pissn: eissn: Allergy Asthma Respir Dis 5(5): , September REVIEW 약물알레르기검사의시행과

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1 pissn: eissn: (5): , September REVIEW 약물알레르기검사의시행과해석 : 전문가의견서 양민석, 1 반가영, 2 김민혜, 3 임경환, 4 권혁수, 5 송우정, 6 정재우, 7 이정민, 8 서동인, 9 권재우, 10 김세훈, 11 신유섭, 2 강혜련, 6 김태범, 5 이병재, 12 이애영, 13 박해심, 2 조상헌, 6 대한천식알레르기학회표준화위원회 1 서울대학교의과대학보라매병원내과, 2 아주대학교의과대학알레르기내과학교실, 3 이화여자대학교의과대학내과학교실, 4 국군수도병원내과, 5 울산대학교의과대학서울아산병원알레르기내과, 6 서울대학교의과대학내과학교실, 7 중앙대학교의과대학내과학교실, 8 연세대학교원주의과대학소아청소년과학교실, 9 서울대학교의과대학소아청소년과학교실, 10 강원대학교의과대학내과학교실, 11 분당서울대학교병원내과, 12 성균관대학교의과대학내과학교실, 13 동국대학교일산병원피부과 KAAACI Standardization Committee Report on the procedures and applications of the diagnostic tests for drug allergy Min-Suk Yang, 1 Ga-Young Ban, 2 Min-Hye Kim, 3 Kyung-Hwan Lim, 4 Hyouk-Soo Kwon, 5 Woo-Jung Song, 6 Jae-Woo Jung, 7 Jeongmin Lee, 8 Dong In Suh, 9 Jae-Woo Kwon, 10 Sae-Hoon Kim, 11 Yoo Seob Shin, 2 Hye-Ryun Kang, 6 Tae-Bum Kim, 5 Byung-Jae Lee, 12 Ai-Young Lee, 13 Hae-Sim Park, 2 Sang-Heon Cho, 6 Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology Standardization Committee 1 Department of Internal Medicine, Seoul Metropolitan Government - Seoul National University Boramae Medical Center, Seoul; 2 Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, Suwon; 3 Department of Internal Medicine, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul; 4 Department of Internal Medicine, Armed Forces Capital Hospital, Seongnam; 5 Department of Allergy and Clinical Immunology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul; 6 Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul; 7 Department of Internal Medicine, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul; 8 Department of Pediatrics, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju; 9 Department of Pediatrics, Seoul National University Children's Hospital, Seoul; 10 Department of Internal Medicine, Kangwon National University School of Medicine, Chuncheon; 11 Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam; 12 Division of Allergy, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul; 13 Department of Dermatology, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang, Korea Diagnostic methods for drug allergy include the patient s history, in vivo skin test, in vitro laboratory test, and provocation test. However, the history is often not reliable, procedures for in vivo and in vitro tests are not standardized, and provocation tests are sometimes harmful to patients. Generally, skin prick and intradermal tests are useful for immediate reactions; in contrast, patch test and delayed reading of both skin prick and intradermal tests are helpful for delayed reactions. A drug provocation test is the gold standard for both responses, and it is necessary to be aware of exact indications and contraindications with appropriate drugs, doses, and intervals. To date, several methods have been developed to detect culprit agents for drug hypersensitivity reactions, but they are neither completely well validated nor standardized. Based on this awareness and necessity, the Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology launched the Standardization Committee to review the international guidelines and the literature, and then developed the consensus report on the procedures and applications of diagnostic tests for drug allergy. (Allergy Asthma Respir Dis 2017;5: ) Keywords: Drug hypersensitivity, Skin tests, Intradermal tests, Patch tests 서론 예방, 진단또는치료를위해사용한약물에의해사람에게발생 하는바람직하지않고의도하지않은반응을약물이상반응이라 한다. 1 약물이상반응은예측가능한 A 형과예측불가능한 B 형으 Correspondence to: Yoo Seob Shin Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, 164 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea Tel: , Fax: , drsys93@naver.com This research was supported by a fund (A092076) by Research of Korea Centers for Disease Control and Prevention. Received: April 25, 2017 Revised: May 30, 2017 Accepted: May 31, 2017 로나누어지는데 A 형에는독성반응, 부작용, 이차효과, 약물상호 작용등이포함되고 B 형에는약물불내성, 특이체질반응, 약물알레 르기, 약물위알레르기 (drug pseudoallergy) 등이포함된다. B 형약 물이상반응은약물과민반응이라고도하며그중면역학적인기전 을통해일어나는약물과민반응을약물알레르기라한다 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (

2 Yang MS, et al. The procedure and application of drug allergy tests 약물알레르기를진단할때는자세한병력청취와신체진찰을통하여의심되는질환과약물을선정하고이를바탕으로하여피부반응시험, 약물유발시험, 혈청검사등의객관적인검사를시행한다. 이중혈청특이 IgE 측정은극히일부약제에대한특이 IgE를제외하고는아직까지상업적으로측정할수있는방법이없다. 따라서실제진료현장에서약물알레르기를진료할때가장많이사용되는진단방법은피부반응시험과약물유발시험이다. 하지만약제의종류가다양한만큼검사방법을모두표준화하는것은매우어려운일이다. 이런이유로선진국에서조차최근에이르러서야약물알레르기검사방법의일반적인원칙에대한지침을발간하고있는실정이다. 3-7 국내에서는대한천식알레르기학회산하약물알레르기연구팀에서항생제피부반응시험지침 8 을출판한이외에약물알레르기진료에참고할수있는진료지침이나문헌이제대로마련되지않은상태이다. 이에대한천식알레르기학회의기술정보위원회내표준화위원회에서는국제가이드라인및문헌고찰, 전문가의견교환을통해약물알레르기검사에대한전문가의견을정리하였다. 약물피부반응시험약물이상반응중에서 IgE에의해발생하는즉시형과민반응이나세포매개로발생하는지연형과민반응의경우에는면역반응의기전을이용한피부반응시험을통해진단에도움을받을수있다. 즉시형반응이의심될때는피부단자시험이나피내반응시험을이용하고지연형반응이의심될때는첩포시험이나피부단자 / 피내반응시험의지연판독을이용한다. 4 일반적으로약물피부반응시험의대상은다음과같다. 피부단자시험이나피내반응시험을시행할수있는약물관련증상 - 아나필락시스 - 두드러기 / 혈관부종 - 기관지경련 - 비염 / 결막염 첩포시험이나피부단자시험 / 피내반응시험의지연판독을시행할수있는약물관련증상 - 접촉피부염 (contact dermatitis) - 고정약진 (fixed drug eruption) - 피진약발진 (exanthematous drug eruption) - 백혈구파괴혈관염 (leukocytoclastic vasculitis) 아래의질환에서도첩포시험이나피부단자시험 / 피내반응시험 의지연판독을시행할수있으나치명적인약물이상반응이재발할수있어주의가필요하다. - 스티븐스 -존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome), 독성표피괴사융해 (toxic epidermal necrolysis), 급성전신피진농포증 (acute generalized exanthematous pustulosis), 드레스증후군 (DRESS [drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms] syndrome), 다형홍반, 자반증베타락탐항생제의경우피부반응시험의검사법과해석방법이잘정립되어있어널리이용된다. 기타항생제, 근이완제, 인슐린, 헤파린, 국소마취제, 스트랩토키나아제, 키모파파인, 프로타민의경우에도필요한경우비자극농도를확인한후피부반응시험을시행해볼수있으나표준화된방법이정립되어있지는않다. 9,10 1. 검사법개요약물과민반응은약물자체에의해서발생하기도하지만약물의대사체나합텐-운반체형성을통해발생하는경우도있기때문에피부반응시험은일반적으로음성예측도 (negative predictive value) 가낮다. 따라서피부반응시험에서음성결과가나올경우에도의심약제를완전히원인에서배제할수없고경우에따라서약물유발시험이필요할수있다. 반면, 양성예측도 (positive predictive value) 는높은편으로검사에서양성이나오고환자의병력이일치하면원인약제로추정하는데도움이된다. 11 외국의경우페니실린의표준화된피부시험용시약인 penicilloyl-polylysine (PPL) 과 minor determinant mixture (MDM) 를이용하는경우도있으나국내에서는시약을구할수없기때문에약제를이용해직접시약을제조하여사용한다. 