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태근 예
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1 소아과 : 제 41 권 제 3 호 ) Alagille Syndrome 1예 증 례 중앙길병원 소아과 방사선과 * 해부병리과 황은경 이광훈 류 일 조강호 김길현 이학수 김지혜* 박성혜 서울적십자병원 소아과 김 희 섭 A Case of Alagille Syndrome Eun Kyung Hwang, M.D., Gwang Hoon Lee, M.D., Eell Ryoo, M.D. Kang Ho Cho, M.D., Gil Hyun Kim, M.D., Hak Soo Lee, M.D., Ji Hye Kim, M.D. * and Sung Hae Park, M.D Deprartment of Pediatrics, Radiology * and Clinical Pathology, Chung-ang Gil Hospital, Inchon, Korea Hee Sup Kim, M.D. Department of Pediatrics, Red Cross Hospital, Seoul, Korea Alagille syndrome is characterized by chronic cholestasis, posterior embryotoxon, skeletal abnormalities, cardiovascular abnormalities, and a typical face with prominent forehead and pointed chin. Its histological feature includes paucity of interlobular bile ducts. We experienced a 49-day-old female infant presenting with frequent upper respiratory tract infection and persistent jaundice. She had a typical face and chronic cholestasis. Echocardiograms revealed peripheral pulmonary stenosis. The histological examination of liver revealed paucity of interlobular bile ducts. (J Korean Pediatr Soc 1998;41: ) Key W ords : Alagille syndrome 서 Alagille 증후군은 특징적인 얼굴 모양, 만성 담즙 정체, 각막 후태생환(posterior embryotoxon), 척추의 이상, 심혈관계의 이상을 보이는 질환으로 간조직 검 사상 소엽간 담관(interlobular bile duct)의 형성 부 전을 보인다. 1973년 Watson과 Miller 1) 가 간담도의 론 접수 : 1997년 5월 15일, 승인 : 1997년 7월 10일 책임저자 : 황은경 중앙길병원 소아과 Tel : 032) Fax : 032) 발육부전이 폐동맥 협착증과 관련이 있음을 발견하고 arteriohepatic dysplasia로 보고한 이후로, 1975년 Alagille 등 2) 이 특징적인 얼굴 모양이나 골격계의 이 상이 동반되고, 간조직 검사상 간담도 형성 부전을 보 이는 경우를 Alagille 증후군이라 명명하였다. 또 이 증후군의 국내 보고로는 1985년 한 등 3), 1991년 범 등 4) 의 9예가 있다. 저자들은 중앙 길병원 소아과에 황달을 주소로 입 원한 환아에서 본증을 경험하였기에 문헌 고찰과 함 께 보고하는 바이다. 410

D Deprartment of Pediatrics, Radiology * and Clinical Pathology, Chung-ang Gil Hospital, Inchon, Korea Hee Sup Kim, M.D. Department of Pediatrics, Red Cross Hospital, Seoul, Korea Alagille syndrome

2 소아과 : 제 41 권 제 3 호 증 례 환 아 : 49일, 여아. 주 소 : 황달. 현병력 : 환아는 두번째 아이로 재태 기간 40주 2일 에 2300gm(< 3 백분위수)으로 정상 자연 분만하였다. 환아는 출생 후 줄곧 모유 수유하였으며, 환아의 가족 력상 특이 소견은 없었다. 생후 1개월경 심하게 보채 는 것과 잦은 상기도 감염으로 개인 병원에서 치료 받다가, 황달이 점차 심해져 본원으로 전원되었다. 본 원에 전원 당시의 이학적 소견은 체중 3020gm으로 3 백분위수 미만이었으며, 만성적으로 아파보이고, 발목 까지 진행된 황달과 약간의 양안 격리증, 소하악증과 두꺼운 혀를 내밀고 있었고(Fig. 1), 회색변을 보고 있었다. 청진 소견상 grade 2/6의 수축기 심잡음이 좌측 흉골 상연에서 들렸고, 복부 촉진에서 우측 늑골 하연을 따라 간이 1횡지 정도로 부드럽게 만져졌고 비장의 종대는 없었다. 간기능 검사에서는 transaminase, 빌리루빈, alkaline phospatase, γ-gt(γglutamyl transpeptidase), TORCH(Toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, herpes simplex virus) 검 사는 음성이었다(Table 1). 소변에서는 담즙이 검출되 지 않았으며 십이지장 삽관술 시행시에도 담즙이 나 오지 않았다. 복부 초음파 검사에서 담낭은 우유를 먹 은 후에도 수축되어 있었으며, 간 실질의 음영이 증가 되어 있었다. hepatobiliary scan에서는 간으로의 방 사능 섭취율은 증가되었으나 24시간 후까지 간 외 담 도가 나타나지 않았다. 척추 방사선 검사에서 골격계 의 이상을 발견할 수 없었다. 심장 초음파 촬영에서는 말초 폐동맥 협착 소견을 보이고 있었다. 안과 검사에 서는 각막 후태생환(posterior embryotoxon)이나 망 막 세포 변형은 관찰되지 않았다. 치료 및 경과 : 환아는 간 외 담도 폐쇄증으로 생각 하여 수술을 시행하였으나 간 외 담도는 존재하고 담 Table 1. Laboratory Findings Age 49days 57days 73days Protein/Albumin(g/dl) 5.4/ / /4.0 Cholesterol(mg/dl) 204 sgot/gpt(iu/l) 201/ / /87 Total bilirubin(mg/dl) Direct bilirubin(mg/dl) ALP(IU/L) γ-gt(iu/l) Fig. 1. Allagille syndrome. Characteristic face(a) at 49 days old and general appearance(b).

청진 소견상 grade 2/6의 수축기 심잡음이 좌측 흉골 상연에서 들렸고, 복부 촉진에서 우측 늑골 하연을 따라 간이 1횡지 정도로 부드럽게 만져졌고 비장의 종대는 없었다.

3 412 황은경 외 8인 : Aladille Syndrome 1예 Fig. 2. Liver biopsy findings of alagile syndrome shows giant cell transformation(a), small round cell infiltrarion in pirtal area, paucity of interlobular bile ducts(b). 즙의 배출이 있어 간조직 생검만 시행하였다. 간조직 생검에서 거대세포 변형, 담즙 정체와 소엽간 담관의 소실 소견을 볼 수 있었다(Fig. 2). 그후 환아는 황달 과 소양감의 치료를 위해 cholestyramine과 phenobarbital을 투여하고, 또 지용성 비타민을 투여하면서 외래에서 추적 관찰되었던 1년동안은 황달은 많이 호 전되었으나, 체중과 신장은 여전히 3 백분위수 미만으 로 성장 장애가 있으며 발달도 저하되어 있었다. 고 찰 Alagille 증후군은 syndromic paucity of interlobular bile ducts, arteriohepatic dysplasia로 불리 우며, 이는 간 외 담도는 존재하는데 소엽간 담관 (interlobular bile duct)의 수가 감소되는 것과 동반 되어 간외 여러 기관에서도 이상이 나타나는 것을 말 한다. 이 증후군은 특징적인 얼굴 모양, 만성 담즙 정 체, 각막 후태생환(posterior embryotoxon), 척추의 이상, 심혈관계의 이상이 자주 나타나며, 가끔 나타나 는 것으로는 신장의 장애, 성장 저하, 뼈와 관절의 이 상, 정신 지체, 경련, 청력 장애, 높은 목소리, 사춘기 지연 등이 있다 5). 특징적인 외양으로는 넓고 튀어나온 앞이마, 작고 뾰족한 턱, 안장코(saddle nose), 중등도의 양안 격리 증(moderate hypertelorism), 깊이 들어간 눈으로 얼 굴 모양이 전체적으로 역삼각형으로 보이며, 나이가 들수록 더욱 특징적인 얼굴 모양 6, 7) 을 나타낸다. 또한 가는 머리카락, 쉰 목소리, 두텁고 마른 피부 등이 나 타날 수 있다. 본 증례에서도 이와 같은 특징적인 외 형을 보여주고 있다(Fig. 1). 만성 담즙 정체의 증상으로 지속적인 황달과 소양 감, 무담즙성 대변, 간의 좌엽이 항상 만져지고, 비장 종대가 있을 수 있며, 수지 신전부위, 손바닥 주름, 목 덜미, 항문의 주름부위, 슬와부(popliteal fossa), 서혜 부(inguinal area) 등에 황색종(xanthoma)이 나타날 수 있고, 이때는 고농도의 혈중 콜레스테롤(> 580 mg/dl)과 지속적이고 심한 황달이 함께 나타난다. 이 황색종(xanthoma)은 보통 4세 이후에 점진적으로 심 해지고, 10세 이후에 혈중 콜레스테롤 농도의 감소와 함께 사라진다 5). 담즙 정체와 관련된 검사 소견으로는 콜레스테롤과 phospholipid, triglyceride 농도가 매우 증가되어 있으며, transaminase, alkaline phosphatase, 직접형 빌리루빈, γ-gt의 증가 등 2, 8) 이 나 타난다. 본 증례에서는 황달과 무담즙성 대변, 간종대 가 나타났으나, 황색종은 발견하지 못하였으며, 혈액 검사 소견은 transaminase, alkaline phosphatase, 직

간조직 생검에서 거대세포 변형, 담즙 정체와 소엽간 담관의 소실 소견을 볼 수 있었다(Fig. 2).

4 소아과 : 제 41 권 제 3 호 접형 빌리루빈, γ-gt의 증가가 나타났다. 심혈관계의 이상 9) 으로는 말초 폐동맥 협착이 주로 나타나며, 이는 대개의 경우에는 증상을 나타내지 않 으며, 진행하지 않는다. 심실 중격 결손, 동맥관 개존 증, 활로씨 4징이 나타날 수 있으며, 본 증례의 경우 에는 말초 폐동맥 협착이 나타났다. 척추궁의 이상으로는 척추 전궁(anterior arch)의 불완전 융합으로 인하여, 나비모양 변형이 나타날 수 있으며, 대개 신생아기에 발견이 되며, 척추의 성장에 는 영향을 미치지 않는다 5). 본 증례의 경우에서는 척 추의 이상을 발견할 수 없었다. 각막 후태생환(posterior embryotoxon)은 slit lamp examination으로 검사할 수 있다. 이러한 anterior chamber의 이상은 정상인이나 다른 종류의 만성 담즙 정체를 보이는 질 환(extrahepatic biliary atersia, nonsyndromic paucity of interlobular bile ducts, Byler disease, α 1-antitrypsin deficiency, sclerosing cholangitis)에 서 약 10%에서 나타날 수 있다 10, 11). posterior embryotoxon의 존재가 고지질혈증과 관련되어 있지 는 않다. 본 증례에서는 각막 후태생환은 나타나지 않 았다. 신장에서 mesangiolipidosis, medullary cystic disease 또는 nephronophthisis 등이 나타날 수 있다 12-14). 또한 내분비계의 이상도 동반할 수 있어서 원발 성 갑상선 기능 저하증이 나타날 수 있으며, 약 50% 에서 성장 장애가 있을 수 있는데 보통 담즙 정체 정 도와 비례한다고 한다 10). 이 증후군의 임상적 경과는 만성 담즙 정체와 잦은 상기도 감염이, 특히 생후 1세까지, 특징으로 나타난 다. 담즙 정체는 5세 이후에는 감소하지만, 담즙산 및 γ-gt 등의 담즙 정체의 생화학 검사 소견은 여전히 존재한다 8, 15). 성인기에 이르기전에 약 25%에서 사망 한다는 보고도 있으며 그 중 만성 간질환의 합병증에 의하여 사망하는 경우가 5% 정도이고, 심한 심장과 혈관의 기형에 의하여 사망하는 경우가 7.5%라는 보 고가 있다 5). 장기적인 예후는 초기 담즙 정체의 정도 와 기간, 환아에서의 영양 불량과 감염 등의 합병증 유무, 심혈관계 이상의 복잡성의 정도, 간세포의 파괴 정도에 의하여 달라질 수 있다 5, 16). 환아의 성장은 중 증의 영양 결핍이 있는 환아에서는 성장이 저하되나 영양 결핍 상태에서 회복된 후에는 점차로 정상으로 돌아오기는 하지만, 사춘기는 지연된다. 본 증례에서도 환아의 체중은 3 백분위수 미만으로 성장 장애가 있었다. 이 증후군의 원인은 아직 확실히 10, 15) 밝혀지지는 않았으나, 임신 초기의 바이러스 감염 이나 가족적 발생 경향 1, 7, 15, 17) 이 있다는 연구들이 발 표되고 있다. 본 증례에서는 TORCH 검사나 가족력 에서 원인이 될만한 인자를 밝히지 못했다. 본 질환의 진단은 여러 가지 임상적인 특징, 방사 선 동위 원소를 이용한 간스캔과 간조직 생검으로 할 수 있다. 본 증례의 간조직 생검 소견으로 소엽간 담 관의 수가 현저히 감소되어 소엽간 담관(interlobular bile ducts)의 수와 문맥 삼분기(portal triad)의 수의 비율이 0.18로 정상의 경우인 0.9내지 1.8보다 낮았다 18). Alagille 증후군과 간 외 담도 폐쇄증으로 인한 담즙 정체의 감별은 불필요한 수술을 피하기 위해서 필수적이다. 그러므로 지속적인 황달을 보이는 환아에 서 이 증후군을 감별하기위해서는 이 증후군의 담즙 정체 이외의 다른 주증상인 특징적인 얼굴 모양, 심혈 관계의 이상, 척추궁의 이상, 각막 후태생환을 염두에 두고 환아에 대한 진찰과 검사를 해야한다. 본 증례에서는 수술전에 간 외 담도 폐쇄증으로 진 단하여 불필요한 수술을 시행했던 경우이다. 치료로는 저지방 식이와 medium-chain triglyceride 공급과 함 께 심한 영양 결핍 환아에게는 고열량 식이를 해야한 다. 지방 흡수장애를 보충하기 위하여 지용성 비타민 을 공급한다. 또한 비타민 E의 조기 투여는 신경학적 이상을 예방할수 있거나 약화시킬 수 있다 19). 모든 환 아들에게 phenobarbital과 cholestyramine을 복용하 게 한다. 하지만 이것이 담즙 정체의 경과에는 영향을 미치지 못한다 20, 21). 요 저자들은 지속적인 황달을 보였던 49일된 여아에서 특징적인 얼굴모양, 말초 폐동맥 협착증, 간조직 생검 상 담즙 정체와 소엽간 담관의 수가 감소되어 있는 Alagille 증후군 환아를 경험하였기에 문헌 고찰과 함 께 보고하는 바이다. 약 참 고 문 헌 1) Watson GH, Miller V. Arteriohepatic dysplasia, familial pulmonary stenosis with neonatal liver disease. Arch Dis Child 1973;48: ) Alagille D, Odievre M, Gautier M, Dommergues

각막 후태생환(posterior embryotoxon)은 slit lamp examination으로 검사할 수 있다.

5 414 황은경 외 8인 : Aladille Syndrome 1예 JP. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr 1975;86: ) 한헌석, 임수흠, 김영선, 서정기, 문형로. Watson- Alagille Syndrome 2례. 소아과 1985;28: ) 범은경, 김대현, 고동훈, 최영륜, 마재숙, 황태주. Watson-Alagille 증후군 3례. 소아과 1991;4: ) Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautler M, Odievre M, Dommergues J P. Syndromic paucity of interlobular bile ducts(alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia) : Review of 80 cases. J Pediatr 1987;110: ) MacMahon EH, Thannhauser SJ. Xanthomatous biliary cirrhosis. Ann Intern Med 1949;30: ) Berman MD, Ishak KG, Schaefer EJ, Barnes S, Jones A. Syndromic hepatic dutular hypoplasia, A clinical and hepatic histologic study of three patients. Dig Dis Sci 1981;26: ) Silverman A, Roy CC. Pediatric clinical gastroenterology. 3rd ed. St. Louis : Mosby Co, 1983: ) Greenwood RD, Rosenthal A, Crocker AC, Nadas AS. Syndrome of intrahepatic biliary dysgenesis and cardiovascular malformation. Pediatrics 1976; 58: ) Riely CA, Cotlier E, Gensen PS, Klastskin G. Arteriohepatic dysplasia : A benign syndrome of intrahepatic cholestasis with multiple organ involvement. Ann Intern Med 1979;91: ) Romanchuk KG, Judisch GF, Labrecque DR. Ocular findings in arteriohepatic dysplasia(alagille syndrome). Can Ophthalmol 1981;16: ) Habib R, Dommergues JP, Gubler M, Odievre M. Glomerular involvement in syndromic hepatic ductular hypoplasia(alagille syndrome). Sixth International Symposium on Pediatric Nephrology, Hanover, Eur J Pediatr 1983;103: ) Rosenthal IM, Spellberg MA, McGrew EA, Rozenfeld IH. Absence of interlobular bile ducts. Am J Dis Child 1961;101: ) Chung-Park M, Petrelli M, Taville AS, Hall PW, Henoch MS, Dahams BB. Renal lipidosis associated with arteriohepatic dysplasia(alagille syndrome). Clin Nephrol 1982;18: ) Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease in children. New York : John Wiley and Sons, 1978: ) Odievre M, Hadchouel M, Landrieu P, Alagille D, Eliot N. Long term prognosis for infants with intrahepatic cholestasis and patent extrahepatic biliary tract. Arch Dis Child 1981;56: ) Rieley CA, LaBrecque DR, Ghent C, Horwich A, Klastkin G. A father and son with cholestasis and peripheral pulmonary stenosis. J Pediatr 1978; 92: ) Hadchouel M, Hugon RN, Gautier M. Reduced ratio of portal tracks to paucity of intrahepatic bile ducts. Arch Pathol Lab Med 1978;102: ) Alagille D. Management of paucity of interlobular bile ducts. J Hepatol 1985;1: ) Sharp HL, Carley JB, White JG, Krivit W. Cholestyramine therapy in patients with a paucity of intrahepatic bile ducts. J Pediatr 1967;71: ) Blomer JR, Boyer JL. Phenobarbital effects in cholestatic liver disease. Ann Intern Med 1975; 82:310-7.