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지석 전
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1 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) ISSN / eissn 연구논문 발사르탄고체분산체를함유하는위체류매트릭스부유정제의개발및평가 조영호 1, 이종화 2, 이계원 1 * Development and Evaluation of Gastro Retentive Floating Matrix Tablet Containing Valsartan Solid Dispersion Young Ho Cho 1, Jong-Hwa Lee 2, and Gye Won Lee 1 * Received: 20 August 2016 / Revised: 2 November 2016 / Accepted: 25 November The Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Abstract: Valsartan, a drug for the treatment of cardiovascular disease, exhibited low bioavailability which was caused by, at least in part, limited solubility at low ph. Present investigation deals with the preparation and characterization of gastro-retentive drug delivery system (GRDDS) using valsartan solid dispersion. We prepared solid dispersion using surfactants (Poloxamer 407) and alkalizer (Na 2 CO 3 ) which may to be useful for improving solubility of valsartan at low ph and evaluated by saturated solubility of valsartan in distilled water. Valsartan gastro-retentive (GR) tablets containing solid dispersion prepared and evaluated by weight variation, floating time and dissolution rate. Compression at lower pressures resulted in the tablets floating over simulated gastric fluid (ph 1.2) for more than 17 h. In vitro release of valsartan from GR tablet was dependent on the amount of poloxamer 407 and hydroxypropyl methylcellulose. On the basis of evaluation parameter, formulation E-3 was selected as a final formulation. Therefore, it can be concluded that the GR tablets containing solid dispersion may be exploited successfully for the delivery of poorly drug such as valsartan. 1 건양대학교제약생명공학과 1 Department of Pharmaceutics & Biotechnology, Konyang University, Daejeon , Korea Tel: , Fax: pckmon@konyang.ac.kr 2 안전성평가연구소 2 Division of Research and Development, Korea Institute of Toxicology, Daejeon , Korea Keywords: Valsartan, Gastro-retentive drug delivery system, Solid dispersion, Alkalizer, Hydroxypropyl methylcellulose 1. INTRODUCTION 우리나라국민중고혈압증상을가진사람은대부분 50 대 (34%), 60 대 (54%) 이었으나최근에는 20~30 대젊은층에서도환자들이증가하는추세이다. 현재고혈압약은매일복용해야하는단점을가지고있어장기적으로복용해야하는경우환자의복약순응도를높이기위해다양한연구들이진행되고있다 [1,2]. 그중에하나가위체류약물전달시스템 (gastro-retentive drug delivery system, GRDDS) 이라할수있다. GRDDS 는위에서용해되는약물의위체류시간을증가시키고지속적으로방출되게조절가능하기때문에간초회통과효과를받거나짧은반감기를가지는약물의흡수를높여생체이용률을증가시키는동시에투여횟수를줄여복약순응도를높일수있는장점을가지고있다 [3,4]. GRDDS 는팽윤시스템 [5,6], 부유시스템 [7,8], 생접착시스템 [9] 으로분류할수있다. 팽윤시스템은사용하는폴리머의결합구조에따라그물의형태가촘촘할경우, 팽윤하여그물의형태가소실되면서약물의방출이조절되게되고, 그물의형태가덜촘촘할경우, 팽윤하여그물의형태는유지한채내부의약물이방출되게되는특징을가지고있다. 부유시스템은약물이위내용물위에부유시킬충분한부력을가지고오랫동안위배출속도에영향을주지않으면서약물이위안에서유지되는저밀도시스템이다. 생접착시스