경구용약제를사용하면약이외에첨가물이들어가는경우가많으므로특히피내반응시험의경우가급적주사용약제를사용하여시약을준비하는것이선호되나파우더형태의약제를이용하기도한다. 피부단자시험이나첩포시험의경우에는필요에따라경구용약제나주사용약제를선택하여사용한다. 피부반응시험은검사하는약제의농도에따라위양성또는위음성결과를보일수있기때문에기존에알려진비자극농도 (nonirritating concentration) 를이용하여검사를시행하거나비자극농도가정립되지않은약물의경우에는정상대조군을대상으로자극성이없는가장높은농도를확인한후약제를희석하여검사를진행한다 ( 부록 : Supplementary Tables 1 4). 7,12 약제를희석할때는수용성이면생리식염수를, 지용성인경우에는 dimethyl sulfoxide (DMSO) 를사용하여희석하며각각의희석액을음성대조군으로사용한다. 첩포시험에사용할약제는일반적으로생리식염수나바셀린 (petrolatum) 으로희석하지만 DMSO나에탄올, 글리세롤로희석하기도한다. 3 첩포시험에사용되는용매가시험의결과에미치는영향은미미하다고알려져있으나특정용매 240

3 양민석외 약물알레르기검사의시행과해석 Table 1. Drug-free interval demanded for drugs decreasing reactivity of skin tests Medication Route Immediate reaction Nonimmediate reaction Free interval H1-antihistamines Oral, intravenous Days β-adrenergic drugs Oral, intravenous Days Glucocorticoids Oral, intravenous ± - Long term Oral, intravenous ± + 3 Weeks Short term, high dose Oral, intravenous ± + 1 Week Short term, < 50 mg* Oral, intravenous ± - 3 Days Topical corticosteroids Oral, intravenous ± + > 2 Weeks *Prednisolone equivalent dose. 를사용했을때만양성이나오는경우도있다. 13,14 비자극농도가알려지지않은약물을이용하여피부반응시험을하는경우피부단자시험은일반적으로약제를 1/100로희석한용액으로시작하여반응이없으면 10배씩농도를점차적으로증가시키며, 피내반응시험은피부단자시험을시작한농도의 1/100, 즉 1/10,000으로시작하여반응이없으면 10배씩농도를점차적으로증가시킨다. 첩포시험은용매에따라약제를식염수로희석하는경우 10% 정도, 바셀린으로희석하는경우에는 30% 정도의농도를이용하지만약제에따라활성성분 (active ingredient) 의농도에상당한차이가있을수도있어활성성분의농도를이용하여농도를결정하자는주장도있다. 3,15 피부반응시험은약물과민반응에의한증상에서완전히회복되고원인약제나치료약제가체내에영향을주지않을만큼충분한시간이지나서검사를시행해야위음성률이낮게나타난다. 반대로약물과민반응이발생한후너무시간이지나서검사를시행하면반응이잘나타나지않는다. 어느정도기간이지난후에검사를시행하는것이가장적절할지에대해서는정립된바가없는데지침에따라서 3주에서 3개월사이에피부반응시험을실시하는것을추천4하기도하고 6주에서 6개월사이를추천 3 하기도한다. 피부반응시험은감염과발열이없는상태에서진행해야하며검사결과에영향을줄수있는약물을충분한기간동안중단한후에시행해야한다 (Table 1). 2. 검사방법및해석 1) 약물피부단자시험피부단자시험은즉시형약물반응의진단에사용할수있는가장간편하고안전한방법이다. 일반적으로피부단자시험은아래팔내측에시행한다. 검사부위피부를알코올솜으로닦아서말린뒤시험약제와양성대조액 ( 히스타민, 1 mg/ml), 음성대조액 ( 생리식염수 ) 을한방울씩점적하는데이때검사약제들을 2 3 cm 이상의거리를두어야판독이용이하다. 이후에란셋이나침으로피부를약간들어올려점적한약제가표피까지도달하도록한다. 즉시형반응의경우 15 20분경과후 3 mm 이상크기의팽진또는양성대조액과동일한크기이상의팽진이발적과동반되는경우에양성으 로판정한다. 지연판독은검사 24시간과 72시간후에시행하는데팽진의크기외에발적의크기, 습진, 구진, 수포등피부상태의변화를같이기록한다. 2) 약물피내반응시험피내반응시험은피부단자시험보다민감도는더좋지만위양성이많은검사법이다. 즉시형과민반응환자, 특히특이 IgE가높은환자에게피내반응시험을시행할때에는아나필락시스가발생할위험이있으므로주의해야한다. 또한스티븐스 -존슨증후군, 독성표피괴사융해, 드레스증후군등의중증지연형과민반응이있었던환자에게피내반응시험을하는경우원래반응이재발할수도있어주의가필요하다. 피내반응시험은피부단자시험의결과가음성인경우에시행한다. 피내반응시험도아래팔내측에시행한다. 검사부위피부를알코올솜으로닦아서말린뒤멸균소독한 1 ml 주사기 (26 27게이지) 로지름약 3 mm 가량의팽진이형성되도록약물을피내주사 ( ml) 하고팽진을표기한다. 양성대조액으로히스타민 (0.1 mg/ml), 음성대조액으로생리식염수를사용한다. 즉시형반응일경우 15 20분경과후 3 mm 이상크기의팽진또는처음표기보다크기가증가한팽진이발적과동반되는경우에양성으로판정한다. 지연판독은검사 24시간과 72시간후에시행하는데팽진의크기외에발적의크기, 습진, 구진, 수포등피부상태의변화를같이기록한다. 3) 약물첩포시험 / 약물광첩포시험첩포시험은원래대표적인제 4형과민반응인알레르기접촉피부염진단의 최적표준 (gold standard) 인데알레르기접촉피부염과같은기전을통해일어날것으로추정되는지연형약물과민반응을진단할때도사용한다. 첩포시험은일반적으로피부병변이없는등의위쪽에시행한다. 첩포시험을시행할때에는시판하는검사용첩포 (Finn chamber) 에시험약제를발라 48시간동안피부에붙여놓는다. 이때급성두드러기반응을확인하기위해첩포부착 20분후첩포부위를확인하는경우도있다. 이후첩포를제거하고 48시간과 72시간 ( 또는 96시간 ) 후의반응을판독한다. 광첩포시험은첩 241

4 Yang MS, et al. The procedure and application of drug allergy tests Table 2. Scoring of patch test reactions Clinical feature Score Conclusion Faint erythema only? or +? Doubtful reaction Erythema, infiltration, possible discrete papules + Weak positive reaction Erythema, infiltration, papules, vesicles ++ Strong positive reaction Intense erythema, infiltration, coalescing vesicles +++ Extreme positive reaction Negative reaction +, ++, +++ are regarded as positive skin test reactions and as a negative reaction. 을보여주었다 피부반응시험후감작페니실린피부반응시험을시행한환자에서페니실린계열약물투여없이 1개월후피부반응시험을시행한결과일부에서양성반응으로전환을보였다는보고가있다. 17 이결과를보았을때피부반응시험을통한항생제에대한감작이드물지만발생할수있을것으로생각한다. 포시험과같은방법으로시행하되첩포를제거할때약제부착부위를자외선 (UVA 5 10 J/cm 2 ) 에노출시키고 48시간과 72시간 ( 또는 96시간 ) 후의반응을확인한다. 48시간에판독할때에만검사부위에반응이있고 72시간에사라지는경우는면역학적반응보다는단순한자극 (irritation) 에의한반응일가능성이크다. 첩포시험과광첩포시험은강한햇빛을쏘인후 ( 예를들어, 해변에서휴가를보낸후 ) 에검사하면반응이감소될수있으므로주의한다. 첩포시험의판독은 Table 2와같은기준을이용한다. 3. 특수상황에서의약물피부반응시험생명을위협할수있는아나필락시스, 스티븐스 -존슨증후군, 독성표피괴사융해와같은심한과민반응이있던환자들과심혈관계, 호흡기계기저질환이있는환자들, 베타차단제등을사용하고있는환자들은검사시에심한반응이발생할수있으므로고위험군환자로분류할수있다. 고위험군환자에게피부반응시험을시행할때에는항상검사의장점과위험을고려하여검사시행을결정해야한다. 고위험군환자에게검사를시행할경우일반적인검사보다낮은농도로검사를시작해야하고검사간격을늘리며, 가능한피내반응시험은시행하지않도록해야한다. 4 소아에서도베타락탐등의항생제에의하여과민반응이일어날수있으므로소아에서도가능한경우성인과같은방법으로피부반응시험을시행한다 전신부작용피부반응시험은비교적안전하며전신부작용의발생률도매우낮다. 피부단자시험과피내반응시험을순차적으로시행한경우전신반응의발생률은 1% 미만인것으로알려져있다. 그러나원래의약물이상반응이심한과민반응이었던경우에는전신의가려움증, 발진, 두드러기와혈관부종, 그리고드물지만호흡곤란과저혈압까지도동반될수있는데, 이런증상들은대부분검사직후에발생한다. 그러나한연구에서는약물피내반응시험에서강양성을보인환자의경우약 11% 환자에서전신반응이나타났으며원인약제로는아목시실린이 50% 로가장많았다고보고하여전신반응의빈도가일반적으로예상하는것보다훨씬많이발생할수도있다는것 약물유발시험약물유발시험은약물이상반응의진단을위해정해진프로토콜에따라원인으로의심되는약제를직접환자에게투여하고반응을관찰하는시험방법이다. 18 약물유발시험의장점은환자의면역학적인특성뿐만아니라약물대사에관련되는환자개인의특성을모두반영할수있고또한약제에포함되어있는유효성분이외에첨가물에의한반응도진단할수있다는것이다. 약물유발시험은현재약물이상반응진단의 최적표준 이지만기존의약물이상반응이지나치게심하게재현되어치명적인반응을유발할수도있다. 따라서약물유발시험은검사의잠재적인위험성과검사결과환자가얻게되는이득을고려하여검사시행을결정해야한다. 또한피부반응시험이나혈액검사등다른간접적이고덜위험한검사에서원인약물을밝혀내지못한경우에만고려해야한다. 일부경증반응의경우환자스스로약물유발시험을시행할수있는경우도있으나대부분의약물유발시험은응급처치시설이되어있는병원에서알레르기전문의의감독하에시행해야한다. 일반적으로원인으로의심되는약제가환자의치료를위해반드시필요하거나향후지속적으로노출될가능성이있지않다면약물유발시험을할필요는없다. 특히임산부나급성질환환자, 심각한기저질환이있는환자는현재의의학적상태를치료하기위해반드시해당약물이필요한경우를제외하고는약물유발시험을시행해서는안된다. 일반적으로약물유발시험의금기에해당하는반응은다음과같다. 5 - 전신수포고정약진 (generalized bullous fixed drug eruptions) - 급성전신피진농포증 - 독성표피괴사융해 - 스티븐스 -존슨증후군 - 드레스증후군 - 전신혈관염 - 혈구감소증 - 간염 - 신장염 - 폐렴 242

5 양민석외 약물알레르기검사의시행과해석 - 약물에의한자가면역질환 ( 전신홍반루프스, 보통천포창, 수포유사천포창등 ) 아나필락시스와같이심한반응이지만대처가가능한경우에는전문의의판단에따라약물유발시험을시행할수있다. 약물유발시험은약물이상반응의원인약제를확인하기위한목적으로시행할수도있고안전한대체약물을확인하기위한목적으로시행할수도있다. 1. 검사법개요약물유발시험은다양한약물에의한다양한반응을확인하는데사용되기때문에검사의표준화가어렵다. 일반적으로약물유발시험은각약물의특성과원래반응의중증도, 환자의상태등을고려하여검사자가직접프로토콜을만들어시행한다. 약물유발시험의기본적인원칙은가능하면원래의반응과같은상황을재현하는것이다. 따라서약물투입경로, 검사에사용하는약물등도원래의반응을그대로재현하는것이추천된다. 하지만경구와주사 ( 정주, 근주, 피하주사등 ) 가모두가능한약제의경우약물의흡수속도가느린경구투여가더선호된다. 19 시험에사용하는약제는원래의과민반응을일으켰던약제를사용하면되고다른약물을이용할때에는흔히사용하는제형의대체약물을사용하면된다. 원래의약제를구할수없는경우에는성분이유사한약제를사용할수도있고원래의약제가복합제인경우에는정확한진단을위해각각의성분으로되어있는단일성분의약제들을이용할수도있다. 검사는환자가원래의과민반응에서완전히회복된후에시행해야하는데일반적으로과민반응이발생한지최소 4주이상의회복기를가진후에시행하는것이권고된다. 10 검사결과에영향을줄수있는항히스타민제나스테로이드제등의중지기간은피부반응시험의경우와같고약물유발시험을통해유발되는반응의중증도를악화시킬수있는베타차단제나안지오텐신전환효소억제제를복용하고있는경우에는하루이상중단후검사하는것이좋다. 2. 검사방법실제검사프로토콜을만들때가장중요한부분은투여하는용량과시간간격을결정하는것이다. 시작용량은약물자체의특성, 과민반응의중증도, 투약경로, 환자의건강상태나복용중인약물등을고려해서결정한다. 일반적으로는낮은용량에서시작해서조금씩용량을높여가며투약하게되고객관적인과민반응의징후가하나라도나타나면바로시험을종료한다. 