많고, linezolid를초기치료로사용한경우국내에서는보험적용이되지않으며, linezolid를장기간사용시약물이상반응발생에대한우려가있기때문이다. 두번째로본연구는의무기록검토를통한후향적관찰연구로 linezolid의약물이상반응이과소평가

8 - 정종탁외 10 인. Linezolid 로치료한감염척추염 - 되었을가능성이있다. 혈구감소증의경우객관적인혈액검사수치를확인하여약물이상반응여부를확인할수있었으나, 오심이나구토, 발진등환자의주관적증상이나경미한말초신경염증상의경우의무기록에적혀있지않았다면확인할수없었기때문이다. 결론적으로, 본연구를통하여연구자들은 linezolid가 MRSA, MRCNS 등 beta-lactam 항생제에내성을보이는그람양성균에의한감염척추염과 1예의 VISA 에의한감염척추염의치료에효과적임을확인하였다. Linezolid는 vancomycin 등의 1차치료제의치료실패가예상되는경우에도구제치료로높은치료성공률을보였다. 경구로복용이가능하다는점과간부전과신부전환자에서용량조절이필요없다는장점을고려할때 linezolid는추후감염척추염의치료에서유용한선택지가될것이다. 요약목적 : 감염척추염은장기간의항생제치료를필요로하며, 이기간동안의정주항생제의사용은입원으로인한사회적손실과비용을유발한다. Linezolid는경구생체이용률이 100% 이며신기능과간기능에따라 linezolid의약동학이영향받지않는장점이있다. Beta-lactam 항생제에내성을보이는그람양성균에의한감염척추염에서 linezolid의임상적, 미생물학적치료효과를분석하였다. 방법 : 2006년부터 2016년까지서울대병원, 분당서울대병원, 보라매병원에서감염척추염으로진단된환자중 linezolid가 4주이상투약된사례에서임상정보를후향적으로수집하여분석하였다. 결과 : Linezolid가 4주이상투약된환자는총 20명이었다. 가장흔한원인균은 methicillin-resistant Staphylococcus aureus 였으며 (n = 15), 다음으로 methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococcus가많았다 (n = 3). 20명의환자중 14명을성공적으로치료하였고 4명에서는치료에실패하였다. 2명의환자는감염척추염이아닌다른원인으로사망하였다. Vancomycin 치료실패환자 13명중 10명에서 linezolid로치료에성공하였다. 지속적인균혈증을보인 10명의환자중 8명에서 linezolid 투약이후균음전이확인되었다. Linezolid 사용기간의중앙값은 40.5일 (28-90) 이었다. 약물이상반응평가에서항생제중단을고려할만한심한혈구감소증은호중구감소증 11.11%, 빈혈 12.96%, 혈소판감소증이 20.37% 였다. 결론 : Linezolid 는감염척추염에서치료제로효과적으로사용할수있으며특히 1차치료제의치료실패가예상되는경우구제치료로사용할경우높은치료성공률을기대할수있다. 중심단어 : 척추염 ; 리네졸리드 ; 메티실린내성황색포도알균 REFERENCES 1. Kim YI, Kim SE, Jang HC, Jung SI, Song SK, Park KH. Analysis of the clinical characteristics and prognostic factors of infectious spondylitis. Infect Chemother 2011;43: Kim CJ, Song KH, Park WB, et al. Microbiologically and clinically diagnosed vertebral osteomyelitis: impact of prior antibiotic exposure. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: World Health Organization. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. World Health Organization, Geneva: World Health Organization, Kim HB. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA). Korean J Med 2007;72: Li Y, Xu W. Efficacy and safety of linezolid compared with other treatments for skin and soft tissue infections: a meta-analysis. Biosci Rep 2018;38:BSR Jang HC, Kim SH, Kim KH, et al. Salvage treatment for persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: efficacy of linezolid with or without carbapenem. Clin Infect Dis 2009;49: Rana B, Butcher I, Grigoris P, Murnaghan C, Seaton RA, Tobin C. Linezolid penetration into osteo-articular tissues. J Antimicrob Chemother 2002;50: Traunmüller F, Schintler MV, Spendel S, et al. Linezolid concentrations in infected soft tissue and bone following repetitive doses in diabetic patients with bacterial foot infections. Int J Antimicrob Agents 2010;36: Aneziokoro CO, Cannon JP, Pachucki CT, Lentino JR. The effectiveness and safety of oral linezolid for the primary and secondary treatment of osteomyelitis. J Chemother 2005;17: Dunphy L, Iyer S, Brown C. Rare cause of back pain: staphylococcus aureus vertebral osteomyelitis complicated by recurrent epidural abscess and severe sepsis. BMJ Case Rep 2016;2016:bcr Fukuda Y, Yanagihara K, Nakamura S, et al. Successful treatment with linezolid in two cases of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the orthopedic field. Kansenshogaku zasshi 2003;77:

9 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 5, Howden BP, Ward PB, Charles PG, et al. Treatment outcomes for serious infections caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis 2004;38: Hoyo I, Martínez-Pastor J, Garcia-Ramiro S, et al. Decreased serum linezolid concentrations in two patients receiving linezolid and rifampicin due to bone infections. Scand J Infect Dis 2012;44: Melzer M, Goldsmith D, Gransden W. Successful treatment of vertebral osteomyelitis with linezolid in a patient receiving hemodialysis and with persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococcus bacteremias. Clin Infect Dis 2000;31: Yunde A, Inage K, Orita S, et al. Effective treatment of post-spinal fusion methicillin-resistant Staphylococcus aureus vertebral osteomyelitis with linezolid in a renal-transplant patient. BMC Res Notes 2015;8: Rao N, Hamilton CW. Efficacy and safety of linezolid for Gram-positive orthopedic infections: a prospective case series. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;59: Rayner CR, Baddour LM, Birmingham MC, Norden C, Meagher AK, Schentag JJ. Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of compassionate use experience. Infection 2004;32: Vazquez JA, Arnold AC, Swanson RN, Biswas P, Bassetti M. Safety of long-term use of linezolid: results of an open-label study. Ther Clin Risk Manag 2016;12: Sotgiu G, Centis R, D'Ambrosio L, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2012;40: Lawyer MC, Lawyer EZ. Linezolid and reversible myelosuppression. JAMA 2001;286: Bernstein WB, Trotta RF, Rector JT, Tjaden JA, Barile AJ. Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2003;37:

012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar