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윤조 봉
6 years ago
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1 Work Group Mini-Symposium II: 약물알레르기 조영제과민반응 아주대학교의과대학알레르기내과학교실 예영민 방사선조영제는고농도요오드화합물로혈과성질환및조영증강이필요한다양한질환의진단및치료에흔히사용되고있으며, 이에예기치못한이상반응을드물지않게경험하고있다. 저삼투성, 비이온성조영제가개발되면서과거에사용하던고삼투성, 이온성조영제에비해부작용의발생빈도가감소하였으나, 조영제를이용한검사들이보편화되면서관련된부작용은지속적으로보고되고있다. 1) 조영제과민반응의빈도는임상양상및조영제의물리화학적특성에따라다르게보고되었다. 즉시형과민반응의경우, 이온성조영제의경우경증반응의빈도가 %, 중증반응의빈도가 % 로높게나타난반면, 비이온성조영제의경우는경증 %, 중증 % 로상대적으로매우낮은빈도를보였다. 2,3) 최근국내에서일반인 13,552명을대상으로했던연구에서도비이온성저삼투성조영제사용후나타나는과민반응의발생빈도는 2.3% 였으며, 전신두드러기와혈압강하를동반하는중증과민반응의발생빈도는 0.04% 로나타났다. 4) 그러나, 지연형과민반응의경우, 조영제에노출된환자의약 1 3% 에서나타나며, 대부분은비이온성조영제에의한것으로알려져있다. 5,6) 최근몇년간재노출시발생가능성이높은점, 피부반응검사양성및조영제에대한특이 IgE 항체의검출등면역학적인기전을시사하는연구결과들이발표되면서조영제과민반응의진단및예방을위한알레르기검사법의개발및검증등에대한요구도증가하고있다. 조영제의종류 조영제는이온성, 단일체또는중합체여부및삼투성에따라분류한다 (Table 1). 1950년에는이온성고삼투성조영제를사용하였으나, 1980년대이후비이온성저삼투성조영제가도입되면서현재대부분의병원에서는 iohexol, iopamidol, ioversol, iodixanol 등과같은비이온성저삼투성조영제를사용하고있다. 삼투성및화화적독성은이온성단일체조영제가가장높아신장및심장등에직접적인독성효과를나타내며, 비이온성이중체조영제일수록요오드의농도가높아지고점도가증가하므로주사부위의불편감을더흔히일으킬수있다. S 623

2 Table 1. Classification of radiocontrast media High osmolality contrast media Low osmolality contrast media Osmolality 600 2,100 mosm/kg mosm/kg 600 mosm/kg The lowest osmolality Structure Ionic monomer Nonionic monomer Ionic dimer Nonionic dimer Products Diatrizoate (Renografin, Hypaque ) Iothalamate (Conray ) Iohexol (Omnipaque ) Iopamidol (Isovue ) Ioversol (Optiray ) Iopromide (Ultravist ) Ioxaglate (Hexabrix ) Iodixanol (Visipaque ) Fig. 1. Classification of adverse reactions to radiocontrast media [Adapted from 1]. 조영제이상반응의분류및조영제과민반응의임상양상 조영제이상반응은조영제의약리학적독성작용과예측할수없는과민반응및조영제자체와는관련이없는증상으로분류된다 (Fig. 1). 그중조영제에의한과민반응은발현시간및양상에따라즉시형과민반응과지연형과민반응으로나눌수있다 (Table 2). 즉시형과민반응은약물투여후 1시간이내에오심, 구토, 설사등의소화기증상, 홍조, 피부가려움증, 두드러기, 혈관부종등의피부증상, 호흡곤란, 기관지부종등호흡기증상과부정맥, 저혈압등순환기증상이주로나타난다. 그러나대부분 70% 이상의환자에서는경증두드러기나가려움증등이나타나며, 드물게호흡기및순환기증상과치명적인반응을보이는경우도보고되고있다. 즉시형과민반응의 70% 는투여후 5분이내에발생하며, 특히, 중증또는치명적인반응의 96% 는 20분이내에발생하는것으로알려져있으므로조영제를사용한검사후에는최소한 20분정도는환자의경과를관찰해야할것이다. 1,2) S 624

3 예영민 : 조영제과민반응 Table 2. Clinical manifestations of immediate and non-immediate hypersensitivity reactions to radiocontrast media 즉시형과민반응 /facial edema Abdominal pain, nausea, diarrhea Rhinitis Hoarseness Cough, dyspnea, bronchospasm, laryngeal edema Respiratory arrest Hypotension, cardiovascular shock Cardiac arrest 지연형과민반응 Exanthema (maculopapular drug eruption), angioedema Erythema multiforme minor Fixed drug eruption Stevens-Johnson syndrome Toxic epidermal necrolysis Graft-versus-host reaction Drug-related eosinophilia with systemic symptoms (DRESS) Vasculitis Table 3. Severity of immediate hypersensitivity reactions to contrast media 7) Grade I II III IV Symptoms Skin Abdomen Respiratory tract Circulation Nausea, Cramping Vomiting Defecation Diarrhea Vomiting Defecation Diarrhea Rhinorrhea Hoarseness, Dyspnea Laryngeal edema Bronchospasm Cyanosis Respiratory arrest Tachycardia (Δ>20/min) Hypotension (Δ>20 mmhg, syst.) Arrhythmia Shock Circulatory arrest 조영제과민반응을정확하게평가하기위해서는증상의중증도에대한평가도필요하다. Ring과 Messner 등 7) 에의해발표된조영제에의한즉시형과민반응의중증도점수체계가흔히사용되고있다 (Table 3). 지연형과민반응은조영제투여수시간후에서 10일까지나타날수있으며, 대부분반구진발진 (maculopapular rash) 이지만그외에도홍반, 두드러기나혈관부종, 고정약진, 소양증등이나타날수있다. 매우드물지만, 드레스증후군 (DRESS, drug-related eosinophilia with systemic reactions), 스티븐스존슨증후군 (Stevens-Johns syndrome), 독성표피괴사용해 (toxic epidermal necrolysis) 등심한반응을나타내는 S 625

4 경우도보고된바있다. 지연형과민반응의중증도는치료가필요없는경우경증, 적절한치료로호전되어입원이필요없는경우증등도, 입원을요하거나생명의위협또는사망을초래하는경우에는중증으로구분할수있다. 조영제과민반응의기전 조영제과민반응이나타나는기전에대해서는아직까지명확하게밝혀진바는없다. 조영제에의한아나필락시스의발생에여러가지다양한기전이제시되고있다. 조영제의삼투압의비만세포나호염기세포막에대한직접적인영향, CH50의감소및 C3a, C5a의상승등으로확인한보체계의활성, bradykinin 형성, IgE-매개형반응등이보고된바있다. 그러나, 직접적인히스타민의분비및보체계의활성화는조영제에대해과민반응을보인환자외에도반응을보이지않은환자중에서도관찰되고있어아직논란의여지가있다. 또한, IgE-매개형기전에대해서도감작기가없이첫노출후에도나타나는환자들이많다는점과재노출시에도과민반응이나타나지않는환자들이있다는점, 그리고, 조영제투여후에도류코트리엔의증가가관찰되지않은연구결과, 조영제가합텐을형성하지못하며, IgE 항체와의결합력이매우낮다는점등은여전히조영제에의한즉시형과민반응이면역학적기전이아님을제시하고있다. 그러나, 과거에조영제과민반응이나타났던환자에서유의하게높은빈도로과민반응이나타나며, 일부환자에서도재노출시반응의양상이더심하게나타나는경우도있으며, 조영제특이 IgE 항체의농도가반응군에서정상군에비해유의하게높았던연구결과및피부반응검사에서양성반응을보인점등은일부의조영제과민반응환자에서는 IgE-매개즉시형과민반응이중요한병인기전임을알수있다. 2009년보고된유럽의다기관연구에따르면, 이온성및비이온성조영제에대해중증즉시형과민반응을보인 122명의환자들을대상으로피내반응검사를시행한결과 26% 에서양성반응을보였으며, 정상대조군의 96.3% 에서는음성반응을보였고, 특히, 조영제과민반응발생후 2 6개월사이에검사를진행한경우는 50% 에서양성반응을보이는것으로분석되었다. 또한이연구에서는 32명의피내반응양성환자중 27명은노출되었던조영제를포함하여최소한 4종류의조영제에대해양성반응을보였고, 그중 11명은 8종류의조영제에양성반응을보여교차반응의가능성도제시하였다. 8) 한편, 지연형과민반응은 T 림프구혹은 IgG 매개반응의가능성이제시되고있다. 조영제피부반응검사부위의조직소견에대한몇몇연구결과에의하면, 혈관주위로림프구의침윤을주로나타내며, 대부분은 CD4+, CD8+ (CD45RO+) T세포이며, CD69의발현이뚜렷한림프구도관찰되었고, 호산구의침윤도흔하다. 9) 또한, IL-2치료를받고있는환자에서더흔히지연형과민반응이보고되는점도 IL-2에의해 T 세포활성에대한역치를낮추어임상증상의발생을높일수있음이제시되었다. 지연형과민반응을보였던환자들은원인이되는조영제에대해서첩포검사나피내반응검사의지연판독에서약 37% 에서양성소견이관찰되었다. 8) 또한, 조영제과민반응을보인환자들의말초혈액단핵구를의심조영제와함께배양하여 CD69, CD25 등 T-세포의활성화표지자의발현증가및 CD4+ T 세포의 skin homing receptors와 CD8+ T-세포의 perforin의발현증가를확인한연구결과도있으며, S 626