2 220 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) 템은경구투여된후에체액을흡수하여외곽층이위점막및점액층에접착하는점성이있도록점착성폴리머를적용하여설계, 제제외곽층의지속적인수화또는지속적인전단작용에의해접착력이약해질때까지위장내에체류하는시스템이다 [10]. 이들중부유시스템은충분한위액이존재하면가장우수한시스템이지만충분한부력을가지고있어야한다는단점이있다. 따라서최근에는부유시스템을위벽의점액층 (mucus lining) 에부착시켜단점을개선시키고자하는연구가활발히진행되고있다 [11]. 고혈압치료제로널리사용되고있는발사르탄 (valsartan) 은위상부에서넓은흡수창을가지고있지만물과낮은 ph 에서용해도가낮아장에서용해되어흡수되므로약 20~ 25% 정도의낮은생체이용률을가지고있다 [12-14]. 이러한난용성약물의용해도를개선하기위하여약물의가용표면적을넓혀용해도를증가시켜줄수있는친수성고분자와고체분산체를이용하고있다 [15,16]. 본연구에서는위상부에서넓은흡수창을가지지만위액에서용해도가낮아생체이용률이낮은발사르탄의용출률을증가시키기위해고체분산체를적용하여용해도를높인후, 발사르탄을함유하는위체류형매트릭스부유정제를제조하여팽윤거동, 부유시간및용출률을평가하였다. 2. MATERIALS AND METHOD 2.1. 시약및재료모델약물로사용한발사르탄 (valsartan, C 24 H 29 N 5 O 3 ) 은이니스트에스티 (Eumseong, Korea) 사에서, Lutrol F127 (poloxamer 407) 은 Basf (Ludwigshafen, Germany) 사에서, hydroxypropyl methylcellulose 2208 ( 이하 HPMC 2208 로약함 ) 과 Polyplasdone XL-10 (crospovidone, NF) 은 ISP Korea (Seoul, Korea) 사에서, sodium carbonate 와 sodium bicarbonate 는 Samchun Pure Chemical (Pyeongtaek, Korea) 사에서, avicel 102 은 FMC (Philadelphia, USA) 사에서, magnesium stearate ( 이하 Mg. st. 로약함 ) 는 Whawon 약품 (Seoul, Korea) 사에서구입하여사용하였다. 로타리타정기는 KT-2000 (Keumsung, Seoul, Korea), 용출기는 DS-8000 (Labindia, Navi, India), 시차주사열량분석 (differential scanning calorimetry, DSC) 는 N-650 (Scinco, Seoul, Korea), 경도계는 MHT-20 (Prabhadevi, Mumbai, India), 마손도측정기 FT1020 (Labindia, Navi, India) 는, 원심분리기는 HM-150IV (Hanil, Seoul, Korea) 를그리고자외 / 가시선분광광도계는 Genesys 10S (Thermo Scientific, MA Waltham, USA) 를사용하였다 분석법밸리데이션자외 / 가시선분광광도계를이용한발사르탄의분석방법의타당성을확립하기위하여특이성 (specificity), 직선성 (linearity) 및검출한계 (limit of detection, LOD) 와정량한계 (limit of quantitation, LOQ) 를측정하여검토하였다 [17,18] 특이성발사르탄이다른첨가제에영향을받지않고결정된최대흡수파장에서정확하게측정이가능한지를알아보기위하여발사르탄표준용액 (10 µg/ml) 과검체용액의흡수스펙트럼을비교하여분석할수있는파장을확인하였다 직선성발사르탄 100 mg 을에탄올 100 ml 에녹여이용액을표준원액으로하였다. 이표준원액을에탄올로희석하여 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, , 및 µg/ml 의표준액을제조하였다. 최대흡수파장인 248 nm 에서농도별표준액에대한흡광도를구하여검량선을작성한후, 작성된검량선으로부터직선의상관계수 (R 2 >0.99) 를구하여직선성을검토하였고, 재현성확보를위하여 3 회반복하여실험하였다 검출한계와정량한계검량선의직선성범위가좋은부분을이용하여다음과같은식을이용하여검출한계와정량한계를산출하였다. LOD (limit of detection) = 3.3 σ/s LOQ (limit of quantitation) = 10 σ/s 이때 σ 는절편의평균표준편차를, s 는검량선기울기의평균을, LOD 는검액중에서성분을확인할수있는최소한의농도를, LOQ 는일정한검액중에서성분의정량분석이가능한초소한의농도를의미한다 발사르탄을함유하는고체분산체의제조발사르탄을함유하는고체분산체는 Table 1 의처방에따라용융법으로제조하였다. 이때고체분산체를제조하기위한고분자와알칼리화제의선정은기존문헌의연구결과를바탕으로하여폴록사머 407 과탄산나트륨을이용하였다 [14, 17]. 발사르탄과폴록사머 407 을 1:1, 2:1 및 1:1.5 의중량비율로혼합하고여기에탄산나트륨을중량비율의 5~20% 로첨가하여제조하였다. 즉, 폴록사머 407 을비커에넣고 60 o C 로녹인후, 발사르탄과탄산나트륨을넣고각각 15 분동안교반한다음, 3 시간동안냉장고에서방치하여고체분산체를제조하였다. 제조된고체분산체는데시케이터에서 2 일동안더건조한후사용하였다. 제조된고체분산체는시차주사열량분석 (DSC) 으로열적특성을확인하여평가하였다. 즉, 발사르탄, 폴록사머 188, 탄산나트륨을중량비로서 8:8:1 의비율로물리적혼합물및고체분산체를약 7 mg 내외로칭량하여알루미늄팬에넣어측정하였다. 질소분위기하에서 25 에서 300 o C 까지분당 10 o C/min 의속도로승온하여열량변화를측정하였다 [19,20].