만약증상이나타나지않는다면해당약제의 1회최대용량까지는투약하며가능하면 1일상용량까지투약하면약제가안전하다는것을확실히진단할수있다. 12 시작용량은유럽약물알레르기네트워크 (European Network for Drug Allergy) 의성명서 5 에따르면즉시형반응의경우이전반응의중증도에따라치료용량의 1/10 에서 1/10,000 사이의용 량을선택하라고되어있으나이렇게검사를시행하는경우지나치게많은시간이소요되고의도하지않은탈감작이일어날수있기때문에국내의료환경에서그대로따르기힘든점이있다. 현재까지국내에서출판된여러문헌을참고하여보았을때국내에서는일반적으로과민반응의중증도에따라경증과민반응의경우는 1 회치료용량을바로투여하기도하고조금더심한반응이예상되는경우 1회치료용량의 1/2, 1/4, 1/8 정도의시작용량을이용하는것으로보인다 투약간격역시보고에따라다양하기는하나일반적으로원래의반응에서투약과과민반응사이의시간을참고해서정한다. 즉시형과민반응을진단하기위해서는 30분정도의간격을두고검사를시행하는경우가많다. 최종용량도달후언제까지환자를관찰해야하는지에대해서는특별한기준은없으나일반적으로병력에서원인약제를투약하고과민반응이생길때까지경과한시간의두배정도까지반응이없으면약물유발시험음성으로판단하고검사를종료할수있을것으로생각한다. 만약과민반응이재현되면양성반응으로판단하고이후환자를치료해야하는데경한반응이발생한경우는적절한치료를한후최소 2시간이상관찰해야하고심한반응이발생한경우에는입원해서이상성반응 (biphasic reaction) 여부를면밀히관찰해야한다. 5 검사시작전부터검사시작후정해진시간동안규칙적으로활력징후, 폐기능및진찰소견 ( 두드러기유무, 천명음의유무등 ) 을면밀히감시하여기록하여야한다. 만약심전도와같이다른검사소견의변화가의심되는경우에는함께측정한다. 3. 검사의해석아무런알레르기의병력이없는사람에서도약물유발시험을하면 41% 에서위약을투약받은후졸음, 흥분등의주관적증상을호소할뿐만아니라비충혈, 열, 두드러기및발진등의객관적징후도보일수있다. 23 따라서약물유발시험은위약-대조맹검시험으로진행하는것이추천된다. 하지만실제임상에서위약-대조시험을진행하기는쉽지않기때문에단일약물유발시험만을시행하는경우가많다. 이경우검사결과를해석할때특별한주의가필요하며가능한여러가지변수를감시해서최대한결과를객관적으로기술해야한다. 약물유발시험의진단력은약물의종류와과민반응의종류에따라다양할수있다. 단편적으로보고된약물유발시험의음성예측도는베타락탐항생제의경우 94% 98%, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 의경우는 96% 이상으로높은음성예측도를보고하였다. 24,25 하지만보조인자 (cofactor) 의부재, 의도하지않은탈감작등여러가지요인에인해위음성이발생할수있음에주의해야한다. 또한약물유발시험의결과가음성이라고하여도향후재노출시과민반응이발생할수있다는것을인지하고환자에게도교육해야한다

6 Yang MS, et al. The procedure and application of drug allergy tests 혈청특이 IgE 측정법현재까지상업적으로사용할수있는약물알레르기의생체외 (in vitro) 검사법은혈청특이 IgE 측정법밖에없다. 혈청특이 IgE 측정은 ImmunoCAP (ThermoFisher, Uppsala, Sweden) 을통해측정하고 penicilloyl G (C1), penicilloyl V (C2), ampicilloyl (C5), amoxicilloyl (C6), cefaclor (C7) 의다섯가지가가장널리이용되고있다. ImmunoCAP은특이 IgE 항체를 ku A/L의범위안에서측정할수있는데 0.35 ku A/L 이상인경우양성으로해석하고 0.10 ku A/L 이상인경우는감작상태를반영한다. 이들검사는연구에따라조금씩결과가다르기는하나일반적으로낮은민감도와높은특이도를보이는것이공통적이다. 26,27 따라서전체적인약물알레르기검사의민감도를높인다는의미에서혈청특이 IgE 측정을약물피부반응시험과함께사용하는것을고려할수있다 베타락탐항생제 (Figs. 1, 2) 1) 페니실린우리나라에서는페니실린피부반응시험시약을구할수없기때문에이에대한대안으로 PPL은혈청특이 IgE 측정 (Immuno- CAP) 으로, MDM은페니실린 G ( 벤자틴페니실린 ) 를이용한피부반응시험으로대체하여검사하는경우가많다. 8 페니실린 G를이용한피부반응시험은일반적으로페니실린 G를 10,000 IU/mL로희석하여이용한다. 대표적인약제에대한실제검사방법 기존에약물이상반응의병력이없는환자에서는약물이상반응에대한검사를시행하는것은권고되지않는다. 이절에서는대표적인약물에대해약물이상반응이있었던환자에게실제임상에서시행하는검사를간단히소개하겠다. Fig. 1. Diagnostic flow for semisynthetic penicillin allergy. BP, benzylpenicillin; AX, amoxicillin. A B C Fig. 2. Diagnostic flow for patients with beta-lactam allergy before administering other beta-lactam antibiotics (modified from reference 8). For penicillin allergic patient before using cephalosporin (A), for cephalosporin allergic patient before using penicillin (B), and for cephalosporin allergic patient before using other cephalosporin (C)

