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영규 우
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1 DOI: /trd ISSN: (Print)/ (Online) Tuberc Respir Dis 2011;70: CopyrightC2011. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. 비소세포폐암환자에서부종양성증후군의증상으로발생한좌측 3, 4 뇌신경마비 1 예 연세대학교의과대학 1 내과학교실, 2 병리학교실, 3 신경과학교실이영미 1, 심우호 1, 윤선옥 2, 김송이 1, 박정수 1, 고보건 1, 변민광 1, 최영철 3, 김형중 1 Case Report A Case of Cranial Nerve Palsy as a Paraneoplastic Syndrome in Non-Small Cell Lung Cancer Young Mi Lee, M.D. 1, Woo Ho Sim, M.D. 1, Sun Och Yoon, M.D. 2, Song Yee Kim, M.D. 1, Jung Soo Park, M.D. 1, Bo Gun Kho, M.D. 1, Min Kwang Byun, M.D. 1, Young Chul Choi, M.D. 3, Hyung Jung Kim, M.D. 1 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Pathology, 3 Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Paraneoplastic neurologic syndrome is a group of assorted disorders resulting from damage to the nervous system in cancer, remote from primary site, and not related to metastasis, infection, or metabolic disorder associated with cancer. Patient with small cell lung cancer sometimes shows various neurological syndromes, but patient with non-small cell lung cancer rarely shows neurologic syndromes and few antineuronal antibodies have been found. Here, we report a case of 53-year-old male patient who developed ptosis and extraocular muscular limitation of left eye due to third and forth cranial nerve palsy in non-small cell lung cancer without brain metastasis. These neurologic symptoms improved after lobectomy without any other treatment immunotherapy. Key Words: Paraneoplastic Syndromes, Nervous System; Carcinoma, Non-Small-Cell Lung; Paralysis, Cranial Nerves 서 부종양성신경증후군 (paraneoplastic neurologic syndrome) 은종양환자에서종양과연관된전이나감염, 대사성불균형과무관하게원발부위에서떨어진곳의신경계통의손상으로인해야기되는다양한증후군을일컫는다 1. 이증후군은신경조직의직접적인손상에의해발생할수도있지만면역기전에의할수도있으며 2, 중추신경계와말초신경계에각각침범하거나둘다침범할수도있다. 현재까지제안되고있는진단기준에따르면 3 1) 암이진단되기전 5년이내에발생한뇌척수염, 안간대근경련 (opsoclonus myoclonus), 이튼-람베르트증후군 (Lambert- Address for correspondence: Hyung Jung Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Gangnam Severance Hospital, 712, Eonju-ro, Gangnam-gu, Seoul , Korea Phone: , Fax: khj57@yuhs.ac Received: Aug. 12, 2010 Accepted: Oct. 18, 2010 론 eaton myasthenic syndrome), 피부근육병증등의전형적인증후군, 2) anti-hu, -Yo, -CV2, -Ri, -Ma2, -amphipysin 등잘규명되어있는부종양성항체와신경학적증상이동반될때, 3) 암이진단되기전 5년이내에발생한비전형적인증후군이다른종양신경항체 (onconeural antibody) 와동반되는경우, 4) 저절로좋아지지않는비전형적인증후군이면역치료없이종양에대한치료만으로도호전될경우등을확실한부종양성신경증후군으로진단하고있다. 실제로대개의경우부종양성신경증후군은기존의종양과거력이없는상태에서많이발견되며환자의 80% 는증후군이먼저나타난후수개월에서수년후에종양이발견된다 4. 부종양성신경증후군은매우드문질환으로암환자의 0.01% 에서발견되나, 일부암에서는상대적으로더흔하게발견된다. 특히흉선암의 40% 에서중증근무력증 (myasthenia gravis) 이동반되고단클론감마병증의 10% 에서말초신경병증이동반된다 2,5. 폐암의경우에도소세포폐암의 1 3% 에서이튼-람베르트증후군이동반되며다른 160

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 2, Feb.

그러나비소세포폐암에서는신경학적증상이매우드물게나타나는것으로알려져있고, 연관된항신경원성항체 (antineuronal antibody)

또한부종양성신경증후군으로이따금삼차신경 (V), 갓돌림신경 (VI), 안면신경 (VII)

저자들은비소세포폐암환자에서 3, 4 뇌신경마비의형태로나타난부종양성신경증후군 1예를경험하였기에이를보고하는바이다.