5 예영민 : 조영제과민반응 이연구에서도서로다른종류간의교차반응을 CD63 의발현정도로확인하였다. 10) 조영제과민반응의진단 즉시형과민반응이발생한직후에는혈액내히스타민, 트립타제의상승이관찰되며, 아나필락시스등중증즉시형과민반응의진단에사용된다. 아직조영제특이 IgE를측정할수있는상용화된진단법은없으며, basophil activation test사또다른 in vitro test로보고되고있으나검사법의타당도및신뢰도는아직불분명한상태이다. 피부반응검사에대해서는유럽학회에서원액을사용한단자시험및 10배희석액을사용한피나반응검사와교차반응성을고려하여몇가지조영제에대해함께검사하도록제시하였다. 8) 0.5 ml 정도의소량을사용한다고하더라도심각한과민반응을초래할수있으므로조영제에대한유발검사는시행하지않도록한다. 지연형과민반응을보인환자에대해서는특히, 중증반응을보인경우, 혈액학적검사및임상화학적검사를시행하여전신반응을확인하여야하며, 감별이필요한경우피부조직검사를시행할수있다. 추가로진행할수있는알레르기검사로는지연판독피내반응검사및첩포시험이있으며, 8,10-12) 과민반응발생후 6개월이내에시행해야한다. 이때도음성반응을보이는조영제를확인하기위해몇가지향후사용가능한조영제에대해함께검사하는것이도움이된다. Lymphocyt transformation test를통해조영제특이 T세포의활성, CD69 발현의증가를확인해볼수도있으나, 아직민감도및특이도등진단적유용성을확인하지못하여상용화에는한계가있다. 조영제과민반응의예방 조영제에의한과민반응이나타날수있는위험요인을확인하고, 이를예방하는것이중요하다. 현재까지알려진조영제과민반응의위험인자로는과거방사선조영제에대한부작용병력, 아토피, 알레르기비염등의알레르기질환, 천식, 심한관상동맥질환, 노인, 여자, 조영제다량주입, 베타차단제사용등이알려져있다. 임상적으로는과거에한가지조영제에과민반응을보였던환자에게다른조영제를안전하게투약할수있는지를확인하는것이중요하다. 2008년 CHRAIAP working group에서조영제에의한과민반응이나타날수있는위험요인과전처치약물요법에대한전략을제시하였으며, 13) 2000년이후방사선학회를중심으로조영제과민반응과신기능저하를예방하는전처치방법에대한가이드라인을제시해왔다. 14,15) 또한피부반응검사를이용하여과민반응을일으켰던조영제이외의투여가능한다른종류의조영제를확인할수있었다. 8) 과거에조영제에의한즉시형과민반응을경험한환자라면, 해당조영제는피해야하며, 다른조영제에대해피부단자및피내반응검사를시행하여음성인경우사용하도록권하고있으나, 아직안전한조영제를선택하기위한진단법으로피부반응검사및 in vitro tests의임상적유용성이확립된상태는아니다. 전신두드러기, 혈관부종, 호흡곤란, 아나필락시스등의중증부작용이있었던환자들을대상으로진행된 9개의임상연구 ( , 10,011명 ) 를분석한 S 627

6 결과, 스테로이드전처치가호흡기계증상의발생빈도를 1.4% 에서 0.4% 로감소시켰으며, 호흡기및혈압등심혈관증상의발생빈도는 0.9% 에서 0.2% 로감소시키는것으로나타났다. 16) 또한, 피부증상에대해서는스테로이드와항히스타민제 (H1R 길항제 ) 의병합요법이더유효한결과를보였다. 그러나스테로이드전처치후에도재노출시과민반응이발생하는빈도가 10% 정도로보고되고있고, 1) 계통학적분석에포함된연구모두에서보고된증상이매우다양하였고, 알레르기병력의문진만으로전처치를시행한연구들이었다는제한점이있어, 전처치의유용성또한향후연구를통해검증이필요한상태이다. 한편, 지연형과민반응의기왕력이있는환자에대해서는재노출시다시과민반응이나타날위험이높으므로조영제를사용하지않는다른검사를시행하거나다른조영제를선택하여야한다. 그러나교차반응의가능성또한높기때문에종류가다른조영제를사용하여도일부환자에서는과민반응이발생할위험이있다. 의심조영제및교차반응을보일수있는조영제를확인하기위해첩포시험및지연판독피내반응검사를시행해볼수있으나, 음성반응을확인한조영제를투여한환자에서과민반응이관찰된바가있어역시, 검사법에대한검증이필요한상태이다. 과거지연형과민반응을보인환자에서재노출시심각한즉시형과민반응을보인환자는거의없는것으로보고되어지연형과민반응기왕력자에대해서는용량을나누어유발검사를시행하는것을적용하기도한다. 최근조영제투여후두차례지연형과민반응을보였던환자에서스테로이드 (6-methylprednisolone 40 mg) 과 cyclosporine 100 mg 1일 2회투여를조영제사용검사전 1주간및검사후 2주간유지한증례보고도있다. 17) 그러나, 스테로이드전처치후에도 TEN 등중증과민반응이발생한보고도있어아직지연형과민반응의예방을위한전처치약물요법을확립하기위해서는더많은자료가마련되어야할것이다. 결론및요약 조영제를이용한검사들이보편화되면서관련된부작용은지속적으로보고되고있다. 따라서조영제에의한부작용발생의위험인자를파악하고, 위험인자가동반된환자에서가능한다른방법으로검사를권유하며, 필요한경우전처치를통하여과민반응의발생을낮추기위한적극적인노력이필요하다. 또한향후조영제과민반응을예측할수있는진단법의개발및환자별위험요인과임상양상의중증도를고려하여유효한전처치요법을찾아내기위한연구가진행되어야할것이다. 참고문헌 1. Brockow K, Ring J. Classification and pathophysiology of radiocontrast media hypersensitivity. Chem Immunol Allergy 2010;95: Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media. Radiology 1990;175: S 628

7 예영민 : 조영제과민반응 3. Wolf GL, Arenson RL, Cross AP. A prospective trial of ionic vs nonionic contrast agents in routine clinical practice: comparison of adverse effects. AJR Am J Roentgenol 1989;152: Kim SS, Park CH, Park MJ, Choi SH, Kim YS, Park HW, et al. Adverse reactions to radio-contrast media in computed tomography (CT) in general population: incidence and clinical features. Korean J Asthma Allergy Clin Immunol 2007;27: Hosoya T, Yamaguchi K, Akutsu T, Mitsuhashi Y, Kondo S, Sugai Y, et al. Delayed adverse reactions to iodinated contrast media and their risk factors. Radiat Med 2000;18: Sutton AG, Finn P, Grech ED, Hall JA, Stewart MJ, Davies A, et al. Early and late reactions after the use of iopamidol 340, ioxaglate 320, and iodixanol 320 in cardiac catheterization. Am Heart J 2001;141: Ring J, Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes. Lancet 1977;1: Brockow K, Romano A, Aberer W, Bircher AJ, Barbaud A, Bonadonna P, et al. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media - a European multicenter study. Allergy 2009;64: Torres MJ, Mayorga C, Cornejo-Garcia JA, Lopez S, Chaves P, Rondon C, et al. Monitoring non-immediate allergic reactions to iodine contrast media. Clin Exp Immunol 2008;152: Lerch M, Keller M, Britschgi M, Kanny G, Tache V, Schmid DA, et al. Cross-reactivity patterns of T cells specific for iodinated contrast media. J Allergy Clin Immunol 2007;119: Courvoisier S, Bircher AJ. Delayed-type hypersensitivity to a nonionic, radiopaque contrast medium. Allergy 1998;53: Kanny G, Pichler W, Morisset M, Franck P, Marie B, Kohler C, et al. T cell-mediated reactions to iodinated contrast media: evaluation by skin and lymphocyte activation tests. J Allergy Clin Immunol 2005;115: Liccardi G, Lobefalo G, Di Florio E, Di Iorio C, Occhiochiuso L, Romano L, et al. Strategies for the prevention of asthmatic, anaphylactic and anaphylactoid reactions during the administration of anesthetics and/or contrast media. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18: Thomsen HS. European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines on the safe use of iodinated contrast media. Eur J Radiol 2006;60: Thomsen HS, Morcos SK. ESUR guidelines on contrast media. Abdom Imaging 2006;31: Tramer MR, von Elm E, Loubeyre P, Hauser C. Pharmacological prevention of serious anaphylactic reactions due to iodinated contrast media: systematic review. BMJ 2006;333: Vernassiere C, Trechot P, Commun N, Schmutz JL, Barbaud A. Low negative predictive value of skin tests in investigating delayed reactions to radio-contrast media. Contact Dermatitis 2004;50: S 629

<30322E20C6AFC1FD20B1E8BBF3C8C62E687770>

<30322E20C6AFC1FD20B1E8BBF3C8C62E687770> 대한내과학회지 : 제 87 권제 6 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.87.6.652 특집 (Special Review) - 약물알레르기 베타 - 락탐항생제알레르기및교차반응 을지대학교의과대학을지병원내과 김상훈 Beta-Lactam Allergy and Cross-Reactivity Sang-Hoon Kim Department