7 양민석외 약물알레르기검사의시행과해석 페니실린알레르기에서는피부반응시험의역할이잘알려져있기때문에명백한병력이있고피부반응시험에서양성결과를보이는환자에게는페니실린을사용하지않는다. 하지만병력이확실하지않거나피부반응시험에서음성인경우에는약물유발시험을고려할수있다. 페니실린은경구제제가없기때문에주사를이용하여약물유발시험을시행한다. 표준화된검사프로토콜은없고검사시작용량은기존반응의중증도를고려해서 75, ,000 IU 정도의용량에서시작하여 30분마다 2배씩증량하며목표용량까지증량하는방법등을사용할수있다. 2) 반합성페니실린 ( 암피실린, 아목시실린등 ) 암피실린이나아목시실린에즉시형과민반응을보이는환자중일부의환자는 R기곁사슬에대한 IgE 매개반응이원인인경우도있기때문에페니실린뿐만아니라원인이되는반합성페니실린도포함하여피부반응시험을시행해야한다. 원인반합성페니실린의농도는일반적으로 mg/ml정도를사용한다. 28 반합성페니실린의경우에도혈청특이 IgE 측정을통해진단에도움을받을수있다. 피부반응시험에서음성이나오는경우경구유발시험을시행할수있다. 3) 세팔로스포린세팔로스포린에대한알레르기의빈도는페니실린알레르기의약 1/10 정도이며대부분의알레르기는베타락탐고리보다는 R기곁사슬에대한반응으로알려져있다. 세팔로스포린에대한피부반응시험은아직표준화되어있지않지만원인세팔로스포린과페니실린에대해함께피부반응시험을시행하는것이추천된다. 각각의세팔로스포린항생제의검사농도는보통 2 3 mg/ml 정도를이용하지만보고에따라서는약제별로다른농도를추천하기도한다. 12 세파클러 (cefaclor) 에대해서는혈청특이 IgE 측정을통해진단에도움을받을수있다. 피부반응시험에서음성이나오는경우는약물유발시험을시행할수있다. 2. 아스피린 / 비스테로이드소염진통제 (aspirin/nsaids) NSAIDs 과민반응의대표적인기전은 cyclooxygenase-1 (COX- 1) 을억제하는약리학적인기전과특이 IgE 또는 T 세포에의해일어나는면역학적기전이있다. 29,30 NSAIDs 과민반응에는여러가지표현형이있으나가장대표적인것은아스피린에의해악화되는호흡기질환 (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) 과아스피린불내성급성및만성두드러기 (aspirin intolerant acute and chronic urticaria, AIAU, AICU) 이다. 29,30 1) 아스피린에의해악화되는호흡기질환 (AERD) AERD의특징적인임상양상은여성, 아스피린이나 NSAIDs에 대한유해반응 ( 상기도또는하기도증상악화 ) 병력, 중등증 중증천식, 만성부비동염 / 비용종이높은빈도로동반되는것등이있는데그중아스피린이나 NSAIDs에대한유해반응병력이가장진단적으로가치가높다. 30,31 하지만아스피린을이용한유발시험이 AERD를진단하는데가장신뢰할수있는검사이다. AERD는 COX-1 억제에의해발생하기때문에피부반응시험이나특이 IgE 검사와같은면역학적인검사법은추천되지않는다. 아스피린유발시험의경로는경구, 기관지, 비강등이있는데각검사의민감도 ( 순서대로 89% 90%, 77% 90%, 80% 86%) 나특이도 ( 순서대로 93%, 93%, 92.5% 97.5%) 의차이는거의없다. 32 미국에서는경구유발시험만을시행하지만유럽이나우리나라에서는라이신아스피린을이용한기관지유발시험도널리사용된다. 유럽알레르기임상면역학회의지침에서는 2일에거쳐경구아스피린유발시험을시행할것을추천한다. 33 첫날은환자에게위약을 1.5 2시간간격으로복용시키고 30분간격으로 1초간강제호기량을측정한다. 둘째날에는환자에게 1.5 2시간간격으로아스피린 27, 44, 117, 312 mg ( 총 500 mg) 을차례대로복용하게하고 30분간격으로 1초간강제호기량을측정한다. 만약아스피린과민반응이강력히의심되는환자에서마지막용량이후에도반응이나타나지않는경우에는추가적으로 500 mg을더복용하게할수있다. 검사중 1초간강제호기량이기저치에비해 20% 이상감소되면서전형적인 AERD의증상이나타나는경우양성판정을내릴수있다. 1초간강제호기량이기저치에비해 20% 이상감소되지않아도코막힘, 콧물, 결막충혈, 눈주위부종, 피부발적등의확실한증상이나타나는경우양성으로판정할수있다. 아스피린기관지유발시험의경우생리식염수흡입후 1초간강제호기량이기저치에비해 10% 이상감소하지않는것을먼저확인한다. 이후환자에게 15분간격으로라이신아스피린을 75, 150, 300, 300 mg ( 총 825 mg) 으로점차증량하여흡입하게하여폐기능을측정한다. 1초간강제호기량이생리식염수흡입후 1 초간강제호기량보다 20% 이상감소하면양성반응으로판정할수있다. 마지막용량을흡입한후 10분, 30분, 1시간, 3시간시점에호흡기계증상과함께폐기능을측정하여후기반응을확인한다. 아스피린기관지유발시험은안전하고간편하지만경구유발시험에비해민감도가떨어지기때문에만약아스피린과민반응이강력히의심되는환자에서기관지유발시험이음성인경우에는경구유발시험을시행한다. 31 2) 아스피린불내성급성및만성두드러기 (AIAU, AICU) AIAU, AICU는 COX-1 억제에의해발생하는것으로추정되며 30 두종류이상의 NSAIDs에과민반응을보인병력으로 90% 이상진단할수있다. 34 진단을위해아스피린경구유발시험을시행할수있는데 AERD에서와마찬가지로 2일에거쳐유발시험을시행할것이추천된다. 하지만검사기관에따라아스피린 500 mg을한번복 245

8 Yang MS, et al. The procedure and application of drug allergy tests 용하게하고두시간동안증상과폐기능을관찰하는약식검사를시행하기도한다. 30,35 대부분의반응은복용두시간안에나타나지만후기반응이나타날수있기때문에반응이없을경우에는 4 6 시간동안환자를관찰해야한다. 아스피린뿐만아니라원인약제와구조적으로관련없는 NSAIDs를이용한경구유발시험등을통해교차반응및안전한대체약물을확인하는것이좋다. 아세트아미노펜과 COX-2 억제제는 NSAIDs 과민반응환자에서비교적안전하게사용할수있는대체약물로알려져있다. 36 국내의한보고에따르면 AIAU, AICU환자에서아세트아미노펜은각각 12.5%, 43.9% 정도의교차반응을보였고 COX-2 억제제는각각 6.3%, 17.4% 정도의교차반응을보였다. 20 3) 그외검사 NSAIDs과민증중특정 NSAID에대해서만과민반응을보이는경우는특이 IgE나 T세포매개성반응을통해발생하는것으로추정하기때문에피부반응시험 ( 피부단자시험, 피내반응시험, 첩포시험 ) 이추천되지만이런유형의 NSAIDs 과민반응은우리나라에서는매우드문것으로알려져있다. 37,38 결론피부반응시험과약물유발시험은약물알레르기의진료에필수적인검사이다. 하지만약물알레르기자체의희소성으로인해진단및치료등에대한학문적인발전이더딜수밖에없는한계가있다. 게다가실제진료현장에서진단방법이표준화되어있지않아적은임상증례에서얻은정보조차도서로간에교류하거나비교할수없는문제가있었다. 하지만약물의다양성을고려할때각각의약물에대한진료지침을모두표준화하는것은불가능하기때문에이번의견서에서는약물에대한진단검사에적용할수있는일반적인원칙을정리하였다. 이의견서는현재참고할수있는외국의지침과전문가의견등을주로참고하여작성하였지만약물알레르기의진단분야에는아직도정리되지않은많은문제가있다. 