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1 한국임상약학회지제 25 권제 2 호 Korean J Clin Pharm, Vol. 25, No. 2, 2015 Original Article Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy Available online at pissn: 비호지킨림프종환자의발열성호중구감소증에대한페그필그라스팀의예방효과 조주희 방준석 * 숙명여자대학교임상약학대학원 (2015년 1월 30일접수 2015년 5월 30일수정 2015년 6월 8일승인 ) Prophylactic Effect of Pegfilgrastim on Febrile Neutropenia in Patients with Non-Hodgikin s Lymphoma Juhee Jo and Joon Seok Bang* Graduate School of Clinical Pharmacy, Sookmyung Women s University, Seoul , South Korea (Received January 30, 2015 Revised May 30, 2015 Accepted June 8, 2015) ABSTRACT Objective: Pegfilgrastim is recently introduced that is long acting G-CSF for prophylaxis of febrile neutropenia. Treatment of non- Hodgikin's lymphoma (NHL) with R-CHOP is classified with relative high risk of febrile neutropenia. The study evaluated the prophylactic effect of pegfilgrastim to reduce the incidence of febrile neutropenia associated with R-CHOP of patient in NHL. And the risk factors associated with the incidence of FN and related events were evaluated. Methods: This retrospective study reviews the Electronic Medical Record of 68 NHL patients who received R-CHOP chemotherapy in single center between September 2013 and August These patients were classified who receive prophylaxis pegfilgrastim or no prophylaxis. Results: Sixty eight patients received R-CHOP with NHL. In 144 cycles of patients receiving pegfilgrastim, compared with no prophylaxis 178 cycles, had a lower incidence of febrile neutropenia (5.5% vs. 23.6%, p = 0.001), grade 3 or grade 4 neutropenia (14.4% vs. 89.8%, p < 0.001) and neutropenia related events (p < 0.05). The risk of febrile neutropenia after prophylaxis was significantly associated with age 65 (OR: 5.87, 95% CI , p = 0.042), IPI 3 (OR: 7.2, 95% CI , p = 0.023), S.alb < 3.5 g/dl (OR: 31.01, 95% CI , p < ). In multiple logistic regression analysis, lower baseline serum albumin (OR: 21.1, 95% CI , p = 0.001) was significantly associated with occurrence of febrile neutropenia. Conclusion: The study recommends prophylactic pegfilgrastim through risk assessment of febrile neutropenia in patients with non-hodgikin's lymphoma receiving R-CHOP. KEY WORDS: pegfilgrastim, febrile neutropenia, non-hodgikin's lymphoma, R-CHOP regimen, granulocyte colony stimulating factor, risk factor 항암화학요법후에가장흔히발생하는부작용인호중구감소증 (neutropenia) 은항암제투여량을감소시키고, 치료기간이연장되므로예후에부정적인영향을미친다. 호중구감소증환자에게는감염으로인한발열성호중구감소증 (febrile neutropenia, 이하 FN) 이발현될수있고, 이로인해입원률과사망률까지증가하므로적극적인항생제치료와 granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) 의투여가수반된다. 1-4) 항암제로인한 FN 발현이예상될때 G-CSF로예방요법을실시하면호중구전구세포 (neutrophil progenitor cell) 의생성과분화가촉진되므로 FN뿐아니라호중구감소증의발현률, 감염률, 항생제사용률, 입원률등을경감시킬수있다. 3,5) 비호지킨림프종 (Non-Hodgikin's Lymphoma, 이하 NHL) 은림프절에생긴악성종양으로서, 2011년국가암등록통계자료에따르면국내의발생률은 2%, 생존율은 65.8% 이며, 1993~ 1995년기간과비교하면 5년생존율이 19.2% 나향상되었다. 6) NHL은악성의정도에따라 indolent, aggressive, very aggressive로구분한다. 7) 발현빈도가가장큰것은 aggressive한림프종중미만성거대 B세포림프종 (diffuse large B cell lymphoma, 이하 DLBCL) 으로서수술또는방사선요법만으로는치료가불충분하여대부분복합적화학요법이적용된다. 8) R-CHOP regimen은현재 DLBCL에대한표준치료법으로써 3주간격으로평균 6주기 (cycle) 를실시한다. 9-11) 또한 NHL 환 *Correspondence to: Joon Seok Bang, Graduate School of Clinical Pharmacy, Sookmyung Women s University, Seoul , South Korea Tel: , Fax: jsbang@sookmyung.ac.kr 80

2 비호지킨림프종환자의발열성호중구감소증에대한페그필그라스팀의예방효과 / 81 자의항암치료에 G-CSF를예방적으로사용하면 FN의발현률이감소된다고알려졌다. 12,13) 최근외국에서는 G-CSF제제 (filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim) 를이용한 FN 예방요법에대한연구가많이이루어졌다 ) 특히최근개발된 pegfilgrastim은 filgrastim 등기존 G-CSF와동등하거나더뛰어난효과를지닌다고알려졌다. 13,17-20) Pegfilgrastim은 filgrastim에 polyethylene glycol기를결합시켜배설반감기를연장시킨것으로써, filgrastim이항암요법익일부터매일투여하는것과달리항암요법매주기당 1회만투여함으로써편의성을향상시킨약제이다. 21) 미국 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 과 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 에서는 FN 발현위험정도에따라항암치료후 G-CSF제제를 1차예방적으로사용하기를권고한다. 22,23) Aggressive NHL 치료에사용하는 R-CHOP은 intermediate risk군에속하여환자에게위험요인이 1개이상있는경우에예방요법을추천한다. 22,24) European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 에서는 NHL 치료에적용하는 R-CHOP의 FN 발생위험률을높게분류하여반드시예방요법을시행하도록권고중이다. 25) 이처럼국가마다항암치료시 FN 발생에대한환자의암종별또는화학요법별위험률을다소상이하게분류하지만, 다양한요인을고려하여 G-CSF로예방요법을실시해야한다는점에서는공통적이다. 우리나라의경우는 FN이발현했을때항생제를이용하는경험적치료지침같은가이드라인이있으나 4) 국내환자기준에서의암종별, 항암요법별호중구감소발현의위험률에대한연구가부족하고, 적극적예방요법지침마저도확립되어있지않다. 더구나요양급여기준에따르면, 암환자에게기존 G-CSF제제를사용할수있는경우는혈액종양환자가치료기간중호중구수가 1000/mm 3 미만일때로만국한되어있기에 26) FN에대한적극적예방요법에대한시도가미흡했다. Pegfilgrastim은 2002년미국 FDA의승인을얻었고, 우리나라에서는 2014년 1월 FN의위험률이높은 5개암종의 12개항암 regimen에대한예방용도로보험급여를인정받았다. 외국의가이드라인에따르면위험요인의평가후에사용하도록되어있지만, 우리나라는현재 R-CHOP으로치료하는경우에는별도의고려없이 pegfilgrastim을사용할수있다. 27) 본연구를진행한병원에서는 2014년 4월에약제가사입되어 aggressive한 NHL이면서 R-CHOP으로치료받는환자에게 FN 예방목적으로사용중이다. 이렇게최근호중구감소에대한예방요법빈도가높아짐에따라예방적사용에따른환자간비교를통해국내암환자에서의 FN 발생위험률과유사제제간예방효과에대한평가및 FN 발생률에영향을미치는위험요인의규명이필요한실정이다. 따라서본연구의목적은우리나라에서 R-CHOP으로치료 받는 NHL 환자를대상으로 pegfilgrastim에의한 FN 및호중구감소와연관된사건들 (events) 의발현률감소와유병기간단축효과를평가하며, FN 발현에있어기존에알려진위험요인중에서 pegfilgrastim 예방요법이후에도발생빈도를높이는요인을탐색하고자한다. 이로써화학요법시주요한부작용인 FN의발현양상을예측하여암환자의치료및사후모니터링에활용함으로써위험요인을보유한환자군에대해서치료성과를향상시키고자한다. 연구방법 연구대상및기간 2013년 9월 1일부터 12개월동안서울특별시에소재한 3차의료기관의혈액내과에서 NHL로진단받은환자중 aggressive한 lymphoma에대해 3주간 R-CHOP으로치료받은환자를연구대상으로선정하였다. 환자중다른 G-CSF제제로호중구감소증을예방한경우와치료중사망했거나타병원으로전원한경우는연구대상에서제외했으며, 시행된각항암사이클을하나의예 (case) 로간주하였다. 연구약제 Pegfilgrastim은인간과립구콜로니형성자극인자 (hg-csf) 인 filgrastim의 N-terminal methionine에무독성의 polyethylene glycol 분자를공유결합시킨제품이다. 반감기가 15~80시간인지속성제제이므로단시간지속제제 (filgrastim, lenograstim) 와는달리항암요법 1주기당 1회만투여해도충분하다. 이약물 6mg을항암요법후 24~72시간이내 1회피하주사하며신장장애환자에서용량변경은추천되지않는다. 성상은무색용액이충진되고주사침이달린투명한프리필드시린지이다 (NEULASTA pre-filled syringe TM, Amgen Manufacturing Limited, USA). 21) 자료의수집및분석연구기간동안에 NHL으로진단받고 R-CHOP으로치료받은 18세이상성인환자의 electronic medical record (EMR) 를후향적으로분석하였다. 연령, 성별, 진단명, 항암사이클수, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Stage, International Prognostic Factor Index (IPI), 동반질환, 평균 Lab수치 ( 치료당일 Hemoglobin (Hg), Serum Creatinine (Scr), Total bilirubin (T.bil), Serum albumin (S.alb)) 를조사하였다. Pegfilgrastim의생리활성효과를평가하기위해약물사용유무에따라 R-CHOP 각사이클을하나의 n수로간주하였다. 항암제투여가완료된후다음사이클이시작되기전까지환자에서발열여부와 Absolute Neutrophil Count (ANC) 를조사하여 FN 발생과 grade 3 또는 4 의호중구감소상태여부를계측하였

3 82 / Korean J Clin Pharm, Vol. 25, No. 2, 2015 다. 그리고 IV항생제사용, 입원치료, 항암치료가지연된경우와항암제를감량시킨사례를조사하였다. 또한각사건발생시발열과호중구감소지속기간, 항생제종류와사용일수, 총입원기간등을조사하였다. 예방요법을실시한경우에는항암요법완료후 pegfilgrastim 투여시기를조사하고, 예방하지않은경우에는중재방안으로 G-CSF를투여한경우사용된약제의종류와사용기간을파악하였다. 그리고발열성호중구감소및관련사건발생빈도가높다고알려진첫번째사이클치료후에전체사이클에서조사한각항목에대하여재분석하였다. 호중구감소에영향을미치는위험인자분석을위해항암치료당일혈액검사결과를활용하여 Hg 측정값, 신기능과간기능판단을위하여 Scr, T.bil, AST/ALT 측정치를, 그리고환자의영양상태를판단하기위하여 S.alb을조사하였다. 기타위험요인으로연령, 성별, ECOG, Stage, IPI별로 FN과 grade 3 또는 4 호중구감소가발생한경우를조사하였고, 동반질환은개별질환이아니라 Charlson Comorbidity Index (CCI) 로환산하여분석하였다. Fig. 1. Algorithm of the patients' selection. *The Revised European-American Lymphoma (REAL) Classification 통계방법자료의분석에는 SAS 9.2 software (SAS Institute, Inc., USA) 를사용하였다. 인구학적특성과첫번째사이클에서사건발생유무를분석할때에는수집한범주형자료를 chisquare test 혹은 Fisher s exact test로써, 연속형자료는 t-test로검정하였다. 사이클단위에서사건발생유무를분석한경우각환자당 2회이상의사이클을포함시켜분석하였기에같은환자내관련성을고려하기위해 Generalized Estimating Equation (GEE) 분석법을사용하였다. 위험요인의분석에는 Odds ratio (OR) 와 Confidence Interval (CI) 로유의성을평가하였으며, 각항목에서통계적유의성 (p < 0.05) 을보았고이어서유의한항목에대해다중로지스틱회귀분석을실시하여서로의항목이통제되었을경우의위험요인을파악하였다. 연구결과 연구대상자의기본특성 2013년 9월부터 12개월동안 NHL로진단받고 R-CHOP 치료대상이었던환자는총 84명이었으며, regimen 중도변경, 타병원으로전원, 사망했던경우인 10명과 filgrastim 또는 lenograstim 등다른 G-CSF제제로 FN 예방요법을받았던 6명을제외시킨총 68명의환자가본연구에포함되었다 (Fig. 1). 항암치료기간에 pegfilgrastim으로예방요법을 1회이상받은환자는 45명, 전혀실시받지않은경우는 23명이었다. 연구대상자는남자 36명과여자 32명이었고, 65세이상고령자도 28 명이었다. 진단명으로는 Diffuse large B-cell lymphoma 64 명, Mantle cell lymphoma 1 명, Mediastinal (thymic) large B- cell lymphoma가 3명이었다. ECOG와 Ann Arbor Stage, IPI는두군에서모두통계적으로유의한차이가없었다. 동반질환은당뇨 10명, 간질환 7명, 신질환 1명, 심혈관계질환 11명, 폐질환 9명, 고혈압 27명, 악성종양 21명, 기타 16명이었으며, 한환자가 2개이상질환을보유한경우이를 Charlson Comorbidity Index (CCI) 로환산하였을때 CCI 2 이상인환자는 21 명이었고두군간유의한차이는없었다. 각항암치료사이클에서환자의치료당일 Lab수치도두군간유의한차이가없었다. 또한, Pegfilgrastim 1회이상투여군과대조군사이모든환자의기본특성에는유의한차이가없었다 (Table 1). Pegfilgrastim 에의한 FN 과호중구감소예방효과 FN 및관련사건의발생률연구대상 68명의총 322건의항암사이클에서 pegfilgrastim 을투여한경우 (PEG군) 는 144건, 투여하지않은경우 (Non- PEG군 ) 는 178건이었다. PEG군에서 FN은 8건, grade 3 이상의호중구감소는 21건, grade 4의 severe한호중구감소는 17건이발생했고, Non-PEG군에서는 FN이 42건, grade 3 이상의호중구감소는 160건, grade 4의 severe한호중구감소는 109건이발생하는등 PEG군에서 FN 및호중구감소발생률이모두통계적으로유의하게낮게나타났다. 관련된사건으로는 PEG군에서 IV항생제사용 7건, 입원치료 34건, 항암치료지연 1건, 항암제용량감량 3건이었으며, Non-PEG군에서 IV항생제사용 32 건, 입원치료 76건, 항암치료지연 10건, 항암제용량감량 18건이발생했다. 이는항암제용량감량을제외하고 PEG군의모든항목에서관련사건발생률이통계적으로유의하게낮았다

4 비호지킨림프종환자의발열성호중구감소증에대한페그필그라스팀의예방효과 / 83 Table 1. Basic characteristics of the study subjects. All (n = 68) (%) Pegfilgrastim (n = 45) (%) Non Pegfilgrastim (n = 23) (%) Age (41) 18 (40) 10 (43) < (59) 27 (60) 13 (57) Sex Male 36 (53) 25 (56) 11 (48) Female 32 (47) 20 (44) 12 (52) Diagnosis Diffuse large B-cell lymphoma 64 (94) 42 (93) 22 (96) Mantle cell lymphoma 1 (1) 1 (2) Mediastina large B-cell lymphoma 3 (4) 2 (4) 1 (4) ECOG 0 36 (53) 25 (56) 11 (48) (35) 15 (33) 9 (39) 2 7 (10) 4 (9) 3 (13) 3 1 (1) 1 (2) Stage 1 10 (15) 7 (16) 3 (13) (26) 12 (27) 6 (26) 3 14 (21) 7 (16) 7 (30) 4 26 (38) 19 (42) 7 (30) IPI 0 14 (21) 10 (22) 4 (17) (21) 11 (24) 3 (13) 2 15 (22) 8 (18) 7 (30) 3 13 (19) 8 (18) 5 (22) 4 9 (13) 6 (13) 3 (13) 5 3 (4) 2 (4) 1 (4) Patient medical history DM Liver dysfunction Renal dysfunction Cardiovascular disease Pulmonary HTN Cancer Etc CCI < 2 47 (69) 29 (64) 18 (78) (31) 16 (35) 5 (22) Lab* Hg (g/dl) 11.5 ± ± ± Scr (mg/dl) 0.8 ± ± ± T.bil (mg/dl) 0.6 ± ± ± S.alb (g/dl) 3.5 ± ± ± ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); Stage (Ann Arbor Stage); IPI (International prognostic index); CCI (Charlson comorbidity index); DM (Diabetes mellitus); HTN (hypertension); Hg (hemoglobin); Scr (Serum creatinine); T.bil (Total bilirubin); S.alb (Serum albumin); Etc. (Benign prostatic hyperplasia, Lupus, Hypothyroidism, Osteoporosis); *Mean ± SD

5 84 / Korean J Clin Pharm, Vol. 25, No. 2, 2015 Table 2. Incidence of FN and related events with pegfilgrastim prophylaxis in all cycles. Incidence All Pegfilgrastim cycle Non Pegfilgrastim cycle (n = 322) (n = 144) (n = 178) N N % N % FN Grade 3 or 4 neutropenia < Grade 4 neutropenia < Use of IV antibiotics Hospitalization Dose delay Dose reduction G-CSF therapy 92 NA NA NA N (Number of cycles with the events of those cycles among all cycles); FN (Febrile neutropenia); G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor); NA (Not available) Table 3. Duration of FN and related events with pegfilgrastim prophylaxis in all cycles. Duration All cycle Pegfilgrastim cycle Non Pegfilgrastim cycle (days) (n = 322) (n = 144) (n = 178) FN Mean ± SD 3.2 ± ± ± Range 1~11 1~4 1~11 Grade 3 or 4 neutropenia Mean ± SD 2.9 ± ± ± Range 1~9 1~8 1~9 Grade 4 neutropenia Mean ± SD 2.7 ± ± ± Range 1~6 1~5 1~6 Use of IV antibiotics Mean ± SD 7.4 ± ± ± Range 3~21 4~21 3~14 Hospitalization Mean ± SD 9.8 ± ± ± Range 2~21 3~21 2~21 G-CSF therapy Mean ± SD 3.9 ± 2 NA 3.9 ± 2 NA Range 1~10 NA 1~10 FN (Febrile neutropenia); G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor); NA (Not available) (Table 2). FN 및관련사건의발생기간전체 322개항암사이클에서 FN과호중구감소관련사건들이발생한경우각발생기간을일수평균값과표준편차로나타내었다. PEG군과 Non-PEG군에서 FN이발생한기간, grade 3 또는 4의호중구감소기간, grade 4의 severe한호중구감소기간, IV항생제사용기간은통계적으로유의한차이가없었다. 단, 입원기간은 PEG군에서유의하게짧아졌다 (Table 3). 1st cycle에서 FN 및관련사건의발생률전체 322건항암사이클중첫번째사이클에해당하는경우는 68건이었고이때 pegfilgrastim을투여한경우는 28건, 투여하지않은경우가 40건이었다. 첫번째항암사이클의 PEG군에서 FN은 7건, grade 3 또는 4의호중구감소 14건, grade 4의 severe한호중구감소 12건이발생했고, Non-PEG군에서는 FN 15건, grade 3 이상의호중구감소 38건, grade 4의 severe한호중구감소 29건이발생했다. 항암치료첫사이클에서 FN발생률은전체대비높은편이었고 pegfilgrastim 투여유무에관련없는것으로나타났으나, grade 3 이상의호중구감소나 grade 4

6 비호지킨림프종환자의발열성호중구감소증에대한페그필그라스팀의예방효과 / 85 Table 4. Incidence of FN and related events with pegfilgrastim prophylaxis in the 1st cycle. Incidence All Pegfilgrastim 1st cycle Non Pegfilgrastim 1st cycle (n=68) (n=28) (n=40) N N % N % Febrile neutropenia Grade 3 or 4 neutropenia < Grade 4 neutropenia Use of IV antibiotics Hospitalization NA G-CSF therapy 28 NA NA NA N (Number of cycles with the events of those cycles among 1st cycles); FN (Febrile neutropenia); G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor); NA (Not available) Table 5. Duration of FN and related events with pegfilgrastim prophylaxis in the 1st cycle. Duration (days) 1st All cycle Pegfilgrastim 1st cycle Non Pegfilgrastim 1st cycle (n=68) (n=28) (n=40) FN Mean ± SD 3 ± ± ± Range 1~10 1~4 1~10 Grade 3 or 4 neutropenia Mean ± SD 3.4 ± ± ± Range 1~9 2~8 1~9 Grade 4 neutropenia Mean ± SD 2.9 ± ± ± Range 1~6 1~3 1~6 Use of IV antibiotics Mean ± SD 7.8 ± ± ± Range 3~21 4~21 3~13 Hospitalization Mean ± SD 9.9 ± ± ± Range 2~21 3~21 2~21 G-CSF therapy Mean ± SD 4.5 ± 2.0 NA 4.5 ± 2.0 NA Range 2~10 2~10 FN (Febrile neutropenia); G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor); NA (Not available) 의 severe한호중구감소는첫번째항암투여시 PEG군에서통계적으로유의하게낮은비율이었다. 첫번째항암사이클의 PEG 군에서호중구감소관련사건으로 IV 항생제사용은 6 건, 입원치료 28 건이었고, Non-PEG 군에서 IV 항생제사용은 14 건, 입원치료는 40 건으로통계적차이가없었다 (Table 4). 1st cycle에서 FN 및관련사건의발생기간전체항암사이클중 68건의첫번째항암사이클에서 FN을비롯한관련사건들이발생한경우각각의기간을비교했을때 PEG군과 Non-PEG군에서 FN 기간, grade 3 or 4의호중구감소기간, IV항생제사용기간은통계적으로유의한차이가없었다. 그러나 grade 4의 severe한호중구감소기간과입원 치료기간은 PEG 군에서통계적으로유의하게단축되었다 (Table 5). Pegfilgrastim 투여군에서각사이클단위에서관련사건의발생률비교전체사이클과첫번째사이클, 2~6번째사이클에서 FN 및호중구감소와관련사건각각의발생률을비교했을때, 첫번째사이클에서발생률이모든항목에서높게나타났다. Pegfilgrastim 의투여시기 PEG 군 144 건중에서각항암화학요법사이클이완료된후 pegfilgrastim 이투여된시기는 24~48 시간내투여가 135 건

7 86 / Korean J Clin Pharm, Vol. 25, No. 2, 2015 Table 6. Odds ratios of FN in prophylactic pegfilgrastim. Variables All (n) FN (n) Odds ratio [95% CI] All Age < [ ] Sex Male Female [ ] ECOG [ ] Stage [ ] IPI [ ] Hg < [ ] Scr < NA NA T.bil < NA NA S.alb < [ ] <.0001 AST/ALT Normal Abnormal [ ] CCI < [ ] FN (Febrile neutropenia); CI (Confidence Interval); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); Stage (Ann Arbor Stage); IPI (International prognostic index); Hg (hemoglobin); Scr (Serum Creatinine); T.bil (Total bilirubin); S.alb (Serum albumin); AST (Aspartate aminotransferase); ALT (Alanine transaminase); CCI (Charlson comorbidity index); NA (Not available) (93.7%), 48~72시간내투여가 7건 (4.9%) 으로총 142건이었고, 72시간이후인 4일째와 5일째투여한경우가각각 1건씩총 2 건 (1.4%) 이었다. 시 G-CSF를사용한경우는없었고, Non-PEG군에서는전체사이클 178건중 92건 (51.6%) 에서호중구감소에 G-CSF를처치했다. Filgrastim 투여는 83건이었고 300 mcg 고정용량을사용하였다. Lenograstim 투여는 8건으로 250 mcg 고정용량을사용하였으며 lenograstim을먼저사용하였다가 filgrastim 으로변경한경우가 1 건있었다. 전체사이클에서각사이클당 G-CSF 치료기간은 3.9 ± 2일이었다. Non-PEG군의첫번째사이클 40건중에는 29건 (72.5%) 에서 G-CSF치료를실시했고기간은 4.5 ± 2일이었다 (Table 2-5). 치료시사용된 IV항생제의종류초기경험적항균요법에는단일제로 cefepime과 meropenem 이주로사용되었다. 3-5일이경과하여효과를재평가한다음에는 glycopeptide계 teicoplanin이나 vancomycin을사용했으며, 진균감염이의심될때 caspofungin을추가하였다. Pegfilgrastim 예방시 FN 과호중구감소발생의위험요인 Pegfilgrastim을투여한경우 FN 발생의위험요인 PEG군 144건중 FN은총 8건이발생했고, 65세이상의고령, IPI 3 이상, 항암제투여당일 3.5 g/dl 미만의낮은 S.alb이 FN 을발생시키는통계적으로유의한위험요인이었다 (Table 6). Pegfilgrastim 투여한경우 grade 3 또는 4 호중구감소발생의위험요인 PEG군 144건중 grade 3 또는 4의호중구감소는총 21건이발생했고, 65세이상의고령, ECOG 2 이상, Stage 3 이상, IPI 3 이상, 항암제투여당일 12 g/dl 미만의낮은 Hg, 1.2 mg/dl 이상의높은 Scr, 3.5 g/dl 미만의낮은 S.alb 등이호중구감소를유발시키는통계적으로유의한위험요인이었다 (Table 7). Pegfilgrastim 투여받지않은경우 FN 발생의위험요인 Non-PEG군 178건중 FN은 42건이발생했고, 여성, ECOG 2 이상, IPI 3이상, 항암제투여당일의 12 g/dl 미만의낮은 Hg, 3.5 g/dl 미만의낮은 S.alb 등이 FN을유발시키는통계적으로유의한위험요인이었다 (Table 8). Pegfilgrastim 투여받지않은경우 grade 3 또는 4 호중구감소발생의위험요인예방요법을실시하지않은 178건중 grade 3 이나 4의호중구감소는모두 160건이발생하여통계적으로유의한위험요인은없었다. Non-PEG 군에서 G-CSF 치료율및치료기간 PEG 군에서는호중구감소가발현했을때치료목적으로다 PEG 군에서다중로지스틱회기분석을통한 FN 발생의위험요인 PEG 군에서 FN 을발생시킨위험요인으로써통계적으로유

8 비호지킨림프종환자의발열성호중구감소증에대한페그필그라스팀의예방효과 / 87 Table 7. Odds ratios of grade 3 or 4 neutropenia in prophylactic pegfilgrastim. Variables All (n) Grade 3 or 4 neutropenia (n) Odds ratio [95% CI] All Age < [ ] Sex Male Female [ ] ECOG [ ] Stage [ ] IPI [ ] Hg < [ ] Scr < [ ] <.0001 T.bil < NA NA S.alb < [ ] <.0001 AST/ALT Normal Abnormal [ ] CCI < [ ] FN (Febrile neutropenia); CI (Confidence Interval); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); Stage (Ann Arbor Stage); IPI (International prognostic index); Hg (hemoglobin); Scr (Serum Creatinine); T.bil (Total bilirubin); S.alb (Serum albumin); AST (Aspartate aminotransferase); ALT (Alanine transaminase); CCI (Charlson comorbidity index); NA (Not available) 의했던 3가지항목인 65세이상고령, IPI 3 이상, 낮은 S.alb 값에대하여다중로지스틱회기분석을실시한결과, 치료당일 3.5 g/dl 미만의낮은 S.alb이 FN을발생시키는통계적으로유의한위험요인이었다 (Table 9). Table 8. Odds ratios of FN in non-prophylactic pegfilgrastim. Variables All (n) Febrile neutropenia (n) Odds ratio [95% CI] All Age < [ ] Sex Male Female [ ] ECOG [ ] Stage [ ] IPI [ ] Hg < [ ] Scr < NA NA T.bil < NA NA S.alb < [ ] AST/ALT Normal Abnormal [ ] CCI < [ ] FN (Febrile neutropenia); CI (Confidence Interval); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); Stage (Ann Arbor Stage); IPI (International prognostic index); Hg (hemoglobin); Scr (Serum Creatinine); T.bil (Total bilirubin); S.alb (Serum albumin); AST (Aspartate aminotransferase); ALT (Alanine transaminase); CCI (Charlson comorbidity index); NA (Not available) PEG군에서다중로지스틱회기분석을통한 grade 3 또는 4 호중구감소발생의위험요인 PEG군의 grade 3 또는 4의호중구감소발생위험요인중통계적으로유의했던항목 7가지에대하여다중로지스틱회기분석을실시한결과, 항암치료당일 3.5 g/dl 미만의낮은 S.alb (OR: 5.74, 95% CI , p = 0.002) 이통계적으로

9 88 / Korean J Clin Pharm, Vol. 25, No. 2, 2015 Table 9. Adjusted odds ratios of FN in prophylactic pegfilgrastim from multiple logistic regression. Variables All (n) FN (n) Odds ratio [95% CI] Age < [0.51 to 16.57] IPI [0.28 to 10.55] S.alb < [3.80 to ] FN (Febrile neutropenia); CI (Confidence Interval); IPI (International prognostic index); S.alb (Serum albumin) Table 10. Adjusted odds ratios of grade 3~4 neutropenia in prophylactic pegfilgrastim from multiple logistic regression. Variables All (n) Grade 3 or 4 neutropenia (n) All Age Odds ratio [95% CI] < [0.69 to 10.60] ECOG [0.51 to 17.45] Ann arbor Stage [0.17 to 9.05] IPI [0.23 to 11.78] Hg < [0.86 to 8.24] Scr < [0.38 to 1.87] S.alb < [1.96 to 16.83] FN (Febrile neutropenia); CI (Confidence Interval); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); Stage (Ann Arbor Stage); IPI (International prognostic index); Hg (hemoglobin); Scr (Serum Creatinine); S.alb (Serum albumin) 유의한위험요인이었고 (Table 10), FN 발생위험인자항목 3 가지로다중로지스틱회기분석했을때에도낮은 S.alb 값이통계적으로유의하게나타났다 (Table 11). Table 11. Adjusted odds ratios of grade 3~4 neutropenia in prophylactic pegfilgrastim from multiple logistic regression (3 variables). Variables All (n) Grade 3 or 4 neutropenia (n) All Age 고찰 Odds ratio [95% CI] < [0.81 to 9.66] IPI [0.68 to 9.03] S.alb < [2.13 to 17.84] FN (Febrile neutropenia); CI (Confidence Interval); IPI (International prognostic index); S.alb (Serum albumin) 암환자에게최적의항암치료를위해서목표용량의항암제를정해진스케줄에다라투여하는것은필수적이다. 항암화학요법중주요한부작용인호중구감소가발생하면감염으로인한 FN의발생으로이어지며항생제의정맥투여와함께입원치료가필요하고, 항암제를감량시키거나치료기간이연장되므로예후에나쁜영향을끼치게된다. Kuderer 등은다양한암종의환자를대상으로 G-CSF제제의예방효과에대한연구결과를검토한분석연구에서 G-CSF 의사용이 FN은 46% 를, 초기사망률은 40% 나감소시킨다고하였다. 15) Vogel 등은유방암환자에대한연구에서 pegfilgrastim으로 FN의예방요법을실시했을때모든치료사이클에서대조군에비해 FN 발생률 (1% vs. 17%) 과 FN으로인한입원율 (1% vs. 14%), IV항생제사용률 (2% vs. 10%) 이현저히감소된다고하였다. 14) NHL 환자가대상이었던본연구에서도마찬가지로 pegfilgrastim으로예방을실시한군 (PEG군) 에서실시하지않은군 (Non-PEG군) 보다 FN의발생률 (5.5% vs. 23.6%) 은통계적으로도유의하게낮게나타나서 Kuderer 등의연구보다우수한예방효과를보여주었다. 그리고 grade 3 이상의호중구감소발생률 (14.5% vs. 89.8%) 과 grade 4 의 severe한호중구감소발생률 (11.8% vs. 61.2%) 에서도 PEG군에서통계적으로유의한수준의낮은빈도를나타냈다. Langeberg 등의연구에서는유방암과 NHL 환자의항암치료시 pegfilgrastim의예방적사용으로 FN과더불어감염발생률도낮아진다고보고했고, 28) Flores, Pfeil 등은예방요법시 IV 항생제사용률이감소한다고했다. 29,30) 본연구에서는 IV 항생제를사용해야하는경우초기경험적항균요법으로주로 4 세대세파계인 cefepime 과카바페넴계인 meropenem 을사용

10 비호지킨림프종환자의발열성호중구감소증에대한페그필그라스팀의예방효과 / 89 하였고치료반응이있는경우에는발열과호중구감소가해결될때까지계속투여하였다. 3~5일간초기항생제치료후재평가를실시하였고, glycopeptide계약물로변경할때에는주로 teicoplanin을선택했으며일부는 vancomycin을사용하였다. Teicoplanin 은 vancomycin에비해신장독성은낮으면서효능은동등하므로우선적으로선택된다. 31) 발열이계속되거나진균감염이의심될때항진균제를사용하면생존율이향상된다고보고되었고 32) 본연구에서는 caspofungin이사용되었다. 연구대상자가항생제사용시에는 2011년국내자료를근거로한호중구감소성발열환자의경험적치료지침 4) 에있는예방적항생제사용지침을준수하였다. FN의발생으로항생제를사용한경우 PEG군과 Non-PEG군사이에항생제의종류나사용기간에는차이가없었으나 IV항생제의사용률은 pegfilgrastim을적용한군에서기존연구와마찬가지로현저히낮았다. Kuderer 등은성인암환자가 FN로인한입원으로치료비용이상승한다고하였다. 2) Weycker 등의연구에서는 G-CSF 제제로 FN을예방할경우항암치료환자의입원율이감소했다. 19,20,29,30) Pegfilgrastim으로예방한본연구에서도전체사이클에서입원율과입원기간이비예방군에비해통계적으로유의한정도로단축되었으며, 이는비용 효과면에서장점이라고하겠다. 또한, 기존 G-CSF제제인 filgrastim과비교했던기타연구에서도 pegfilgrastim은입원율감소를비롯해비용 효과측면에서더우수함을보여주었다 ) 본연구에서 PEG군의경우항암제의용량감량과치료지연이확률적으로는낮게나타났으나용량감량의발생률을감소시키는데는통계적으로유의한효과가없었다. Chirivella 등은유방암환자대상연구에서항암제의용량감량과치료지연은 disease-free survival (DFS) 과 overall survival (OS) 을모두유의하게감소시키기때문에가능한피해야한다고강조했고, 36) Kuderer 등은 G-CSF 의사용이 FN 의위험률은감소시키지만 DFS와 OS에대한효과는불충분하다고역설하였다. 15) 실제로 G-CSF제제의효과에대한많은연구들이직접적생존율에대한연구보다 FN에대한예방효과와호중구감소관련사건의발생률감소로인한비용 효과적부분을강조한내용이대부분이다. 암치료의궁극적목적이생명의연장에있다고볼때, G-CSF제제로 FN 예방요법을실시했을때생존율향상효과를확인할수있는보다광범위한연구가필요하다. Lyman 등은 aggressive한 NHL 환자들의첫번째항암치료사이클에서최초 FN을경험하는경우가환자중절반이라고하였다. 37) Balducci 등은 NHL 환자에서첫번째항암사이클부터 pegfilgrastim을투여하여 FN을예방한경우와다음임의의사이클에투여한경우를비교했을때, 첫번째사이클부터 pegfilgrastim을사용한경우가 FN 위험률과 grade 3 또는 grade 4 호중구감소발생률을줄이고, 입원율, 용량감량, 치료 지연같은사건의발생을모두감소시킨다고했다. 38) 다른암종에있어서도 FN과관련사건의발생률이첫번째사이클에서높다고알려져있다. 14,28,38,39) 본연구의 Non-PEG군에서는전체사이클에서 FN 발생률이 23.6% 였고, 이중첫번째사이클에서발생률은 37.5% 였다. PEG군을분석한결과, 전체 FN 8건중 7건이첫번째사이클에서발생하였다. 이는 PEG군의첫번째사이클전체 28건중 25% 에해당하며전체사이클에서발생한 FN 발생률 5.5% 보다 5배나높았다. 항암치료를처음시작하는환자의경우예방요법을시행한경우에도첫번째사이클의 FN 발생률이상대적으로높게나타났기때문에적극적예방요법을시행했더라도의료진의지속적인관찰과대응이필요하다고사료된다. 연구대상의전체사이클에서 FN과호중구감소관련사건의발생률은모두 PEG군에서낮았으나사건각각의발생기간을비교할때입원기간의단축을제외하고는두군간차이는없었다. NHL 환자에게 R-CHOP으로치료시일반적으로첫번째사이클에서만입원치료하고다음사이클부터는외래방문하여치료한다. 그래서두번째이후의사이클부터는분석에필요한호중구수치가매일측정된것이아니라서정확한호중구감소기간을산정하는데곤란했었다. 그리고두군에서사건이발생한사이클에대해서만기간을분석한결과이므로예방요법유무에상관없이일단 FN이나관련사건이발생했다면회복되는기간은유사하다고볼수있다. 두군환자들은첫번째사이클에서 100% 가입원치료했기때문에 pegfilgrastim 예방처치유무에따른입원율을비교하기는불가능했지만, 예방요법을실시했을때입원기간이통계적으로유의하게단축되었고, 입원기간동안에는호중구수치가매일측정되어 grade 4의 severe한호중구감소기간이통계적으로유의하게단축되는것으로나타났다. Pegfilgrastim을일단 FN의예방목적으로사용한경우에치료요법으로다시 G-CSF 제제를투여하는것은연구된바가없어사용하지않는것이원칙이다. 21,40) 본연구에서도 pegfilgrastim을예방목적으로사용한뒤에는 FN이나호중구감소가나타났더라도 G-CSF제제를치료목적으로다시사용한경우는없었다. 그러나예방요법을실시하지않은 Non-PEG군에서는 FN 또는호중구감소발생시에 IV항생제와함께 G- CSF를치료에이용하고있었다. 주로사용한 G-CSF제제는 filgrastim과 lenograstim으로써 Non-PEG군전체사이클중 51.6% 에서호중구감소의목적으로사용하였고, 특히 FN의빈도가높은첫번째사이클에서는 G-CSF을사용한치료율이 70% 로써전체사이클과비교해서사용률이더높고치료기간도길어지는것으로나타났다. Garcia 등은 G-CSF의치료적사용은 grade 4의호중구감소기간 (median 2 vs. 3days, p = ), 항생제치료기간 (median 5 vs. 6 days, p = 0.013), 입원기간 (median 5 vs. 7 days, p =

11 90 / Korean J Clin Pharm, Vol. 25, No. 2, ) 을감소시킨다고했다. 41) 그러나 Clark 등은 G-CSF를치료목적으로사용했을때입원기간 (HR, 0.63; 95% CI, ; p = ) 과호중구회복기간 (HR, 0.32; 95% CI, ; p < ) 이짧아지지만생존율은향상시키지못한다고하였다. 42) 그리고 Balducci등은치료적 G-CSF사용이환자의생존율에차이가없고다른임상적장점이없다고하였으며 43) NCCN에서도 G-CSF의치료적사용은근거가부족하여예방적용도외에는추천하지않는다. 22) 우리나라요양급여기준에서암환자에게기존의 G-CSF제제를사용할수있는경우는혈액종양으로항암요법을받을때호중구수가 1000/mm 3 미만일경우에만가능하고, 예방적목적의사용은비급여로만가능하다. 26) 그래서우리나라에서는 G-CSF를호중구감소발생시치료목적에주로사용해왔으며예방목적에는사용량이적었지만최근 pegfilgrastim이도입된후사용량이증가하는추세이다. ASCO 등에서는 G-CSF제제를예방목적으로사용할때항암치료완료후최소 24시간이후부터투여해야하며, pegfilgrastim 같이사이클당 1회사용하는약물인경우항암요법완료후 24~72시간내투여할것을권고중이다. 23) 항암치료후 G-CSF제제를치료당일에사용할경우호중구전구세포가항암제에의해파괴되어호중구감소를더많이초래한다고알려져있다. 44) PEG군에서항암요법완료후 24시간이내에 pegfilgrastim을사용한경우는없었고 24~72시간이내에사용한경우가 98.6% 로써대부분적절히사용되고있었다. Pegfilgrastim의알려진주요부작용으로는골통증 (bone pain) 이나피부발진, 비장비대등이있으나 21) 연구기간동안원내의약품부작용신고센터에신고된경우는단 1건도없었고환자의 EMR에서도부작용으로별도기록된내용이없었다. 비호지킨림프종이라는질병의증상뿐아니라사용하는여러세포독성항암제의복합적인부작용으로이약제만의부작용으로판단하기어려운부분이있었을것으로사료된다. FN의예방효과에대한연구결과를바탕으로여러 G-CSF제제를비교한연구들이있으며 Cooper 등은 pegfilgrastim, filgrastim, lenograstim의 FN 예방효과를메타분석했을때각각의 risk ratio가 0.3, 0.57, 0.51로써 G-CSF제제중 pegfilgrastim 의효과가뛰어나다고했다. 13) Pegfilgrastim과 filgrastim에대해비교한과거의연구에서, Holmes, Vose, Chan 등은 FN 감소율에서두약물은차이가없다고했고, 45-47) Lathia 등은비용효과면에서두약물의차이가없다고하였다. 35) 그러나최근에는 pegfilgrastim이 FN과호중구감소관련사건의예방에다른 G-CSF제제보다효과적이라는결과가많이발표되고있다. 13,17-20) 국내에 pegfilgrastim이도입되기전기존 G-CSF제제를이용한예방요법은활발히적용된편이아니라서본연구대상에는포함하지않았다. FN의예방요법으로 filgrastim이나 lenograstim을 사용할경우, 아직투여기간에대한표준화가미비한상황이므로 pegfilgrastim의 once for cycle 용법이 filgrastim의 once daily 용법에비해입원율감소측면과투여편이성에서장점이라하겠다. 그리고 pegfilgrastim은용량설정측면에서도기존 G-CSF제제처럼 kg 단위가아닌 6mg 단일용량투여이기때문에처방용량의오류기회가적고, 무엇보다현재국내기준에서예방요법으로급여가가능하기때문에비용 효과측면에서우수하다고사료된다. 비호지킨림프종치료를비롯한여러항암치료시호중구감소의발생률을높이는원인에대한연구들에서 65세이상의연령, 22,24,48,49) 여성, 22,24,50) poor performance status, 49) IPI 3, 51) Hg < 12 g/dl, 52) S.alb < 3.5 g/dl, 22,24,53) 높은 Scr, 22,24,52) 높은 T.bil, 22,24) 동반된질환 (CCI 2) 51,54) 등이위험요인으로제시되었다. NCCN guideline에서는항암치료중 FN의발생률을높이는위험인자로 65세이상의연령, 이전의화학또는방사선치료의과거력, 치료전호중구감소증이나골수침범, 동반된질환 ( 호중구감소, 감염증, 상처, 최근수술력 ), 불량한전신상태, 신기능장애, 간기능장애 (bilirubin 상승 ) 등을제시하였다. 22,24) Lyman 등은 CHOP regimen으로치료받는 NHL 환자에서 65세이상의연령, 심순환계질환, 신장질환, Hg (< 12 g/dl), G-CSF의예방적사용을하지않은경우가 FN 발생의위험요소라하였고, Salar 등은 3주요법 R-CHOP을투여받는 DLBCL 환자에있어 old age, poor performance status, low Hg, G-CSF 예방부족등이 FN 발생과관련성이깊으므로호중구감소의발생위험에대한평가의필요성을역설하였다. 49) 본연구결과에서는예방요법을실시하지않은 Non-PEG군에서 FN의발생률을높인위험요인으로여성, ECOG 2 이상, IPI 3 이상, 치료당일 Hg < 12 g/dl 와 S.alb < 3.5 g/dl 가통계적으로유의했고, 이는기존의연구결과와큰차이가없었다. Grade 3 이상의호중구감소는대부분의환자인 89.8% 에서발생했으므로본연구에서통계적으로유의한위험요인을찾는것은곤란했다. 예방요법을실시한 PEG군에서도 FN과 grade 3 이상의호중구감소가발생했고, FN이발생한경우 65세이상의연령, IPI 3 이상, 치료당일 S.alb < 3.5 g/dl이유의한위험요인으로나타났다. Grade 3 이상의호중구감소가나타난경우에는연령, ECOG, Stage, IPI, 치료당일의낮은 Hg수치, 높은 Scr수치, 낮은 S.alb수치등여러항목이위험요인으로분석되었다. 기존연구에서알려진 FN의발생위험요인들은본연구의 Non-PEG군에서의 FN 발생위험요인과거의일치하는결과를보였다. 그러나 PEG군에서분석된위험요인결과와는다소차이를보였는데많은연구에서위험요인으로언급한높은 ECOG, 낮은 Hg, 동반질환의경우확률적으로는관련성이있어보였지만통계적인유의성을찾을수없었다. 그리고여성의경우기존연구결과들에서는 FN의발생률이확률적으로라도더높아야하지만본연구에서는더낮은비율을

12 비호지킨림프종환자의발열성호중구감소증에대한페그필그라스팀의예방효과 / 91 보였다는상이함이있다. PEG군에서나타난 FN 발생의위험요인과 grade 3 이상호중구감소발생의위험요인에대하여다른변수들의통제를위해실시한다중로지스틱회기분석결과, FN과 grade 3 또는 grade 4의호중구감소발생에있어서항암치료당일의낮은 S.alb 수치가가장유의한위험요인으로나타났다. S.alb 수치는환자의기본적인영양상태를나타내는지표로서항암치료당일실시한혈액검사를통해쉽게파악되므로의료진에의한예방요법유무를결정하는데주요한요소가될수있다고사료된다. NCCN과 ASCO에서는 FN 발생의위험률이 20% 이상인경우를 high risk, 10~20% 이면 intermediate risk, 10% 미만이면 low risk로분류하고 risk에따른예방요법가이드를제시하였다. High risk군은항암치료후에 G-CSF제제로 1차예방을하도록권고하고있고, intermediate risk군에서는위험요인이하나이상있는경우사용을추천하며, low risk일때는예방요법을추천하지않는다. R-CHOP regimen은 FN의위험률이 intermediate risk군에속하므로위험요인을평가하여예방요법의실시를고려중이다. 22,23) EORTC에서는비호지킨림프종환자에사용되는 R-CHOP regimen의경우 FN의위험률을 19% 정도라고분류하며유사한 CHOP regimen은위험률이 17~50% 로써연구별로위험률의차이가크기때문에예방요법을반드시시행하도록권고한다. 25) Le and Trovato 등에의한외래항암클리닉에서실시된 G- CSF 약물사용평가에따르면, 환자의 FN 위험률이 high risk일때 12%, intermediate risk일때 57%, low risk일때 31% 의환자가예방의목적으로 G-CSF를사용했다고분석되어국제가이드라인에따른약물사용이필요하다고하였다. 55) Waters 등은 pegfilgrastim의약물사용평가연구에서환자의 FN 발생위험률이 20% 보다낮은경우나 risk factor가없는환자에게도사용하고있으며전체의 50% 는불필요하게사용중이라했다. 56) Lyman 등도 G-CSF 사용시위험요인에따른선택적예방을해야한다고하였다. 52) 본연구에서 NHL 환자에게 R-CHOP regimen으로치료시 G-CSF제제로예방요법을실시하지않은경우, FN 발생률이 23.6% 였고특히첫번째사이클에서는 37.5% 로써연구대상에포함된국내환자만을보았을때위험률은 high risk에해당하므로적극적예방요법이추천된다고볼수있다. 현재우리나라기준에서 2014년 1월부터비호지킨림프종환자의 R-CHOP 치료시에 pegfilgrastim은보험급여가가능하므로사용량이증가하는추세이다. 기존의연구들에서 pegfilgrastim의예방적사용은다른암종에있어서도효과적이라고알려져우리나라도곧다양한항암치료 regimen에그사용량이증가하리라예상된다. 그러므로환자의의료비용과불필요한약물사용을줄이기위해다양한암종과 regimen에서 G-CSF제제의예방적사용에대한국내의명확한가이드라인이필요하다. 본연 구는국내에서 NHL 으로진단받은환자에대한 pegfilgrastim 의 FN 예방효과와호중구감소와관련한여러사건들의발생률을감소시켰음을확인한연구라는점에서의미있다. R- CHOP regimen의경우 FN 발생의위험률이연구별로차이가있어예방요법의지침이국가마다다소상이한상황에서국내 3차의료기관에서의발생위험률을평가해본기회였다. 또한항암치료시예방요법후에도생길수있는 FN의위험인자를분석하였고보다적극적인예방의필요성을강조함으로써암환자들을효과적으로치료할수있는참고자료가되었다고생각한다. 하지만, 본연구는 pegfilgrastim이국내에도입되어실제사용된기간이짧아서실험에사용된임상사례수가충분하지못했기때문에암치료의궁극적목적인생존율향상에대한분석은곤란했다. 또한, 후향적인분석연구였기에다양한위험요소를반영하지못한채 EMR상에서검색가능한요소만을분석했다는점과, 연구대상병원에서는본약제가제한된범위의진료과와일부암종및 regimen에만사용중이어서예방이필요한다양한암종까지는분석하지못한것이한계점이었다. 결론 국내 NHL 환자에게 R-CHOP regimen으로치료할경우 FN 의위험률은 high risk에속한다고볼수있고, 예방요법을실시한경우 FN의발생률을크게감소시켰다. 예방요법후에도 FN의발생률을높일요인이존재하므로, 환자의위험요인평가를통하여치료과정에서 pegfilgrastim 같은 G-CSF제제를이용한적극적인예방요법이필요하다. 참고문헌 1. Lyman GH, Kuderer NM. Epidemiology of febrile neutropenia. Support Cancer Ther 2003;1(1): Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 2006;106(10): Bhana N. Granulocyte colony-stimulating factors in the management of chemotherapy-induced neutropenia: evidence based review. Curr Opin Oncol 2007;19(4): Lee DG, Kim SH, Kim SY, et al. Evidence-based guidelines for empirical therapy of neutropenic fever in Korea. Korean J Intern Med 2011;26(2): Lyman GH, Kuderer NM. Filgrastim in patients with neutropenia: potential effects on quality of life. Drugs 2002;62 Suppl 1: Ministry of Health and Welfare, National cancer center. Annual Report Available at (Last accessed Sep 20, 2014). 7. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84(5):

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