Calcium Ascorbate

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태영 송
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1 WHO 식품 첨가물 시리즈 16 아스코르브산칼슘 (CALCIUM ASCORBATE) 설명 생물학적 데이터 독성 연구 단평 평가 참고문헌 1. 설명 아르코르브산(ascorbic acid)과 아르코르브산 칼륨(potassium ascorbate), 아르코르브산 나트륨(sodium ascorbate)은 1974년 FAO/WHO 합동 식품 첨가물 전문가 위원회(Joint Experts Committee on Food Additives: JECFA)에 의해 일일허용섭취량(Acceptable Dairy Intake: ADI)이 평가되었다. 독성에 관한 모노그래프는 1974년 발행되었다. 기존의 평가 이후, 추가적인 자료가 발견되었고 아래의 모노그래프에서 요약되고 논의될 것이다. 기존에 발행되었던 모노그래프는 다시 연구되었고, 본 모노그래프에서 전체적으로 다시 논의될 것이다. 1

첨가물 전문가 위원회(Joint Experts Committee on Food Additives: JECFA)에 의해 일일허용섭취량(Acceptable Dairy Intake: ADI)이

2 2. 생물학적 데이터 생화학적 측면 아르코르브산은 즉시 흡수되어 대사가 이루어진다. 그러나, 많은 양을 구강으로 섭취하게 되면 적은 양만 소변으로 배출되고, 혈장 속 아르코르브산의 농도는 꾸준히 증가한다. 충분한 시간 동안 구강섭취가 계속되면 혈장 농도는 최대치로 상승하고, 그 후 섭취된 아르코르브산의 많은 양이 급격히 소변으로 배출된다 (Abt & Farmer, 1938). 14 C-labelled 아르코르브산을 사용했을 때, 쥐에게 1.5~5.9 mg을 복강 내 주사로 투여하자 대략 19~29%가 CO 2 로 변했고, 0.4%만이 24시간 내 옥살산염(oxalate)으로 배출되었다 (Curtin & King, 1955). 남성 참가자에게 아르코르브산을 경구 투여한 것에 대한 약물동태학 연구는 아르코르브산의 반감기가 아르코르브산염의 투여량과 총 전환(total turnover)에 반비례관계에 있음을 나타냈다. 정상 상태에서 1일 70 mg을 투여시 총 전환에서 반감기는 10일이다 (Kalluer et al., 1979). 세 명의 참가자를 대상으로 한 연구에서 사람에게 투여된 아르코르브산염의 생물학적 반감기는 평균적으로 16일이었다. Body pool은 평균 20 mg/kg bw였고 전환율(turnover rate)은 대략 1일 1 mg/kg였다 (Hellman & Burns, 1958). 아르코르브산염의 CO 2 로의 변화는 인간에게는 전혀 발생하지 않았다 (Baker et al., 1962). 실험참가자에게 1-14 C-L-ascorbate의 정맥주사를 투여하고 10일 후, 그 중 42%가 소변에서 발견되었고 1%가 대변에서 발견되었으며, 배출된 2

4%만이 24시간 내 옥살산염(oxalate)으로 배출되었다 (Curtin & King, 1955). 남성 참가자에게 아르코르브산을 경구 투여한 것에 대한 약물동태학 연구는 아르코르브산의 반감기가 아르코르브산염의 투여량과 총 전환(total turnover)에 반비례관계에 있음을 나타냈다.

3 CO 2 에서는 전혀 발견되지 않았다. 옥살산염(oxalate)은 소변의 주요 대사물질로 아르코르브산과 diketo-l-gulonic acid 뒤에 나온다. 4-3 H-L-아르코르브산을 투여한 남자 실험참가자의 연구는 이 물질이 체액(body water pool)에 스며들지 않았고 아르코르브산염과 다른 대사물질로 배출되었음을 보여주었다 (Tolbert et al., 1967). 3. 독성 연구 돌연변이에 관한 특별실험 아르코르브산이나 아르코르브산칼슘 모두 plate 연구나 suspension assay system에서 실험했을 때, 신진대사활동의 유무에 상관 없이 salmonella typhimurium TA-98, TA-100, 1535, 1537, 1538 종이나 saccaromyces cerevisiae D4 종에 돌연변이를 일으키지 않았다. 기형 유발성에 관한 특별실험 20~23마리의 임신한 CD-1형 백변종 쥐에게 임신 6일째부터 10일간 연속으로 5.2~520 mg/kg의 아르코르브산을 경구 투여했다. 동시에 진행된 대조군과 비교했을 때, 모체와 태아의 생존에 해로운 영향은 보고되지 않았으며 실험의 결과에 따른 연조직의 증가나 골격의 이상도 없었다. 20~22마리의 임신한 Wister 쥐에게 임신 6일부터 15일까지 위관을 통해 5.5~555 mg/kg의 아르코르브산을 매일 투여하고 sham-treated 대조군과 비교하였다. 모체와 태아의 생존 및 연조직이나 골격 이상에 관해서는 실험에 의한 영향이 관찰되지 않았고, 다량을 주입 받은 태아의 두개골이 3