따라서향후에도약물알레르기분야에대한많은연구가필요하며약물알레르기의사회적영향을고려했을때국가차원의지원이필요하다고생각한다. 부록 Supplementary Table은온라인 ( aard s001.pdf) 을접속하여볼수있습니다. REFERENCES 1. International drug monitoring: the role of national centres. Report of a WHO meeting. World Health Organ Tech Rep Ser 1972;498: Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105: Barbaud A, Gonçalo M, Bruynzeel D, Bircher A; European Society of Contact Dermatitis. Guidelines for performing skin tests with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermatitis 2001;45: Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002;57: Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J, et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003;58: Johansen JD, Aalto-Korte K, Agner T, Andersen KE, Bircher A, Bruze M, et al. European Society of Contact Dermatitis guideline for diagnostic patch testing - recommendations on best practice. Contact Dermatitis 2015;73: Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs -- an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013;68: Cho YJ, Sohn SW, Kang HR, Kim SH, Kim JH, Kim TB, et al. Guideline for antibiotic skin test - for immediate hypersensitivity reaction. Seoul: Medrang, Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, Romano A, Weck A, Aberer W, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2003;58: Mangodt EA, Van Gasse AL, Decuyper I, Uyttebroek A, Faber MA, Sabato V, et al. In vitro diagnosis of immediate drug hypersensitivity: should we go with the flow. Int Arch Allergy Immunol 2015;168: Kränke B, Aberer W. Skin testing for IgE-mediated drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2009;29: Won HK, Yang MS, Song WJ, Kim SH, Park HW, Chang YS, et al. Determination of nonirritating concentrations of antibiotics for intradermal skin tests in Korean adults. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5: e Alanko K. Topical provocation of fixed drug eruption. A study of 30 patients. Contact Dermatitis 1994;31: Ozkaya-Bayazit E, Bayazit H, Ozarmagan G. Topical provocation in 27 cases of cotrimoxazole-induced fixed drug eruption. Contact Dermatitis 1999;41: Brajon D, Menetre S, Waton J, Poreaux C, Barbaud A. Non-irritant concentrations and amounts of active ingredient in drug patch tests. Contact Dermatitis 2014;71: Brockow K, Romano A. Skin tests in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions. Curr Pharm Des 2008;14: Nugent JS, Quinn JM, McGrath CM, Hrncir DE, Boleman WT, Freeman TM. Determination of the incidence of sensitization after penicillin skin testing. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90: Aberer W, Kränke B. Provocation tests in drug hypersensitivity. Immunol Allergy Clin North Am 2009;29: Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: a 246