상기환자는내원 7일전부터콧물과재채기, 두통이있었으나특별한약물치료없이호전되던중내원 6일전부터사물이흔들거리고어지럽기시작하여내원

환자는 40갑년의흡연력을가지고있었으나 7년전부터금연상태였고사회적수준의음주력을가지고있었으나역시 7년전부터금주상태였으며

내원당시시행한신경학적검사에서왼쪽눈의내측및상방주시에제한이있고안구진탕이동반되었으며왼쪽눈의안검하수가있었으나 (Figure 1A D)

내원시혈액검사상백혈구 7,540/mm 3, 혈색소 16.8 g/dl, 혈소판 195,000/mm 3 였다. C-반응성단백질은 0.

2 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 2, Feb 전형적인신경증후군도종종동반되는것으로보고되고있다 5. 그러나비소세포폐암에서는신경학적증상이매우드물게나타나는것으로알려져있고, 연관된항신경원성항체 (antineuronal antibody) 도거의알려져있지않다 6. 또한부종양성신경증후군으로이따금삼차신경 (V), 갓돌림신경 (VI), 안면신경 (VII) 등뇌신경을침범하는형태가나타나기도하는데여러개의뇌신경을동시에침범하는경우는아주드물다 7. 저자들은비소세포폐암환자에서 3, 4 뇌신경마비의형태로나타난부종양성신경증후군 1예를경험하였기에이를보고하는바이다. 증례 53세남자환자가내원 6일전부터갑자기발생한좌측안검하수와외안근운동제한을주소로내원하였다. 상기환자는내원 7일전부터콧물과재채기, 두통이있었으나특별한약물치료없이호전되던중내원 6일전부터사물이흔들거리고어지럽기시작하여내원 5일전부터왼쪽눈꺼풀이아래로쳐지고사물이두개로보이는증상이 나타나타병원안과에서검사하였으나안과적문제가없다는이야기를듣고본원신경과에입원하였다. 환자는 40갑년의흡연력을가지고있었으나 7년전부터금연상태였고사회적수준의음주력을가지고있었으나역시 7년전부터금주상태였으며 B형간염보균자인외의특이병력은없었지만내원후시행한검사에서제2형당뇨가진단되었다. 내원당시시행한신경학적검사에서왼쪽눈의내측및상방주시에제한이있고안구진탕이동반되었으며왼쪽눈의안검하수가있었으나 (Figure 1A D) 다른신경학적이상소견은없었다. 안과검사에서좌측 3, 4번뇌신경마비증상과녹내장소견을보였으며망막등다른안과적이상소견은없었다. 내원시혈액검사상백혈구 7,540/mm 3, 혈색소 16.8 g/dl, 혈소판 195,000/mm 3 였다. C-반응성단백질은 0.8 mg/dl이었고간기능과신기능은정상소견이었으나 random glucose 535 mg/dl, HbA1c 11.5% 로당뇨로진단되었다. 뇌척수액검사에서 opening pressure 150 mm Hg 였고특이이상소견은없었다. 혈청학적검사에서항핵항체 1:40 음성, 류마티스인자 85.1로약간상승되어있었고그외항CCP 항체, 항MPO/PR3 항체및 acetylcho- Figure 1. Ptosis of left eye improve after removal of lung cancer in eye opening (before [A] and after [E]) and EOM limitation of vertical and medial gaze (B D are before, and F H are after of frontal gaze, up gaze and right up gaze). 161

YM Lee et al: A case of cranial nerve palsy as a paraneoplastic syndrome Figure 2. (A) CT Chest computed tomography shows cavitary mass in upper lobe ofright lung.

수술 5일후좌측복시및안구운동장애가호전되기시작하였으며현재우하방주시시경미한복시가있으나안검하수나다른방향의주시에는제한이없는상태로 (Figures 1E H) 외래에서추적관찰중이다. Figure 3. Microscopic finding shows an adenocarcinoma mixed acinar and soli (H&E stain, 100).

뇌전산화단층촬영및혈관촬영에서는전이성병변은없었고다른기질적병변은관찰되지않았다. 3, 4 뇌신경마비를동반한부종양성신경학적증후군혹은당뇨성신경병증으로인한안구병증의의증하에적극적인혈당조절을시작하였으나안검하수와외안근운동제한, 복시는크게호전되지않았고비소세포폐암의병기설정및치료계획을위해호흡기내과에재입원하였다.

3 YM Lee et al: A case of cranial nerve palsy as a paraneoplastic syndrome Figure 2. (A) CT Chest computed tomography shows cavitary mass in upper lobe ofright lung. (B) PET - CT shows no distant metastasis. 이나원격전이는관찰되지않아 (Figure 2B) T1N0M0, Ia 병기진단하에비디오흉강경하우상엽절제술및종격동림프절절제술받았다. 수술후조직검사에서선암 (Figure 3) 으로진단되었으며수술후병기역시 T1N0M0, Ia 병기로추가적인항암화학혹은방사선치료는시행하지않았다. 수술 5일후좌측복시및안구운동장애가호전되기시작하였으며현재우하방주시시경미한복시가있으나안검하수나다른방향의주시에는제한이없는상태로 (Figures 1E H) 외래에서추적관찰중이다. Figure 3. Microscopic finding shows an adenocarcinoma mixed acinar and soli (H&E stain, 100). line receptor binding 항체를포함한자가면역항체나종양표지자는모두정상범위였다. 복부초음파및복부전산화단층촬영에서간경화와만성신질환소견을보였으며흉부전산화단층촬영에서우상엽앞구역에 cm 크기의공동성종괴소견을보여 (Figure 2A) 시행한 CT 유도하세침흡인검사에서비소세포폐암으로진단되었다. 뇌전산화단층촬영및혈관촬영에서는전이성병변은없었고다른기질적병변은관찰되지않았다. 3, 4 뇌신경마비를동반한부종양성신경학적증후군혹은당뇨성신경병증으로인한안구병증의의증하에적극적인혈당조절을시작하였으나안검하수와외안근운동제한, 복시는크게호전되지않았고비소세포폐암의병기설정및치료계획을위해호흡기내과에재입원하였다. 이후시행한 PET-CT 에서국소림프절전 고찰 1980년대중반부터항신경원성항체가알려지면서항체에따른임상적특징및종양의종류와연관하여부종양성신경증후군을이해하기시작하였으며향후많은항체들이발견될것으로기대되고부종양성신경증후군의병인접근에많은도움을기대할수있다. 가장흔히알려진종양은소세포폐암으로종종다발성침범증상을보이고다양한신경원성항원을표현하여여러항신경원성항체를생산하는데가장흔한것은이튼-람베르트증후군이동반되는경우항Hu 항체와항voltage- gated calcium channel (VGCC) 항체가잘발견된다 2,8. 그러나비소세포폐암은변연엽뇌염이나감각신경병증 8, 안근대경련 6 등이동반된증례가보고된바는있지만임상적특징이나관련항체에대해서는소세포폐암에비해거의밝혀진바가없으며특히뇌신경침범의형태로표현된경우는거의없다. 본증례에서처럼비소세포폐암에서뇌신경을침범한증례는 1981년 Reddy와 Vakili 9 와 1984년 162

4 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 2, Feb Pillay 등 10 의보고가유일했는데두증례모두뇌신경마비증상을포함한뇌간의뇌염이주증상이었고부종양성항체의검사는시행하지못했다. 부종양성항체가규명되기시작한이후인 2003년에보고된비소세포폐암의증례인 Hiasa 등 6 의증례에서도환자의혈청과 CSF에서항Hu 항체를포함한부종양성항체는관찰되지않았다. 본증례에서는 3, 4번뇌신경장애로인한증상및비특이적인어지럼증외의다른신경학적증상은없었고기존의자가면역항체나종양신경원성항체는모두음성이었다. 종양신경원성항체의검출이부종양성신경증후군의가장유용한진단방법이지만부종양성신경증후군환자의 50% 정도에서기존의종양신경원성항체를발견할수있다 3. 부종양성신경증후군증상이의심되거나관찰되는경우뇌 MRI와신경생리학적검사, CSF 검사및혈청부종양성항체의검사가필요하며전신전산화단층촬영과 PET 등적극적인종양에대한검사가필요하다. 본증례에서도신경학적증상이발병하기전까지먼저진단된종양의과거력이없었으며특이증상도없었고종양신경원성항체음성소견을보였으나복부초음파와흉부전산화단층촬영등의적극적인종양검사를시행함으로써폐암을발견할수있었다. 특히항Yo 항체가양성인경우부인과종양을, 항Ma2 항체의경우고환종양을, 안근대경련의증상을보이는소아의경우에는신경모세포종을의심하는등기존에알려진신경원성항체나증후군과종양의종류를연관하여검사하는것이필요하며증상발현당시종양이발견되지않았다하더라도정기적간격으로추적관찰이권고되고있다 3. 이는부종양성신경증후군환자의 80% 가암이진단되기수개월에서수년전에부종양성신경증후군이먼저발병하기때문이다. 부종양성신경증후군발병후평균 4 6개월이내에암이진단되는데 1, 2년이후까지도암이발견되지않을경우암의발병위험은의미있게감소하며 4년이후에는매우낮기때문에유럽신경학회는일반적으로 6개월간격으로 4년간추적하는것을권고하고있다 11. 현재부종양성신경증후군의주요병리기전은자가면역기전으로추정하고있다. 그근거로면역학적으로특별히격리된부위로생각되는신경계에서만발견되는항원이부종양성신경증후군환자의종양세포에서발견된다 1,8,12. 따라서항원을제거하면면역반응이둔화되고신경학적증상의안정과호전을유도할수있게된다 11. 본증례에서는종양의완전절제가이루어진후증상이급격히호전된것을관찰할수있었으며이는환자가증상발 병초기에내원하여종양을조기진단할수있었고, 신경세포의파괴가비가역적으로이루어지기전에치료할수있었기때문으로추정된다. 또한부종양성항원의역할은명확히밝혀져있지않지만상대적으로세포면역보다는체액면역과관련될것으로생각되고있다. 특히부종양성신경증후군환자의 CSF 의높은항체역가는혈액뇌장벽을넘은 B세포가중추신경계내에서항체를합성하고있음을반영한다 13. 그러나 Hiasa 등 6 의증례에서도환자뇌간의미세혈관주변에단핵구의염증성침윤이관찰되었고단핵구의대부분은 CD8+ T세포였으나일부 CD4+ T세포와 EBM1+인미세아교세포가관찰되었다는점을고려할때비소폐포폐암에서뇌신경마비형태의부종양성신경증후군에는체액면역외에도세포면역관련기전이이질환에중요한역할을할것으로생각된다 7. 종양성신경증후군은신경세포손상에의한신경학적증상이주된경우면역조절요법으로는거의호전되지않는다. 항VGCC 항체와연관된이튼-람베르트증후군이나항AChR 항체와연관된중증근무력증같이세포의파괴없이세포표면의항원에대한면역반응증상은면역치료에현저한호전을보이나 2 항Yo 항체와연관된소뇌변성이나항Hu 항체와연관된뇌척수염, 아급성감각신경병증같은비가역적인신경세포손실에의한증상은면역치료가큰효과가없다 14. 면역치료가거의효과없음에도불구하고정맥면역글로불린이나스테로이드, 혈장교환술등은일부환자에서치료에도움이되는것으로보고되고있다 4,14. 참고문헌 1. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003;349: Toothaker TB, Rubin M. Paraneoplastic neurological syndromes: a review. Neurologist 2009;15: Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75: Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis 2007;2: Seute T, Leffers P, ten Velde GP, Twijnstra A. Neurologic disorders in 432 consecutive patients with small cell lung carcinoma. Cancer 2004;100:

5 YM Lee et al: A case of cranial nerve palsy as a paraneoplastic syndrome 6. Hiasa Y, Kunishige M, Mitsui T, Kondo S, Kuriwaka R, Shigekiyo S, et al. Complicated paraneoplastic neurological syndromes: a report of two patients with small cell or non-small cell lung cancer. Clin Neurol Neurosurg 2003;106: Fujimoto S, Kumamoto T, Ito T, Sannomiya K, Inuzuka T, Tsuda T. A clinicopathological study of a patient with anti-hu-associated paraneoplastic sensory neuronopathy with multiple cranial nerve palsies. Clin Neurol Neurosurg 2002;104: Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, Posner JB. Anti- Hu--associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients. Medicine (Baltimore) 1992;71: Reddy RV, Vakili ST. Midbrain encephalitis as a remote effect of a malignant neoplasm. Arch Neurol 1981;38: Pillay N, Gilbert JJ, Ebers GC, Brown JD. Internuclear ophthalmoplegia and "optic neuritis": paraneoplastic effects of bronchial carcinoma. Neurology 1984;34: Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, Graus F, Grisold W, Hart IK, et al. Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol 2006;13: Darnell RB. Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disorders: at the intersection of cancer, immunity, and the brain. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93: Furneaux HF, Reich L, Posner JB. Autoantibody synthesis in the central nervous system of patients with paraneoplastic syndromes. Neurology 1990;40: Vernino S, O'Neill BP, Marks RS, O'Fallon JR, Kimmel DW. Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders. Neuro Oncol 2004;6:

Jksvs019(8-15).hwp

Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The