독성 연구 돌연변이에 관한 특별실험 아르코르브산이나 아르코르브산칼슘 모두 plate 연구나 suspension assay system에서 실험했을 때, 신진대사활동의 유무에 상관 없이 salmonella typhimurium TA-98, TA-100, 1535, 1537, 1538 종이나 saccaromyces cerevisiae D4 종에

4 불완전하게 닫힌 것이 가장 큰 사건이었다 (Food & Drug Research Laboratories, 1974). 급성독성 Animal Route LD 50 (mg/kg bw) Reference Mouse Oral 5,000 Demole, 1934 i.v. 1,000 Rat Oral 5,000 Demole, 1934 i.v. 1,000 Guinea-pig Oral 5,000 Demole, 1934 i.v. 500 단기간 연구 생쥐 7일간 매일 500~1,000 mg/kg bw의 아르코르브산을 경구, 피하, 정맥에 투여한 쥐는 생물학적으로 비활동적인 갈락투론산(galacturonic acid)을 같은 양 투여한 대조군과 비교해 식욕, 체중증가와 일반적인 행동에 차이가 없었다. 다양한 기관들의 조직검사도 결정적인 변화를 보여주진 않았다 (Demole, 1934) 쥐 0, 1, 5, 10%의 아르코르브산염을 식단에 추가에 각각 6마리의 실험군에게 섭취시켰다. 실험 결과 체중 증가가 나타났고, 다량을 복용한 집단에서 6마리 중 2마리가 죽었으며, 설사 또한 관찰되었다 (De Albequerque & Henriques, 1970). 4

1,000 Guinea-pig Oral 5,000 Demole, 1934 i.v.

5 기니피그 6일간 매일 400~2500 mg/kg bw의 아르코르브산을 경구, 피아, 저액에 투여한 기니피그는 생물학적으로 비활동적인 갈락투론산(galacturonic acid)을 같은 양 투여한 대조군과 비교해 식욕, 체중증가와 일반적인 행동에 차이가 없었다. 다양한 기관들의 조직검사 조직검사도 결정적인 변화를 보여주진 않았다 (Demole, 1934) 장기간 연구 쥐 수컷 26마리와 암컷 26마리의 실험군 네 개의 집단에게 0, 1000, 1500, 2000 mg/kg bw의 L-아르코르브산을 2년간 매일 식단에 넣어 주었다. 혈액검사, 소변 검사, 혈액 효소활동, 간과 신장 기능 실험 결과는 대조군에서 관찰된 정상치의 범위 내에 있었다. 검출 가능한 다량의 L-아르코르브산을 매일 섭취한 탓에 발생할 수 있는 중독성 기질적 병변(toxic organic lesion)은 관찰되지 않았다. 기관 내 연령에 따른 퇴행이 진행되었고, 노쇠한 쥐가 병발하는 경향이 증가했으며, 자연발생적인 종양의 출현이 대조군과 같은 비율로 나타났다 (Surber & Cerioli, 1971). 인체 관찰 1명의 여성과 3명의 남성에게 석 달간 매일 1,000 mg의 아르코르브산을 주었다. 혈청과 백혈구 속, 그리고 소변에 의해 배출된 아르코르브산의 수치는 어떤 진행중인 변화도 보이지 않았다. 게다가 3개월 5

혈액검사, 소변 검사, 혈액 효소활동, 간과 신장 기능 실험 결과는 대조군에서 관찰된 정상치의 범위 내에 있었다. 검출 가능한 다량의 L-아르코르브산을 매일 섭취한 탓에 발생할 수 있는 중독성 기질적 병변(toxic organic lesion)은 관찰되지 않았다.

6 간 이 4명의 피실험자들에게서는 어떤 유해한 영향도 관찰되지 않았다 (Lowrt et al., 1952). 3일간 5 mg/kg을 매일 투여한 결과 30명의 아이들과 10명의 진행중인 류마티즘 환자, 10명의 회복중인 류마티즘 환자, 10명의 대조군(control)에서 소변량이 상당히 증가한 것으로 관찰되었다 (Abbasy, 1937). 이러한 이뇨효과는 매일 300 mg의 아르코르브산을 섭취한 9명의 심부전 환자에 관한 연구에서도 확인되었다 (Evans, 1938). 아르코르브산을 6,000 mg까지 1400일 이상 29명의 유아와 93명의 취학 전 및 취학연령 아동, 그리고 20명의 성인들에게 투여했다. 다량을 복용했을 때, 5명의 성인과 4명의 유아에게서 중독증상이 관찰되었다. 성인에게서 나타난 증상과 징후들은 구역질, 구토, 설사, 홍조, 두통, 피로, 불면이 있었다. 유아에게 나타난 주요 중독반응은 피부 발진이었다 (Widenbauer, 1936). 일반 감기에 대해 아르코르브산을 이용한 치료의 효능을 실험하기 위해서, 다량의 비타민 C를 매일 복용한 사람에 대한 많은 연구가 있었다. 예를 들어, Anderson et al.(1972)은 1000명의 지원자를 대상으로 이중맹검시험을 실시했다. 피실험자 중 절반은 각각 250 mg씩의 아르코르브산을 함유한 4알의 정제를 복용한 반면, 나머지 절반은 매일 위약(placebo)을 4알씩 복용했다. 실험은 3개월간 지속되었고, 피실험자들은 어떤 경우든 병의 징후가 보이기 시작하면 첫 3일간 매일 복용량을 16알까지 증가시키도록 지시를 받았다. 28명의 피실험자들이 부작용으로 추정되는 증상 때문에 실험을 중단했는데, 그 중 15명은 비타민을 복용했고 13명은 플라세보를 복용했다. 구역질, 경련, 피부 발진 등과 같은 특정한 불편사항은 아르코르브산과 위약을 복용한 사람들 사이에서 대략적으로 동일하게 나뉘어 졌다. 3개월간 실험을 계속한 818명 중 아르코르브산을 복용한 12%와 위약을 복용한 11%는 특이한 증상을 호소했다. 6

성인에게서 나타난 증상과 징후들은 구역질, 구토, 설사, 홍조, 두통, 피로, 불면이 있었다. 유아에게 나타난 주요 중독반응은 피부 발진이었다 (Widenbauer, 1936). 일반 감기에 대해 아르코르브산을 이용한 치료의 효능을 실험하기 위해서, 다량의 비타민 C를 매일 복용한 사람에 대한 많은 연구가 있었다. 예를 들어, Anderson et al.

7 이중맹검시험에 참여한 311명의 피실험자 집단은 4집단으로 나뉘어 0~6 g까지의 아르코르브산이 포함된 일련의 복용량을 섭취했다. 피실험자가 감기에 걸렸을 경우, 아르코르브산과 위약 6 g이 5일간 매일 추가되었다. 이 실험은 9개월간 지속되었다. 위약을 복용한 집단과 아르코르브산을 복용한 집단 모두 어떤 부작용도 없었다. 보고서에는 실험실 시험(알부민, 글로불린, 알칼리 포스파타아제, 총 빌리루빈, 칼슘, 콜레스테롤, 포도당, 젖당, 유산탈수효소(lactate dehydrogenase: LDH), 혈중 요소질소(blood urea nitrogen: BUN, dytks, alanine aminotransferase(alt) 수치 측정)에서 어떤 아르코르브산도 독성(toxicity) 이 검출되지 않았다고 보고했다 (lewis et al., 1975). 취학아동을 대상으로 실시된 실험에서는 44쌍의 일란성 쌍둥이를 대상으로 하였다. 각 쌍둥이 중 한 명은 체중에 따라 500, 750, 1,000 g의 비타민 C를 매일 복용한 반면, 다른 한 명은 위약을 복용했다. 이 실험은 5개월간 지속되었지만 혈압, 키, 몸무게, 편도선, 경부절 크기(cervical node size), 백혈구 혹은 적혈수의 수, 간 기능, 요산, 콜레스테롤, 전해질, 총단백, 알부민, 지적 명료성(mental alertness), 인지과정(cognitive processing) 검사와 관련해 어떤 심각한 효과도 보고되지 않았다 (Miller et al., 1977). 다량의 아르코르브산으로 인해 음식 내에서 비타민 B 12 가 파괴되는 문제를 연구한 논문에서 모순되는 자료가 있다 (Newmark et al., 1976; Herbert &Jacob, 1974). 그러나 한 보고서는 500 mg 혹은 그 이상의 아르코르브산을 매일 복용한 성인 중 2~3%에서 비타민 B 12 결핍이 발생할 수도 있다고 지적했다 (Hines, 1975). 14명의 성인 실험참가자들에게 아르코르브산을 3~5일간 매일 복용시켰을 때, 과산화수소에 대한 적혈구의 세균민감도(lytic sensitivity)가 증가한다고 보고되었다 (Mengel & Green, 1976). 7

독성(toxicity) 이 검출되지 않았다고 보고했다 (lewis et al., 1975). 취학아동을 대상으로 실시된 실험에서는 44쌍의 일란성 쌍둥이를 대상으로 하였다. 각 쌍둥이 중 한 명은 체중에 따라 500, 750, 1,000 g의 비타민 C를 매일 복용한 반면, 다른 한 명은 위약을 복용했다.

8 5명의 남성 환자에게 매일 200 g의 아르코르브산을 15일간, 그리고 다음 15일간을 2 g을 추가적으로 투약했다. 피실험자에게서 적출한 백혈구에 생화학 실험을 실시한 결과, 휴식중인 백혈구에서 hexose monophosphate shunt(hmp) 활동성이 자극되었고, 백혈구에 의한 박테리아 파괴 능력에 심각한 손상이 나타났다. 이 결과들은 반대로 나타날 수도 있다 (Shilotri & Seetharam., 1977). 아주 많은 양의 아르코르브산을 장기 복용 시, 기니피그와 사람에서 이러한 많은 양에 의존증이 나타날 수도 있다 (Rhead & Schrauzer, 1971; Sorensen et al., 1974). 이 주제는 최근 재검토되었다 (SCOGS, 1979). 감기 때문에 아르코르브산염을 자체 복용할 경우 여성 환자에 있어서 warfarin 요법과 상충되었다 (Rosenthal, 1971). 매일 아르코르브산염 4 g을 보충제로 복용한 건강한 젊은 남성은 보충제를 복용하기 전 58 mg을 배출했던 것과 비교해 매일 622 mg의 옥살산염(oxalate)을 배출했다. 4 g의 아르코르브산염을 잇따라 추가할 때마다 나오는 옥살산염의 증가량은 12 mg으로 보고되었다 (Briggs, 1973). 4. 단평 동물실험은 상대적으로 많은 양의 아르코르브산을 한 번 혹은 여러 번 반복해서 복용한 후에도 독성이 없다는 것을 보여준다. 옥살산염은 아르코르브산의 소변 중 주요 대사산물(urinary metabolite)이다. 그러나 식단에서 전체적인 칼슘의 섭취에 비해 칼슘염로 섭취하는 칼슘이 상대적으로 적기 때문에, 칼슘염의 사용이 결정뇨 8

감기 때문에 아르코르브산염을 자체 복용할 경우 여성 환자에 있어서 warfarin 요법과 상충되었다 (Rosenthal, 1971). 매일 아르코르브산염 4 g을 보충제로 복용한 건강한 젊은 남성은 보충제를 복용하기 전 58 mg을 배출했던 것과 비교해 매일 622 mg의 옥살산염(oxalate)을 배출했다.

9 (crystalluria)의 위험과 수산칼슘결석(calcium oxalate stones)의 형성을 증가시킬 것 같지는 않다. 사람을 대상으로 한 일부 실험들은 아동과 성인에게 아르코르브산 5 mg/kg bw을 투여했을 때 이뇨효과가 있었고, 30~100 mg/kg을 투약했을 때 당뇨가 관찰되었다고 지적했다. 그러나, 이러한 결과들은 다른 대규모의 이중맹검시험에서는 나타나지 않았다. 치료효과를 위해 일정기간 동안 100 mg/kg 혹은 그 이상을 매일 복용시켰다. 이 연구에서는 대체적으로 해로운 영향은 보고되지 않았다. 영양권장량(Recommended Dietary Allowance: RDA)은 1일 최소 5~10 mg이고 30~75 mg 정도이다. 아르코르브산의 1일 복용량은 천연식품에서 300~100 mg을 복용하는 것으로 추정된다. 위원회는 아르코르브산과 아르코르브산염의 평가는 이러한 물질들을 식품첨가물로 사용했을 때와, 영양섭취를 목적으로 하는 RDA 내에서 비타민 C의 보충제로 사용될 때만 관련이 있다고 보았다. 옥살산염이 아르코르브산염의 주요 대사물질이기 때문에, 칼슘 소금의 다량사용은 결정뇨의 위험과 수산칼슘결석의 형성을 증가시킬 수도 있다. 그러나 위원회는 식품첨가제와 영양섭취를 위해 사용하는 것에 관해서는 아르코르브산염으로 칼슘을 섭취하는 것이 칼슘의 총 식이 섭취량(total dietary intake)을 극히 일부일 뿐이라고 결론지었다. 따라서 아르코르브산칼슘의 사용이 어떤 특별한 제한도 없다고 예상되지는 않는다. 위원회는 아르코르브산과 아르코르브산 칼륨 및 아르코르브산 나트륨의 일일허용섭취량을 0~15 mg/kg bw에서 확립되지 않음(구체화되지 않음) 으로 바뀌어야 하고, 칼슘염 또한 이 범위 내에 포함되어야 한다고 결론지었다. 9

아르코르브산의 1일 복용량은 천연식품에서 300~100 mg을 복용하는 것으로 추정된다. 위원회는 아르코르브산과 아르코르브산염의 평가는 이러한 물질들을 식품첨가물로 사용했을 때와, 영양섭취를 목적으로 하는 RDA 내에서 비타민 C의 보충제로 사용될 때만 관련이 있다고 보았다.

10 5. 평가 비특정 일일허용섭취량 (ADI not specified) * * 비특정 일일허용섭취량은 이용 가능한 자료들(독성 및 생화학 등)을 기반으로 위원회의 입장에서 볼 때, 바람직한 효과를 내기 위해 필요한 양과 음식물 내 함유된 허용량을 감안하여 그 물질의 일일 총 섭취량이 건강에 위해하지 않음을 의미한다. 이러한 이유들과 개별적인 평가들에서 언급된 이유들로 인해 mg/kg bw로 일일허용섭취량을 결정하는 것은 불필요한 것으로 생각된다. 6. 참고문헌 Abbasy, M. A. (1937) The diuretic action of Vitamin C, Biochem. J., 31, Abt, A. F. & Farmer, C. J. (1938) Vitamin C pharmacology and therapeutics, J. Amer. Med. Ass., 111, Anderson, T. W., Reid, D. B. & Beaton, G. H. (1972) Vitamin C and the common cold: a double-blind study, Canadian Medical Assoc. J., 107, Baker, E. M. et al. (1962) Tracer studies of vitamin C utilization in men: Metabolism of D-glucolronolactone-6-C 14, D-glucuronic-6-C 14, and L-ascorbic-1-C 14 acid, Proc. Soc. Exp. Med. Biol., 109, Briggs, M. H., Garcia-Webb, P. & Davies, F. (1973) Urinary oxalate and vitamin C supplements, Lancet, 2, 201 Curtin, C. O. H. & King, C. G. (1955) The metabolism of ascorbic acid-1-c 14 and oxalic acid-c 14 in the rat, J. Biol. Chem., 216, Demole, V. (1934) CVII. On the physiological action of ascorbic acid and some related compounds, Biochem. J., 28,

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12 Rhead, W. J. & Schrauzer, G. N. C. (1971) Risks of long-term ascorbic acid overdosage, Nutr. Rev., 29, Rosenthal, G. (1971) Interaction of ascorbic acid and warfarin, J.A.M.A., 215, 1671 SCOGS (1979) Evaluation of the health aspects of ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, erythorbic acid, sodium erythorbate, and ascobyl palmilate as food ingestients SCOGS-59). Report prepared for U.S. Bureau of Foods, Food & Drug Administration. Contract No. FDA Sorensen, D. I., Devine, M. M. & Rivers, J. M. (1974) Catabolism and tissue levels of ascorbic acid following long-term massive doses in the guinea pig, J. Nutr., 104, Surber, W. & Cerioli, A. (1971) A two-year toxicity study with L-ascorbic acid on the rats. Unpublished report of the Battelle Laboratories submitted by Hoffman-La Roche AG Tolbert, B. M. et al. (1967) Metabolism of L-ascorbic-4-3H acid in man, Amer. J. Clin. Nutr., 20, Widenbauer, F. (1936) Toxic secondary effects of ascorbic acid-c hypervitaminosis, Klin Worchschr., 15,

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6Àåµ¶¼º¿¬±¸ºÐ¾ß Korea Food & Drug Administration 6 01 K o r e a F o o d & D r u g A d m i n i s t r a t i o n 504 505 년들도 친숙하게 독성물질에 대한 정보들에 접근할 수 있도록 하였다. 그림6-1-3 국립독성연구원 홈페이지 K o r e a F o o d & D r u g A d m i n i