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민자 채
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1 臨床藥理學會誌第 15 卷第 1 號 2007 Kor J Clin Pharmacol Ther 2007;15(1):5-19 약물유전학소개 서울대학교의과대학약리학교실및서울대학교병원임상약리실 장인진 Introduction to Dlinical Pharmacogenetics In-Jin Jang, MD, PhD, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology Unit Seoul National University College of Medicine, and Hospital, Seoul, Korea 서론약물유전학 (pharmacogenetics) 은이미 50년전인 1950년대에 quinine에의한용혈성빈혈이 G6PD deficiency 환자에서더흔하다는것과 1960 년대에 isoniazid의 acetylation이 slow/rapid acetylator로나누어진다는것등을통해확립되어 twin study (Figure 1), pedigree study 등의방법론을이용하여유전적인요인에의한약물반응의개체간차이즉약물의효과, 부작용의차이를연구하였으며최근에는분자생물학및유전체학연구방법을통해그응용범위가확대되고그중요성이강조되고있다. 현재약물유전체학 (pharmacogenomics) 은약물유전학과유사한의미로이용되고있으며다양한 omics 방법론을이용하여약물반응의개인차이와약물작용의 target을연구하는분야이다. 약물유전체학의임상적인이용은한마디로 " 맞춤약물 / 맟춤치료 (tailored medicine/individualized drug therapy)", 즉유전적인요인을고려하여개개인에가장적절한약을가장적절한용량으로투여하는것이다. 즉 (1) 유전적인원인에의한약동학및약력학특성의개인차확인 ; (2) 약물에 반응하는사람과반응하지않는사람의확인 ; (3) 유전적인요인을검사하여약물의유효성및독성을예측함으로써가장효과적이고도부작용이적은약과용량 / 용법을미리결정하는것이다. 약물의작용은체내의약물농도변화를결정하는약동학적인특성과약물의작용부위주로수용체에서약물-반응관계인약력학특성에의해결정된다. 따라서약동학에영향을미치는약물대사효소나수송체 (transporter) 의표현형 (phenotype) 또는유전형 (genotype) 분석에의한개별화된맞춤약물요법의가능성은커지고있다. 유사하게, 수용체의다형성도약물의농도 ( 용량 )-반응관계에영향을미쳐약물효과의개체간차이에여향을미친다. 그러므로적어도약동학 / 약력학두가지측면을고려한약물의선책과용법의결정이필요하다. (Figure 2, 3). 약물유전체학연구에는 high-throughput DNA microarray 방법, SNP(single nuclotide polymorphism) 분석법, CNV(copy number variation) 분석법, 등유전형검사방법, 그리고이들대용량유전자정보의분석법, 유전형의기능을 in vitro 또는동물에서평가하는표현형확인연구, 인체를대상으로한약동학및약력학임상연구, 유전적 교신저자 : 장인진서울시종로구연건동 28 ( ), 서울대학교의과대학약리학교실및서울대학교병원임상약리학과전화번호 : , 팩스 : , ijjang@snu.ac.kr 5

2 장인진 : 약물유전학소개 의연구에활용할수있으며더나아가신약후보물질의확인이나약물의약리작용과독작용의지표인바이오마커 ( 생체표지자 ) 로이용될수있다. 유전적인요인에의한약동학의개인차 Figure 1. 약물의반감기에미치는유전적인영향. 변이에따른약물의임상효과를평가하거나부작용의차이를평가하는전향적인임상연구, 유전체이용역학연구등이중요한연구방법이된다. 유전형으로는 SNP가가장많이이용되고있다. SNP 외에도 CNV, insertion, deletion, 등의유전형이약물반응의다형성과관련이있다. 많은경우 genotype-to-phenotype의연구형태 (candidate gene approach) 로연구가이루어지게되지만약물유해반응과같은경우는 phenotypeto-genotype의연구가필요하다. 특히이경우전체게놈을분석하는연구방법의적용이필요하게된다. 또한생물정보학이나약동 / 약력모델링등이이들연구결과와각종임상정보를통합하여실제환자의약물요법에적용할수있는방법을개발하는데이용될수있다. 또한약물유전학연구결과의응용에서필수적이것은유전형진단을위한간편한방법의개발이다. 이외에도신약의개발과관련하여유전적변이의연구를통한새로운 target의발견과 gene expression profiling을통해약물작용의분자수준의기전확인, 약물-질환상호작용등 1) 약물대사 ; Phase I 대사효소 (1) 시토크롬 P450 일산화효소 (cytochrome P450 monooxygenase) 에의한대사약물을복용하지않는건강한사람에서, 시토크롬 P450에의한약물대사속도의주요결정인자는유전적인것이다. 간의형질내세망에는서로다른기질특이성을가진시토크롬 P450 동종효소족이있다. 많은약물들이한가지이상의효소에의해산화대사과정을거치며, 이들산화대사효소들과다음단계의축합효소, 수송체단백등의활성이복합적으로작용하여항정상태의혈중농도가결정된다. 만약어떤약물이여러경로를통하여대사되고, 많은수의유전자에의해효소활성이조절된다면, 청소율과항정상태농도의분포는단봉분포 (unimodal distribution) 를이루는경향이있다. 클로르프로마진의경우처럼개인간의효소활성차이가 10 배이상일수있지만, 치료초기에이를예측할방법은없다. 어떤대사경로는쌍봉혹은삼봉분포를보이는데, 이는주로단일유전자에의해효소의활성이조절됨을암시하며, 이들유전자의다형성이확인되는경우가많다. 다수의사람들은광범위대사집단 (extensive metabolizer, EM) 이며, 소수는대사능이낮은데이를빈약대사집단 (poor metabolizer, PM) 이라부른다. 효소능이결핍된유전자의이형접합체나효소의활성이결핍은아니지만감소한유전형의동형접합체인사람은중등도대사집단 (intermediate metabolizer, IM) 으로분류될수도있다. 유전자를 2배체이상가진사람들은초신속대사능 (ultrarapid metabolism) 을보이기도한다. 6

I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics Figure 2. 유전적인요인에의한약물반응의개체차이는약동학 / 약력학에서의유전적다형성에의해결정된다. 이러한다형성은단일대사경로를가지거나단일대사경로가지배적인약물들에서큰임상적의미를갖는다. PM 표현형의임상적결과는약물의축적이나또는활성형대사체의부재로인한것이다.

3 I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics Figure 2. 유전적인요인에의한약물반응의개체차이는약동학 / 약력학에서의유전적다형성에의해결정된다. 이러한다형성은단일대사경로를가지거나단일대사경로가지배적인약물들에서큰임상적의미를갖는다. PM 표현형의임상적결과는약물의축적이나또는활성형대사체의부재로인한것이다. (Table 1) 시토크롬 P450의동종효소인 CYP2D6은유전적다형성을보인다. CYP2D6은많은약물의주대사경로인데, 부정맥치료제 ( 프로파페논, 프레카이니드 ), 베타수용체차단제 ( 티몰올, 메토프롤올, 알프 레놀올 ), 삼환계항우울제 ( 노르트립틸린, 데시프라민, 이미프라민, 클로미프라민 ), 신경이완제 ( 페르페나진, 치오리다진, 혹은할로페리돌 ), 선택적세로토닌재흡수차단제 ( 플루옥세틴, 파록세틴 ), 그리고코데인, 덱스트로메토르판과같은몇몇아편류를포함한다. 따라서코데인의경우에는 PM환자에서활성형대사체인모르핀으로잘전환되지않으므로진통효과가훨씬작게나타난다. 역으로 CYP2D6 유전자를몇배체로가진환자에서는효 7

4 장인진 : 약물유전학소개 Genotypes: WT/WT WT/Variant V/V No change in dose or drug Dose Drug Metabolism: Drug Receptor: Metabolism: Receptor sensitivity: Good Intermediate Poor Good Intermediate Poor Dose Dose Alternative Drug Figure 3. 유전형에따른약물의선택과용량의조절 Figure 4. CYP2D6 대사능의분포 과가지나치게나타난다. PM유전형을가진환자에게베타수용체차단제인티몰롤점안액을투여하면효과가크게나타난다. 사람에서 CYP2D6의효소활성도는탐지 (probe) 약물인데브리소퀸 ( 거의전적으로 CYP2D6을통해대사됨 ) 을이용하여측 정할수있다. PM 표현형은기능이결핍된 CYP2D6 을생산하는대립유전자를검색하는유전형검사로도확인할수있다. PM 표현형의빈도는민족 (ethnicity) 에따라다른데, 백인의경우에는 5-10%, 아시아인에서는이보다낮은 1-2% 정도의 8

5 I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics Figure 5. CYP2D6 의기질약물인 Nortriptyline 의혈중농도가 CYP2D6 유전형에따라큰차이를보인다. 빈도를보인다. (Figure 4, 5) CYP2C19 동종형도다형성을보이는데, 처음메 페니토인의수산화 (hydroxylation) 에서발견되었으며, 현재도메페니토인은 CYP2C19의기능을측정하는탐지 (probe) 약물이다. 이효소는오메프라졸, 프로구아닐, 디아제팜, 시탈로프람의주요대사경로를담당한다. CYP2C19의다형성에의한효과는유전형에따른오메프라졸치료효과로부터잘알려졌다. 오메프라졸 ( 아목시실린과함께 20mg을투여시 ) 의헬리코박터파이로리치료효과를보면 EM 유전형의경우에는완치율이 29% 로서 PM의 100% 완치에비해치료효과가크게줄어든다. 이것은오메프라졸의권장용량 (20mg) 에서 CYP2C19 EM의경우위산분비억제와궤양치료효과가상대적으로적은것을반영한다. 환자의 CYP2C19 의유전형을알면프로톤펌프저해제치료에도움이된다. 메페니토인의수산화결핍빈도는백인의경우 3-5% 인반면, 한국인, 일본인및중국인의경우에는 20% 정도이다. 이런 PM 빈도의차이에따라인구집단의평균대사능에서도인종간의큰차이를보인다. (Figure 6, Table 1) Figure 6. CYP2C19 의 PM 빈도에따라 EM 의평균 diazepam 청소율과혈장농도에서인종간차이를보인다. 9

6 장인진 : 약물유전학소개 Table 1. Phase I 대사효소의유전적다형성 Drug-Metaboliaing Enzyme Cytochrome P-450 2D6(CYP2D6) Cytochrome P-450 2C9(CYP2C9) Cytochrome P-450 2C19(CYP2C19) Dihydropyrimidine dehydrogenase Butyrylcholinesterase (pseudocholinesterase) Frequency of Variant Poor-Metabolism Phenotype 6.8% in Sweden 1% in China 17 Approximately 3% in England 29 (those homozygous for the * 2 and * 3 alleles) Representative Drugs Metabolized Debrisoquin 15 Sparteine 16 Nortriptyline 23 Codeine 27,28 2.7% among white Americans % in Sweden 34, % in China 17 Omeprazole 18% in Japan 33 Effect of Polymorphism Enhanced drug effect Enhanced drug effect Enhanced drug effect Decreased drug effect Warfatin 29,30 Phenytoin 31,32 Enhanced drug effect Enhanced drug effect 36,39 Approximately 1% of population is geterozygous 38 Fluorouracil 39,40 Enhanced drug effect 39,40 Approximately 1 in 3500 Europeans 41 Succinylcholine 9,41 Enhanced drug effect 9,41 *Examples of genetically polymorphic phase I enzymes are listed that catalyze drug metabolism, including selected examples of drugs that have clinically relevant variations in their effects. CYP2C9은와파린과페니토인대사의주요경로를담당한다. 이효소를생산하는대립유전자들중에는기능을소실한것들이있다. 이런유전자는매우적은용량의와파린만요구하므로초기치료가어렵고, 출혈의위험이증가한다. 유사하게기능이없는 CYP2C9를생산하는대립유전자를가진사람에서는고농도의페니토인으로인해약물유해반응 ( 부작용 ) 이잘일어난다. 약물대사능의다형성은특히해당효소가약물제거의주경로일때약물처리에큰개인간차이를초래한다. 예를들어, 메페니토인을경구로투여하면 EM과 PM 표현형을가진사람간에 100~200배의청소율차이가존재한다. 결과적으로 PM 환자에서는 EM 환자에비하여경구투여시의청소율이매우낮고생체이용률이훨씬높아서최고혈장농도와평균농도가크게나타나게된다. 즉 PM 환자에게상용량을투약하였음에도불구하고약물농도가지나치게상승하므로효과가과도하여 독성을나타내기쉽다. 약물대사의다형성을보이는경우에약물요법의개인별적정화는특히중요하다. NAT-2, CYP2D6, CYP2C19 등의유전자형검사가점점더일반화됨에따라약물요법의개인별적정화에유용하게사용될것이다. (2) 기타 Phase I 대사효소 Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 효소는항암제인 5-FU의불활성화에중요한효소이다. 이는 1980년대중반일상적인용량에서치명적인중추신경계독성을보인환자에서처음발견되었다. (Table 2) 2) 약물대사 ; Phase II 대사효소 (1) Thiopurine S-methyltransferase(TPMT) 아자치오프린 (azathioprine) 의대사는효소의유전적다형성의임상적인중요성을보여주는대표적인예이다. 아자치오프린은그의활성형대사체인 6-머캅토퓨린 (6-mercaptopurine) 을통하여면 10

7 I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics Table 2. Phase II 약물대사효소의유전적다형성 Drug-Metaboliaing Enzyme N-Acetyltransferase 2 Uridine diphosphateglucurono-syltransferase 1A1(TATA-box polymorphism) Thiopurine S-methyltransferase Catechol O-methyltransferase Frequency of Variant Poor-Metabolism Phenotype 52% among white Americans 10 17% of Japanese 58 Representative Drugs Metabolized Effect of Polymorphism Isoniazid 10 Hydralazine 11 Procainamide 12 Enganced drug effect % among whites % of Chinese 60 Irinotecan Enhanced drug effect 63 1% of Japanese 60 Bilirubin 62 Gillber's syndrome 62 Approximately 1 in 300 whites 50,57 Approximately 1 in 2500 Asians 57 Mercaptopurine 51 Azathioprine Enhanced drug effect(toxicity) Approximately 25% of whites 51,64 Levodopa 51,65 Enhanced drug effect 51,65 * Examples of genetically polymorphic phaseⅡ(conjugating) enzymes are listed that catalyze drug metabolism, including selected examples of drugs that have clinically relevant variations in their effects. 역억제효과를나타낸다. 표적세포내에서 6-머캅토퓨린의주비활성화대사경로는 TPMT에의한것이다. 이효소의유전적다형성은 6-머캅토퓨린의비활성화와이에따른아자치오프린의독성및치료효과의환자별차이에큰영향을미친다. 활성이결핍된 TPMT를생산하는대립유전자를동형접합체 (homozygote) 로가진사람은서양인전체인구의 0.3 내지 1% 를차지하고아자치오프린상용량에서심각한범혈구감소증을가져온다. 활성이결핍된 TPMT 대립유전자를하나가진이형접합체인사람도상용량에서과도한골수억제를가져온다. 치료적관점에서보면이러한이형접합체를가진사람들이존재함으로써경험적인상용량이낮게결정되고, 따라서정상적인 TPMT 동형접합체사람들입장으로는부적절하게적은용량이투약받게된다. TPMT 효소기능결핍은적혈구 TPMT 효소능을측정함으로써알수있다 ( 최근 2 개월이내수혈이없었던경우 ). 유전형은표현형과좋은일치도 (>95%) 를보이므로유전형검사가치료의개인별적정화, 즉아자치오프린 ( 그리 고 6-머캅토퓨린 ) 의향후치료용량결정에활용될수있을것이다. (2) 아세틸화 (Acetylation) 이소니아지드, 히드랄라진, 설폰아미드류, 프로카인아미드와다수의약물들은히드라지노기또는아미노기의아세틸화에의해대사된다. 이반응은 N-아세틸전이효소-2(NAT-2) 에의해촉매되는데, 이효소는간세포질속에서아세틸기를아세틸 Co-A를통해약물로전달한다. NAT-2 유전자의다형성에의해약물의아세틸화속도는개인간큰차이를보이므로, 신속아세틸화군 (rapid acetylator)" 과 지연아세틸화군 (slow acetylator)" 의 2개봉우리를갖는쌍봉분포 (bimodal distribution) 를보인다. 아세틸화표현형은아세틸화효소의기질인댑손, 카페인, 설파메타진과같은탐지 (probe) 약물을일정용량투여후혈장또는소변에서측정된대사이전형태와아세틸화형태로된약물의비율을이용하여결정할수있다. 표현형검사를통하여 11

8 장인진 : 약물유전학소개 Figure 7. MDR1 의유전형에따른 P-glycoprotein 활성의개인차로인해기질인 digoxin, fexofenadine 과같은약물의장관을통한흡수, 담즙을통한배설등의과정에서개인차를보이게된다. 지연 (slow), 중도 (intermediate), 신속 (rapid) 아세틸화군으로구분할수도있다. 혈중백혈구에서얻은유전체 DNA를이용해서도지연아세틸화군을찾아낼수있다. 3) 약물수송체장관에서약물의흡수, 담즙과신장에서배설등약물의수송과정에작용하는것은다양한수송단백들로이들은크게 ATP를이용하는 ATP- 12

9 I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics Table 3. 약물작용수용체의유전적다형성 Gene o Gene Product Medication Drug Effect Associated with Polymorphism Renoprotective effects, blood-pressure reduction, reduction in left ventricular mass, Ace endothelial function ACE ingibitors (e.g., enalapril) Lipid changes(e.g., reductions in low-density Fluvastatin lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B): progression or regression of coronary atherosclerosis 41 Arachidonate 5-lipozygenase Leukotriene inhibitors 42 Improvement in FEV 1 β 2-Adrenergic receptor β 2-Agonists(e.g., albuterol) Bronchodilatation, susceptibility to agonist-induced desensitization, cardiovascular effects Bradykinin B2 receptor ACE inhibitors ACE-inhibitor-induced cough 51 Dopamine receptors(d2, D3, D4) Estrogen receptor- α Glycoprotein Ⅲa subunit of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Serotonin(5-hydroxytryp tamine)transporter Antipsychotics(e.g.haloperidol, clozapine) Conjugated estrogens Hormone0replacement therapy Aspirin or glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors Antidepressants(e.g., clomipramine, fluoxetine, paroxetine) Antipsychotic response(d2, D3, D4), antipsychotic-induced tardive dyskinesia(d3), antipsychotic-induced acute akathisia(d3) Increase in bone mineral density 57 increase in high-densith lipoprotein cholesterol 58 Antiplatelet effect 59 5-Hydroxytryptamine neurotransmission, antidepressant response *The examples shown are illustrative and not representative of all published studies, which exceed the scope of this review. ACE denotes angiotensin-converting enzyme, and FEV 1 forced expiratory volume in one second. binding casssette (ABC) 군과촉진 (facilitator) 수송체인 solute carrier (SLC) 군으로나누며 ABC 군에는소수성음이온을주로수송하는 MRP1,2 와친수성양이온과지질을수송하는 MDR, 등이있고유기양이온수송체인 OCT1,2,3 와신경전달물질수송체인 DAT, NET, GAT1, 그외 ENT/CTN, DEP, CTR 등이 SLC 군에속한다. 이들중항암제의다약제내성으로처음알려진 MDR1의유전적인다형성연구가가장많이이루어져있다. (Figure 7) 유전적인요인에의한약력학 / 약물반응의개인차약물효과의개인간차이를밝히는데질환의분자적기전을밝히는것은중요한역할을한다. 인체생리에서특정유전자산물의역할에대해밝히고자하는분자적인접근은, 유전자산물 ( 주로효소 ) 의발현이나기능을변화시키는다형성을인식시키는데도움이되고있다. 인간게놈에서약 1000 염기쌍마다 1개정도의빈도로다형성이존 13

10 장인진 : 약물유전학소개 재한다고추정되고있다. 이러한유전자 ( 또는그산물 ) 는역시약물과작용하여좋은효과나독성을나타내는목표분자인경우가많다. 게놈전체를조사한결과가족적조기알쯔하이머질환은 APOE 유전자와연관되어있음을밝혔다. 특별히 APOE 유전자의 E4 대립유전자는좋지 Figure 8. 베타 2 수용체다형성에따른베타 2 효현제에의한기관지확장반응의차이. 14

11 I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics 않은예후와연관되어있으며, 콜린아세틸전달효소발현의저하때문이라고여겨진다. 더군다나콜린아세틸전달효소저해제인타크린의효과는 APOE2, APOE3 대립유전자를가진사람들에서더잘나타나는것으로보인다. 퀴니딘과같이활동전위를연장시키는약물에대하여현저한 QT간격연장과다형성심실빈맥 (torsade de pointes) 반응을일으키는것을 특이체질 (idiosyncratic)" 때문이라고만생각하였었다. 생리적인심근세포의재분극을담당하는이온통로단백의유전자가밝혀지면서정상심근의재분극에대한분자수준의이해가증가하였다. 이런유전자들의돌연변이들이연장 QT 증후군같은선천성부정맥증후군을야 기하며, 이온통로를막는데, 이것이약물에의한 QT 간격연장과공통된기전이다. 이러한유전자들에돌연변이를가진환자들은임상적으로증후가나타나지는않은상태로있다가약물이투여되면증후를나타내는것이다. Table 3와같이약물이작용하는수용체나신호전달 (signal transduction) 과정의유전적다형성이알려지고있다. 많은다형성이확인된베타2-아드레날린성수용체는천식이나울혈성심부전과관련된것으로보이며, 이들의예후를결정할것이다. 베타2 수용체의다형성은베타2 수용체효현제 (agonist) 에대한반응을결정하는것으로보인다. (Figure 8) Table 4. 낮은효소활성과연관된유전형에서나타나는약물이상반응의예 P450 enzyme Druga Adverse reaction CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2 Typical antipsychotics Warfarin Tolbutamide Phenytoin Mephenytoin Diazepam Antiarrhythmics β-blockers Tricyclic antidepressant Opioids Phenformin Perhexilene Tardive dyskinesia Haemorrhage Hypoglycaemia Phenytoin toxicity Neurotoxicity Prolonged sedation Arrhythmias Bradycardia Confusion Dependence Lactic acidosis Hepatotoxicity CYP1A2 Anti-leukaemic agents Treatment-related leukaemia Phase Ⅱ enzyme Drug Adverse reactiona Plasma butyrylcholinesterase N-acetyltransferase Succinylcholine Sulfonamides Amonafide Procainamide, hydralazine, isoniazid Prolonged apnoea Hypersensitivity Myelotoxicity SLE Thiopurine methyltransferase 6-Mercaptopurine, azathioprine Myelotoxicity, treatment-related second tumours Dihydropyrimidine dehydrogenase 5-Fluorouracil Myelotoxicity UDP glucuronosyl transferase 1A1 Irinotecan Diarrhoea, myelosuppresion 15

12 장인진 : 약물유전학소개 Table 5. 와파린용량과유전형 유전형, % 환자분포, % 1.5 mg/d 이하 1.5 mg/d 이상 지역사회타환자군, % CYP2C9 *1/* *1/* *1/* *2/* *2/* *3/* 와파린용량과유전형. CYP2C9 유전형의분포를일일 1,5 mg 이하와이상으로유지되는환자들과주위지역사회 (community) 의유사한환자에서비교하였다. *1. *2. *3는각각유전형이다. 일일용량이 1.5 mg 이상으로유지되는환자는지역사회의타한자군과유사한분포를보였으나 1.5 mg 이하인환자들은 *1/*1이아닌유전형이더많았다. 출처 : Aithal 등. Lancet Feb 27;353(9154):717-9 유전적인요인에의한약물이상반응의개인차약물의대사과정은개인차가상당히있으며그로인해약물농도의차이가나타난다. 대부분의약물은간이나장에있는시토크롬 P450 (CYP) 에의해산화된다. 이들효소중일부는유전적인다형성 (polymorphism) 을보여약물대사활성이없거나낮고결과적으로농도의존적인독성을보이게된다. 반대로독성이나약리효과가대사체에의해나타나는경우에는효소활성이낮은사람에서약효가적게나타나고유전적으로활성이높은사람에서약효가크게나타난다. 이러한다형적인산화효소활성을보이는예가 CYP2D6, CYP2C9, 그리고 CYP2C19이다. (Table 4) 대사능이낮은 (poor metabolizer) 표현형에의해나타나는임상양상이이제는더명확히밝혀지고있으며이는약물농도가과다하게높아서나타나는것이다. 와파린 (warfarin) 의경우활성이높은 S 이성질체 (isomer) 가다형성을보이는 CYP2C9에의해대사된다. CYP2C9의낮은효소활성과연관된이형접합체 (heterozygote) 나동종접합체 (homozygote) 대립유전자 (allele) 를가진사람은와파린 의청소율이낮고따라서높은농도를보인다. 최근이다형성의임상적인의의가항응고요법클리닉에서환자추적연구를통해밝혀졌다. 와파린일일용량이 1.5 mg 이하로유지되는환자들은정상인인구집단이나높은와파린용량으로유지되는환자군에비해낮은대사능유전형 (genotype) 이더높은빈도로나타났다 (Table 5). 게다가낮은용량으로유지되는군에서는초기의과다한항응고효과나출혈의이상반응이더흔히나타났다. CYP2c9 의다형성에와파린의작용점인 vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) 의유전적다형성을포함하면이약물의개체간용량변이를 50% 이상설명할수있다. 경구혈당강하제인 glipizide도 CYP2C9에의해대사되며이효소의대사능저하 (poor metabolizer) 환자에서는상용량에서도과다하게낮은혈당치를보인다. 다른경구혈당강하제인 phenformin은일부환자에서유산증을일으킨다. 이제는 phenformin이또다른유전적다형성을보이는효소인 CYP2D6에의해대사됨이알려졌다. 이효소의활성이유전적으로낮은환자는 phenformin 에의한유산증발생의위험성이특히더높을수있다. 유전적인영향에의해나타나는약물의독성은 16

13 I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics Figure 9. Thiopurine nmethyltransferase (TPMT) 다형성 : TPMT 활성의빈도분포는유전형을반영한다. (L Lennard: Lancet 336:225, 1990) 시토크롬 P450 외의다른효소에의해대사되는약물에서도나타날수있다. 항대사약물 (antimetabolite) 인 azathioprine과 6-mercaptopurine를투약할경우체내에서생성되어세포독성을효과를나타내는 thioguanine nucleotide는 xanthine oxidase 와 thiopurine methyl transferase (TPMT) 에의해대사되어불활성화된다. TPMT의활성은삼봉성 (trimodal) 분포를보이며 (Figure 9) mercaptopurine으로백혈병치료를받는어린이들중효소활성이낮은환아는심한골수억제부작용을겪는반면활성이높은환아는백혈병치료효과가떨어진다. Azathiprine 을류마티스관절염의치료제로복용중인환자중활성이낮은돌연변이유전형을가진사람은치료시작후바로독성을보이고따라서장기간이약을복용하지못한다. 이와같이유전형과관련된약물의독성이하나씩알려지고있다. 수용체감수성의증가로인하여용량-반응곡선 이변하는경우는동일혈중농도에서약물의효과는증강된다. 이런용량-반응곡선의변화는수용체의유전적다형성으로초래되는약물에대한민감도변화때문일수있다는것이최근확인되고있다. 한예가 QT가연장되는경우로이는유전적인원인으로심장의재분극에관여하는포타슘채널에이상이있는사람이있고동시에약리학적원인으로 QT 간격을연장시키는약물을복용하는경우가있다. 이런사람의경우 torsade de pointes 가발생할수있다. 많은약물들이이런치명적인효과를나타낼수있음이확인되었다. 병용하는두약물이동일한시토크롬 P450에결합할경우한가지약물이다른약물의대사를억제할수있다. 따라서각약에대한특이적 P450 을확인하는일은약물간의상호작용을합리적이고과학적인근거에서예측할수있게하는것이다. 그러한기전의예가 erythromycin이나전신작용항진균제와같은 CYP3A 억제제에의해 17

14 장인진 : 약물유전학소개 Table 6. 주요 CYP 효소의유전형과인종간빈도 Gene Allele DNA Change Native Japanese 1st Gen. Japanese 3rd Gen. Japanese Korea Chinese Caucasian CYP1A2 *1C G(-3860)A 0.319(160) 0.269(184) 0.292(152) 0.296(186) 0.282(200) 0.010(194) *1D (-2464)delT 0.506(160) 0.430(184) 0.455(152) 0.468(186) 0.535(200) 0.088(194) *1E T(-739)G 0.019(160) 0.032(184) 0.019(152) 0.054(186) 0.104(200) 0.041(194) *1K C(-729)T 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.015(194) *1F C(-163)A 0.700(160) 0.608(184) 0.591(152) 0.661(186) 0.693(200) 0.737(194) *2 C63G 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.000(194) *1H A2025C 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.000(194) *3 G2385A 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.000(194) *4 A2499T 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.000(194) *5 G3497A 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.000(194) *7 G3534A 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.000(194) *6 C5090T 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.010(194) *1B T5347C 0.813(160) 0.823(184) 0.864(152) 0.817(186) 0.847(200) 0.356(284) CYP2C9 *2 C430T 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.133(284) *3 A1075C 0.035(200) 0.048(210) 0.012(164) 0.035(200) 0.025(200) 0.056(284) CYP2C19 *2 G681A 0.345(200) 0.262(210) 0.331(164) 0.250(200) 0.297(200) 0.136(284) *3 G636A 0.090(200) 0.100(210) 0.133(164) 0.080(200) 0.035(200) 0.000(284) *4 1AG 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.003(284) *5 C1297T 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.000(284) *17 C(-806)T 0.005(200) 0.010(210) 0.012(164) 0.015(200) 0.005(200) 0.201(284) CYP2D6 *2 C2850T 0.155(200) 0.144(210) 0.183(164) 0.175(200) 0.160(200) 0.328(284) *2 G4180C 0.590(200) 0.582(210) 0.549(164) 0.675(200) 0.680(200) 0.525(284) * A>Del 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.021(284) *4 G1846A 0.005(200) 0.005(210) 0.000(164) 0.005(200) 0.000(200) 0.182(284) *5 Gene deletion 0.070(200) 0.071(210) 0.048(164) 0.075(200) 0.064(200) 0.017(284) *6 1707T>Del 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.021(284) *7 *7_A/C 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.000(284) *8 G1758T 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.000(284) *10 C100T 0.435(200) 0.433(210) 0.373(164) 0.505(200) 0.530(200) 0.196(284) *14 G1758A 0.005(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.030(200) 0.005(200) 0.000(284) * (200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.000(284) insgtgcccact * insC 0.005(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.005(200) 0.000(284) *36 Exon 9 2D6/2D (200) 0.000(210) 0.012(164) 0.020(200) 0.000(200) 0.000(284) gene conversion X2 Duplication 0.060(200) 0.029(210) 0.049(164) 0.020(200) 0.020(200) 0.042(284) CYP2E1 *5 G(-1293)C 0.206(160) 0.177(184) 0.208(152) 0.188(186) 0.228(200) 0.041(194) CYP3A4 *1B *1B_A/G 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.026(194) *2 T15713C 0.000(160) 0.000(184) 0.000(152) 0.000(186) 0.000(200) 0.000(194) CYP3A5 *1B *1B_G/A 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.017(284) *1C *1C_C/T 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.017(284) *3 *3_A/G 0.780(200) 0.810(210) 0.741(164) 0.755(200) 0.723(200) 0.955(284) *6 *6_G/A 0.000(200) 0.000(210) 0.000(164) 0.000(200) 0.000(200) 0.000(284) terfenadine 의대사가억제되는경우이다. 그결과로 torsade de pointes와같은치명적인심장부정맥이초래되었다. 약물유전체의응용분야신약의허가과정의발전을역사적인측면에서보면과거에는안전성을위주로신약을허가를했고이후유효성에중점을두었으며이제는약물요 법의개별화 (individualization) 에필요한자료를요구한다. 따라서환자의약물에대한 exposureresponse relationship에영향을미치는 intrinsic (eg, age, disease state, genetics) 그리고 extrinsic (eg, drugs, diet, smoking) 요인의연구가강조되고있으며이런측면에서약물유전체연구나정보가중요하다. 특히표 6과같이주요약물대사효수들이인종간의차이를보이는경우가많아우리나라와같이주로외국에서개발된약물을사용하 18

15 I. J. Jang: Introduction to dlinical pharmacogenetics 는경우에는약물의허가관리에약물유전학정보의고려가필요하다. 약물유전체검사를이용하여약물이용의정보로공식적으로이용하는데에는다양한의문점과문제점이해결되어야한다. 즉임상시험참여전에유전형에따른환자군분화 (ramification) 의문제, subgroup 분석의통계적측면, 유전자검사와관련된사항 (label 에요구여부, 사전허가, 검사의신뢰성및통계적측면 ), 사후 subset 분석의문제, 이미시판중인약물의약물유전체검사요구여부등의다양한이슈가남아있으며이외에도유전자진단기구의개발, 검증및이용도중요한이슈가된다. 또한유전자검사에따른비용의문제와유전정보의보안유지등윤리적인문제등이관여된다. 약물의반응의개체차이는이들약동학및약력학적관련유전적변이들의복합적인작용에의해결정이된다. 성공적인약물유전체연구의성과는의사로하여금 : (1) 처방전을쓰기전에효과가있을환자를약물요법에선택하고 ; (2) 예측된 독성이나낮은반응을근거로환자를약물요법에서제외 ; (3) 개개인별로적당한용량과용법을선택 ; 그리고 (4) 유전적검사를통해이상반응의발현예측을가능하게할것이다. 이미일부항암화학요법의분야 (TPMT 와 6MP, DPD와 5-FU, Irinotecan 부작용과 UGT1A1 등 ) 에서는어느정도이런것들이이용되고있다. 참고문헌 1. Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill Professional; 15th edition, Kalow W, Meyer UA, Tyndale RF. Pharmacogenomics. New York: Marcel Dekker, Evans WE, McLead HL. Drug therapy: Pharmacogenomics-drug disposition, drug target, and side effects. NEJM 2003;348 (6): Weinshilboum R. Genomic medicine: inheritance and drug response. NEJM 2003; 348 (6):

Genomics and Nursing Practice

Genomics and Nursing Practice 약물유전체학 Pharmacogenomics Kangwon National Univ School of Medicine Hee Jae Lee PhD A : 안녕? 어떻게지내? B : 응, 난요즘혈압이조절이안돼. A : 그래? 난네가고혈압인줄몰랐다. 괜찮니? B : 그리오래되지않았어. 한반개월정도. 우리아버지가혈압이높으셨거든. 형이랑누나들도혈압이높은것같아. A