9 양민석외 약물알레르기검사의시행과해석 practice parameter. Joint Task Force on Practice Parameters, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83(6 Pt 3): Kim YJ, Lim KH, Kim MY, Jo EJ, Lee SY, Lee SE, et al. Cross-reactivity to acetaminophen and celecoxib according to the type of nonsteroidal antiinflammatory drug hypersensitivity. Allergy Asthma Immunol Res 2014;6: Na HR, Lee JM, Jung JW, Lee SY. Usefulness of drug provocation tests in children with a history of adverse drug reaction. Korean J Pediatr 2011;54: Hur GY, Hwang EK, Moon JY, Ye YM, Shim JJ, Park HS, et al. Oral muscle relaxant may induce immediate allergic reactions. Yonsei Med J 2012; 53: Reidenberg MM, Lowenthal DT. Adverse nondrug reactions. N Engl J Med 1968;279: Chiriac AM, Demoly P. Drug provocation tests: up-date and novel approaches. Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9: Demoly P, Romano A, Botelho C, Bousquet-Rouanet L, Gaeta F, Silva R, et al. Determining the negative predictive value of provocation tests with beta-lactams. Allergy 2010;65: Blanca M, Mayorga C, Torres MJ, Reche M, Moya MC, Rodriguez JL, et al. Clinical evaluation of Pharmacia CAP System RAST FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allergy 2001;56: Sanz ML, Gamboa PM, Antépara I, Uasuf C, Vila L, Garcia-Avilés C, et al. Flow cytometric basophil activation test by detection of CD63 expression in patients with immediate-type reactions to betalactam antibiotics. Clin Exp Allergy 2002;32: Blanca M, Romano A, Torres MJ, Férnandez J, Mayorga C, Rodriguez J, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009;64: Ayuso P, Blanca-López N, Doña I, Torres MJ, Guéant-Rodríguez RM, Canto G, et al. Advanced phenotyping in hypersensitivity drug reactions to NSAIDs. Clin Exp Allergy 2013;43: Pham DL, Kim JH, Trinh TH, Park HS. What we know about nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity. Korean J Intern Med 2016; 31: Chang HS, Park JS, Jang AS, Park SW, Uh ST, Kim YH, et al. Diagnostic value of clinical parameters in the prediction of aspirin-exacerbated respiratory disease in asthma. Allergy Asthma Immunol Res 2011;3: Bochenek G, Niżankowska-Mogilnicka E. Aspirin-exacerbated respiratory disease: clinical disease and diagnosis. Immunol Allergy Clin North Am 2013;33: Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, Swierczyńska M, Picado C, Scadding G, et al. EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007;62: Blanca-Lopez N, J Torres M, Doña I, Campo P, Rondón C, Seoane Reula ME, et al. Value of the clinical history in the diagnosis of urticaria/angioedema induced by NSAIDs with cross-intolerance. Clin Exp Allergy 2013;43: Losol P, Yoo HS, Park HS. Molecular genetic mechanisms of chronic urticaria. Allergy Asthma Immunol Res 2014;6: Knowles SR, Drucker AM, Weber EA, Shear NH. Management options for patients with aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drug sensitivity. Ann Pharmacother 2007;41: Himly M, Jahn-Schmid B, Pittertschatscher K, Bohle B, Grubmayr K, Ferreira F, et al. IgE-mediated immediate-type hypersensitivity to the pyrazolone drug propyphenazone. J Allergy Clin Immunol 2003;111: Woessner KM, Castells M. NSAID single-drug-induced reactions. Immunol Allergy Clin North Am 2013;33: