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유리 천
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1 Korean J Fam Pract. 2013;3: 일차의료에서약물유전체학의이해와임상적용 Review 조두연 1,2, * 1 아주대학교의과대학교실, 2 아주대학교병원임상시험센터 Understanding and Clinical Application of Pharmacogenomics in Primary Care Doo-Yeoun Cho 1,2, * 1 Department of Family Practice and Community Health, Ajou University School of Medicine; 2 Clinical Trial Center, Ajou University Hospital, Suwon, Korea Pharmacogenomics is the study of how an individual s genetic inheritance affects the body s response to drugs. Pharmacogenomics allows for more personalized medicine by optimizing pharmacologic treatment for individual patients based on their own genetic makeup. Since the completion of the Human Genome Project in 2003, the discoveries of genetic influence on the development of disease and the response to medicine have increased drastically. Rapid advances in gene-based diagnostic tests were also achieved. Cytochrome P450 (CYP) is responsible for breaking down more than 30 different classes of drugs. Less active or inactive forms of CYP enzymes are unable to break down or eliminate drugs from the body and can cause drug overdose in some patients. Transport proteins in the intestinal membrane affect the absorption of drugs, and transporters in the liver and kidney affect the elimination of drugs by controlling drug transport into or out of cells. Alterations in transporter function may affect the pharmacokinetic disposition of drugs. Therefore, pharmacogenomics will allow patients to determine the right drugs for them, their dosage, and their duration by genotyping before drug treatment. It will also allow drugs to be avoided in patients who are genetically predisposed to a given drug s adverse effects. Keywords: Pharmacogenomics; Individualized Medicine; Cytochrome P-450 Enzyme System; Transporter 서론 동일한약물치료를받는환자들중어떤환자는치료효과가뛰어나지만, 어떤환자는치료가잘되지않거나심지어심각한이상약물반응 (adverse drug reaction) 을경험하기도한다. 이러한약물반응의개체간차이는이상약물반응으로인해의학적으로심각한결과를초래할수있다. 이를잘보여주는 Received: December 1, 2013, Accepted: December 3, 2013 *Corresponding Author: Doo-Yeoun Cho Tel: , Fax: dooycho@ajou.ac.kr Korean Journal of Family Practice Copyright 2013 by The Korean Academy of Family Medicine 예로약물을의사의처방대로복용한미국인환자중약 200만명이매년심각한이상약물반응을경험하고이중 10만명이상의환자가이로인해사망 ( 미국내사망원인의 4 6번째에해당 ) 한다는미국의사협회 (American Medical Association) 의연구결과를들수있다. 1) 이러한약물반응의개인차를유발하는요인으로후천적요인과유전적요인이있는데, 후천적요인으로는질병그자체의특성을포함하여약물의약동학 (pharmacokinetic) 및약력학 (pharmacodynamics) 에직접영향을미치는환자의연령, 성별, 음식물, 신장및간기능장애, 약물상호작용등을들수있으며, 이는임상에서약물치료적용시이미고려되고있다. 후천적요인에비해유전적요인은약물의유효성및안전성에있어서약물반응의개인차를더크게유발하는것으로알려져있는데, 유전적요인이개인의약물반응 Vol. 3, No. 4 Dec

2 Doo-Yeoun Cho: Pharmacogenomics in Primary Care 에어떻게영향을미치는지를연구하는분야가약물유전학 (pharmacogenetics) 이고, 약동학및약력학적약물반응을결정하는유전형에관한연구를전체유전체수준 (genome level) 에서수행하는분야가약물유전체학 (pharmacogenomics) 이다. 2003년인간게놈프로젝트 2) 의완성이후아직제한적이지만환자의약물유전형분석을통해약물의종류나용량을선택하여투여하는약물유전체학에기반한맞춤치료가이루어지고있는데, 본종설에서는일차의료인들을위해이러한약물유전체학에대해소개하고자한다. 약물유전체학의이해를위한기본개념 1. 단일염기다형성인간의 DNA는약 30억개의염기 (base: A, G, C, T) 로구성되어있는데서로다른인간의 DNA는 99.97% 가동일하다. 다시말하면약 0.03%, 즉천만개의염기가서로다른데, 이차이가모든인간의다양한표현형 (phenotype) 을결정하게된다. 2) 염기의변이중그인구집단의 1% 이상에서일어나는흔한변이를가리켜단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism, SNP) 이라한다. 대부분의 SNP는유전자사이에위치하는 isnp (intergenic SNP) 로이는대부분생체기능의변이를유발하지않으나, 아미노산생성의변이를초래하여단백질에변화를일으키는 csnp (coding SNP) 는약물반응의개인차를초래하는주요유전자변이이다. 2. 유전형 (Genotype) DNA는두쌍의나선형구조로이루어져있다. 즉한가닥은아버지로부터한가닥은어머니로부터동일한염색체를물려받는데이를상동염색체 (allele) 라한다. 특정부분에 SNP 가있다고가정할때한쪽염색체에만변이가있을수있고양쪽모두변이가있을수있다. 양쪽모두변이가없는경우를동형접합야생형 (homozygous wild type) 이라하며, 한쪽에만변이가있는경우를이형접합변이형 (heterozygous mutant type), 양쪽모두변이가있는경우를동형접합변이형 (homozygous mutant type) 이라한다 (Supplement 1). 약물유전체학연구단계 약물유전형에따른맞춤약물요법의적용을위한약물유전체학연구는크게 3가지단계로진행된다. 첫째는약물반응의차이를유발하는유전자변이 ( 예, SNP, tandem repeat 등 ) 를찾아내는단계이고, 둘째는이렇게발견된유전자변이가 인체에서약물반응에어떠한영향을미치는가를평가하기위한상관성연구 (association study) 이며, 마지막단계는임상적으로중요한유전자변이를고속다중검색 (high throughput screening) 하는진단법의개발이다. 유전자변이의발견및검색을위한기술은매우빠르게발전하고있으며, 현재약동학적약물반응의다양성을유발하는대표적인단계인약물대사효소및약물수송체 (transporter) 에서의유전적다양성에대한연구결과와일부약물작용부위 ( 수용체, 이온통로, 효소등 ) 에서의유전적변이에대한연구결과의일부가개인별맞춤약물요법에접목되고있다. 약동학적변이와약물반응의다양성 약동학적변이에따른약물반응의다양성을이해하기위해서는우선기본적인약동학의개념에대한이해가필요하다. 경구로투여한약물은흡수, 분포, 대사, 배설의과정을거쳐전신순환 (systemic circulation) 에도달하게된다 (Supplement 2). 3) 약물의이동은단순확산방법도있지만많은경우세포막에있는약물수송체를통해서이루어진다. 약물수송체는장벽 (gut wall), 간문맥 (portal vein), 모세담관 (bile canaliculi), 신세뇨관 (kidney tubule) 등의상피세포에발현되어있는단백질로그기능변이에따라전신순환으로들어오고나가는약물의양이달라진다. 3) 약물을대사하는주요장기는간이지만, 장벽에서의흡수과정에서대사가이루어지기도한다. 약물은그특성에따라그모약물 (parent drug) 이활성 (active) 또는비활성 (inactive) 약물일수있고, 대사를통해활성또는비활성대사체 (metabolite) 가생성된다 (Supplement 3). Supplement 3에서 A 의경우모약물과그대사체모두활성이있는경우로대개약물대사효소의유전적변이에따른약물반응의차이가크지는않다. B의경우모약물은활성이있고그대사체는활성이없는경우로대사기능이저하될수록활성이있는모약물의혈중농도가증가하여약물에대한반응이증가하거나부작용또는독성반응이나타날수있다. C의경우모약물은활성이없고그대사체는활성이있는경우로대사기능이저하될수록활성대사체의생성이적어지기때문에약물에대한반응이감소하거나치료실패로이어질수있다. 다수의약물대사효소가유전적으로다형성을보이고있는데, 이중약물의산화대사에관여하는 cytochrome P450 (CYP) 효소들에대한연구결과가가장대표적이다. 현재약 15가지정도의 CYP 동효소가유전적다형성을보이는것으로보고되고있으며, 이중 CYP2D6, CYP2C19 및 CYP2C9은해당 382 Vol. 3, No. 4 Dec 2013 Korean J Fam Pract

3 조두연 : 일차의료에서약물유전체학의이해와임상적용 효소에의해대사되는기질약물들의임상효과에중요한결과를초래하는것으로잘알려져있다. 일반적으로 CYP 대사효소유전형에서 *1은변이가없는정상염색체이다. CYP2D6 대사효소의경우 *3, *4 변이는 DNA에서 mrna로의전사과정에서스플라이싱결함 (splicing defect) 이일어나고, *5 변이는유전자가결손 (gene deletion) 되어효소활성이없다. *10, *41 변이는효소활성이감소한다. 이를근거로하여 CYP2D6의유전형에대한예측되는표현형은일반대사자 (extensive metabolizer), 중간대사자 (intermediate metabolizer), 느린대사자 (poor metabolizer) 가있다 (Supplement 4). Codeine 모약물은전구약물 (prodrug) 로진통작용이없으며 CYP2D6에의해 morphine으로전환되어야진통효과가나타난다. 따라서느린대사자의경우 codeine 투여로인한진통효과를기대할수없다. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) 가이드라인에서는 CYP2D6 유전형에따른 codeine 치료지침을권고하였는데, 일반대사자의경우통증이있을때매 4시간마다 mg 투여 ( 제품설명서의용법 ), 중간대사자는제품설명서대로투여하되효과가없을경우다른진통제고려, 느린대사자는진통효과가없기때문에 codeine 투여를피하도록권고하고있다. 4) 반면에 metoprolol은모약물이활성이있으며 CYP2D6에의해대사되어활성, 비활성대사체가생성되는데, 활성대사체보다모약물의활성이더크다. 5) 따라서대사기능이저하될수록활성이큰모약물의혈중약물농도가높게유지될것으로기대된다. Dutch Pharmacogenetics Working Group 가이드라인의 CYP2D6 유전형에따른 metoprolol 치료지침권고안에따르면, 일반대사자의경우단회혹은분할하여하루 100 mg 투여 ( 제품설명서의용법 ), 중간대사자는투여용량을 50% 감량, 느린대사자는투여용량을 75% 감량하도록권고하고있다. 6) CYP2C19 대사효소의경우 *2 변이는스플라이싱결함, *3 변이는정지코돈 (stop codon) 으로효소활성이없다. *17 변이는효소활성이증가한다. 이를근거로하여 CYP2C19의유전형에대한예측되는표현형은초고속대사자 (ultra-rapid metabolizer), 일반대사자, 중간대사자, 느린대사자가있다 (Supplements 4, 5). Clopidogrel 모약물은전구약물로혈소판응집억제작용이없으며 CYP2C19에의해활성대사체가생성되어야그효과가나타난다. 따라서느린대사자의경우 clopidogrel 투여로인한혈소판응집억제효과를기대할수없다. CPIC 가이드라인의 CYP2C19 유전형에따른 clopidogrel 치료지침권고안에따르면, 초고속대사자나일반대사자의경우 300 mg 부하용량 투여후매일 75 mg 투여 ( 제품설명서의용법 ), 중간대사자나느린대사자는다른항혈소판제제를투여하도록권고하고있다. 7) 반면에 omeprazole은모약물이활성이있으며 CYP2C19 에의해비활성대사체가생성된다. 8) 따라서대사기능이저하될수록활성이있는모약물의혈중약물농도가높게유지되고, 대사기능이증가될수록모약물의혈중약물농도가낮아질것으로기대된다. Dutch Pharmacogenetics Working Group 가이드라인의 CYP2C19 유전형에따른 omeprazole 치료지침권고안에따르면, Helicobacter pylori 제균치료를위한 3제용법적용시일반대사자, 중간대사자, 느린대사자는 20 mg 하루두번투여 ( 제품설명서의용법 ), 초고속대사자는투여용량을 % 증량하도록권고하고있다. 6) 항응고제 warfarin의경우약동학및약력학적약물유전형결과를종합하여판단한다. Warfarin은 CYP2C9에의해대사되는데, CYP2C9 *2, *3 변이는효소활성이감소한다. Warfarin은모약물이활성이있기때문에 *2, *3 변이가있어대사가감소할경우용량을감량해야한다. VKORC1은산화형 vitamin K를환원형 vitamin K로전환시켜서혈액응고과정에필수적인 vitamin K-epoxide reductase를생성하는유전자로 -1639G>A 변이가있을경우 warfarin에대한감수성이증가하여 warfarin의용량을감량하여야한다. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium에서는 CYP2C9, VKORC1 유전형과인종, 나이, 신장, 체중, 병용약물등의변수를종합하여 warfarin 초기투여용량을산정하는알고리즘을개발하여임상에적용하도록권고하고있다 (Supplement 6). 9) 약물수송체의유전자변이와체내약물동태와의상관성에대해서는약물유출펌프 (drug efflux pump) 인 P-glycoprotein 의 multiple drug resistance 1 (MDR1) 유전자변이에관한연구가많이진행되었다. MDR1 유전자의 3435C>T 변이는이의기질약물들의혈중약물농도에영향을미치는데, 이유전자변이가있는환자에서는 mrna 발현이 2배감소하며따라서항정상태 digoxin의혈중농도-시간곡선하면적 (area under the concentration-time curve) 이 30% 정도증가하는것으로알려져있다. 10) 이외에도 fexofenadine, verapamil 등다양한약물이 P-glycoprotein의기질약물로알려져있어, MDR1의유전적변이가영향을미칠수있을것으로기대되고있다. 약력학적변이와약물반응의다양성 약력학적약물유전형은주로약물에대한과민반응이나약물에대한치료효과를사전에예측하는데적용된다. 에 Vol. 3, No. 4 Dec

4 Doo-Yeoun Cho: Pharmacogenomics in Primary Care 이즈치료제로뉴클레오시드역전사효소억제제 (nucleoside reverse transcriptase inhibitor) 인 abacavir 의경우약물에대한과민반응이주요부작용인데, HLA-B*5701 유전자를보유한환자가 abacavir에대한과민반응의위험이높다고보고되었고, 11) abacavir가포함된요법으로치료를시작하기전에과민반응의위험을줄이기위해 HLA-B*5701 보유여부를스크리닝하도록권고하고있다. 12) 그러나한국인을포함한아시아인에서는이유전자의빈도가매우낮기때문에그임상적유용성또한낮다. 항전간제인 carbamazepine이나 phenytoin에의한 Steven- Johnson증후군과같은심각한피부약물유해반응의경우는 HLA-B*1502 유전자를보유가이를예측하는지표이다. 13) 임상적유용성에대해서중국, 대만, 태국등의민족에서는입증되었지만, 한국, 일본, 서구에서는 HLA-B*1502 유전자보유빈도가매우낮아서임상적유용성을확보하기가쉽지않다. 이처럼약동학에비해약력학적변이에따른약물반응의다양성연구는아직그자료가제한적이다. 이는약물의작용부위, 즉약물수용체나이온통로등에서는 1 2개의 SNP가기능적변화로연결되지않는경우가많을뿐만아니라약력학적변화가특정한한개의유전자에의해결정되기보다는다수의유전자에의해서결정되기때문이다. 결론 우리는진료현장에서약물유전체학을통한진단및유전형결과를기반으로하는맞춤약물처방이이미시행되고있는시대에살고있다고할수있다. 향후개발될것으로기대되는맞춤의학유전체기술의극히일부가현재임상에적용되고있다고전제할때, 이러한기술을제공하는진단서비스시장의활성화나유전자진단에대한윤리적 / 사회적요구에대한충족등이이루어져야하지만, 무엇보다도약물을처방하는의료인의전문성과교육이중요할것으로생각되며, 일차의료인이정확히이내용을이해하고임상에적용할준비가되어야한다고판단된다. 요약 약물유전체학은개인의유전적특성이약물반응에어떠한영향을미치는지를연구하는분야이다. 약물유전체학을통해유전형에기반하여약물치료를최적화함으로써맞춤약물요법을적용할수있다. 2003년인간게놈프로젝트의완성 이후질병의발생과약물반응에유전형이미치는영향에대한발견이급속도로증가하고있으며, 유전형진단기술도향상되고있다. 시트크롬 P-450 대사효소는약 30개이상계열약물의대사에관여한다. 대사효소의활성이감소하거나활성이없는경우약물의대사가감소하여혈중농도가증가하기때문에약물에대한반응이증가하거나부작용또는독성반응이나타날수있다. 장벽에발현된약물수송체는약물의흡수를담당하며, 신장이나간에발현된약물수송체는약물의배설을담당한다. 따라서유전적변이에의한약물수송체기능변화는체내약물동태에영향을미칠수있다. 이처럼약물유전체학은약물투여전에유전형분석을하여적절한약물을선택하고그용량이나투여기간을결정하며, 약물유해반응에취약한환자에게특정약물을투여하는것을막는데도움이된다. 중심단어 : 약물유전체학 ; 맞춤약물요법 ; 시트크롬 P-450; 약물수송체 REFERENCES 1. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279: International HapMap Consortium. The international HapMap project. Nature 2003;426: Atkinson AJ Jr. Drug absorption and bioavailability. In: Atkinson AJ Jr, Abernethy DR, Daniels CE, Dedrick R, Markey SP, editors. Principles of clinical pharmacology. 2nd ed. Burlington: Academic Press; p Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, Klein TE, Shen DD, Callaghan JT, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clin Pharmacol Ther 2012;91: Kaila T, Iisalo E, Lehtonen A, Saarimaa H. Extent of beta 1- and beta 2-receptor occupancy in plasma assesses the antagonist activity of metoprolol, pindolol, and propranolol in the elderly. Cardiovasc Drugs Ther 1993;7: Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee AH, Mulder H, et al. Pharmacogenetics: from bench to byte: an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther 2011;89: Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, Stein CM, Hulot JS, 384 Vol. 3, No. 4 Dec 2013 Korean J Fam Pract

5 조두연 : 일차의료에서약물유전체학의이해와임상적용 Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther 2011; 90: Cederberg C, Andersson T, Skanberg I. Omeprazole: pharmacokinetics and metabolism in man. Scand J Gastroenterol Suppl 1989;166: PharmGKB. CPIC dosing guideline for warfarin and CYP2C9, VKORC1 [Internet]. Palo Alto (CA): PharmGKB; 2011 [cited 2013 Nov 30]. Available from: drug/pa Kurata Y, Ieiri I, Kimura M, Morita T, Irie S, Urae A, et al. Role of human MDR1 gene polymorphism in bioavailability and interaction of digoxin, a substrate of P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 2002;72: Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008;358: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents: laboratory testing [Internet]. Rockville (MD): Department of Health and Human Services; 2013 [cited 2013 Nov 30]. Available from: contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf. 13. Man CB, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau KM, Cheng AS, et al. Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic druginduced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia 2007;48: Vol. 3, No. 4 Dec

6 Doo-Yeoun Cho: Pharmacogenomics in Primary Care Supplement 1. 상동염색체 (allele) 의변이에따른유전형 (genotype). 동형접합야생형 (homozygous wild type): 양쪽모두변이가없는경우 ; 이형접합변이형 (heterozygous mutant type): 한쪽에만변이가있는경우 ; 동형접합변이형 (homozygous mutant type): 양쪽모두변이가있는경우. Supplement 2. 경구투여한약물이전신순환에도달하는과정. 경구투여한약물은장벽에서일부대사가되며약물수송체에의해흡수된후간문맥을거쳐간에서대사가이루어진다음전신순환으로들어간다. CYP, cytochrome P450; T, transporter; UGT, UDP glucuronosyltransferase. Supplement 3. 모약물 (parent drug) 과그대사체 (metabolite) 의활성에따른약물반응. Supplement 4. CYP2D6 유전형에따른예측되는표현형 표현형유전형유전형의예 Extensive metabolizer( 일반대사자 ) Two copies of functional alleles One function allele with either one nonfunctional or one reduced-function allele *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*41, *1/*4, *2/*5, *10/*10 Intermediate metabolizer( 중간대사자 ) One reduced and one nonfunctional allele *4/*10, *5/*41 Poor metabolizer( 느린대사자 ) Two copies of nonfunctional alleles *4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6 Supplement 5. CYP2C19 유전형에따른예측되는표현형 표현형유전형유전형의예 Ultrarapid metabolizer( 초고속대사자 ) Two copies of increased-activity alleles One functional allele with one increased-activity allele *1/*17, *17/*17 Extensive metabolizer( 일반대사자 ) Two copies of functional alleles *1/*1 Intermediate metabolizer( 중간대사자 ) One functional and one nonfunctional allele *1/*2, *1/*3 Poor metabolizer( 느린대사자 ) Two copies of nonfunctional alleles *2/*2, *2/*3, *3/*3 386 Vol. 3, No. 4 Dec 2013 Korean J Fam Pract

7 조두연 : 일차의료에서약물유전체학의이해와임상적용 Supplement 6. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium 의 warfarin 초기투여용량을산정알고리즘의예. Vol. 3, No. 4 Dec

Genomics and Nursing Practice

Genomics and Nursing Practice 약물유전체학 Pharmacogenomics Kangwon National Univ School of Medicine Hee Jae Lee PhD A : 안녕? 어떻게지내? B : 응, 난요즘혈압이조절이안돼. A : 그래? 난네가고혈압인줄몰랐다. 괜찮니? B : 그리오래되지않았어. 한반개월정도. 우리아버지가혈압이높으셨거든. 형이랑누나들도혈압이높은것같아. A