3 발사르탄고체분산체를함유하는위체류매트릭스부유정제의개발및평가 221 Table 1. The composition of solid dispersion containing valsartan Ingredient Formulation (%) A B C D E Valsartan Poloxamer Sodium carbonate 고체분산체의포화용해도측정증류수와인공위액 (SGF, ph 1.2) 에서발사르탄을함유하는고체분산체의포화용해도를측정하였다. 발사르탄으로서 4 mg 해당량의고체분산체를에펜돌프튜브에취한후, 인공위액 (ph 1.2) 과증류수 1 ml 를각각넣어 5 일동안 37 o C 에서 1000 rpm 으로진탕하였다. 평형에도달한포화용액을 15,000 rpm 으로 5 분간원심분리하여상층액을취한후, 0.45 µm nylon membrane filter 로여과하여최대흡수파장인 248 nm 에서흡광도를측정하였다 고체분산체를함유하는위체류매트릭스정제의제조용해도가우수하였던고체분산체중처방 B 와 E 를선택하여 Scheme 1 의방법에따라위체류정제 (gastro-retentive tablet, 이하 GR 정제라약함 ) 를제조하였다. 즉, 제조된고체분산체는데시케이터에서 2 일동안더건조한후, Table 2 의처방에따라다른부형제들과혼합하여과립화하였다. 이때중탄산나트륨을넣어기포를발생시키고팽윤시켜밀도를낮춰위액에서부유되도록하였다. 또한정제의 25~ 40% 에해당하는중량비율로 HPMC 를다르게첨가하여방출에미치는영향을평가하였다 고체분산체를함유하는위체류정제의평가 물리화학적특징겉보기밀도 (bulked density, pb) 와진밀도 (tapped density, pt) 를측정해서 Hausner ratio 와 Carr s index 를구하였다. 이때유동성은다음과같은식에의해구하여재현성을확인하였 Scheme 1. Preparation method of gastro-retentive tablet containing valsartan solid dispersion. 으며, Hausner ratio (H) 값이 1.25 이상, Carr s index 값이 23 이상일때유동성이떨어지는것으로하였다 [21,22]. Hausner ratio( H) = pt pb Carr s index = H --- 이때 pt 는진밀도, pb 는겉보기밀도, 그리고 H 는 Hausner ratio 를의미한다. Table 2. Formulation and in vitro properties of gastro-retentive tablet containing valsartan solid dispersion Ingredient Formulation (mg) B-1 B-2 B-3 E-1 E-2 E-3 Solid dispersion HPMC Crospovidone Sodium bicarbonate Avicel Mg.st Weight (mg) ± ± ± ± ± ±0.45 Hardness (kg/cm 2 ) 3.17± ± ± ± ± ±0.45 Friability (%) 0.06± ± ± ± ± ±0.07 Drug content (%) 92.94± ± ± ± ± ±0.50 FLT (min) TFT (hr) All formulation was contained 80 mg as valsartan. FLT: Floating lag time, TFT: Total floating time Each value represents of three determinations ± the standard deviations.

4 222 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) 두께및질량편차정제 10 개의두께와무게를각각측정하고전체정제의평균무게를구하여각각의정제의무게와의편차를측정하여평가하였다. 이때두께와질량편차는각각 5% 이내일때적합한것으로평가하였다 경도및마손도경도는경도계를이용하여측정하고 kg/cm 2 으로나타내었다. 마손도는정제 10 개를취하여 25 rpm 으로 4 분간회전시킨다음꺼내어감소된정제의무게를측정하였다. 이때 3 회반복측정하여평균질량감소가 1.0% 이하일때적합한것으로평가하였다 함량시험제조된 GR 정을발사르탄으로서 40 mg 해당량을취하여소량의에탄올에용해시킨다음인공위액 (ph 1.2) 으로적당히희석하여최대흡수파장인 282 nm 에서흡광도를측정하였다 Water uptake studies 제조된 GR정을인공위액 (ph 1.2) 900 ml에넣고 37±0.5 o C 로유지시킨후, 50 rpm으로교반하며실시하였다. 정해진시간간격 (0, 2, 4, 6, 및 8시간 ) 에따라정제를꺼내어무게를측정하여다음과같은식에따라 swelling된정도를측정하였다. 또한최대로 swelling된시간에정제의크기와두께를측정하였다. % Swelling = (swelling 된정제의무게 초기정제의무게 ) / 초기정제의무게 In vitro 부유시간제조된 GR 정을인공위액 (ph 1.2) 500 ml 에넣고 37±0.5 o C 로유지시킨후, 패들을사용하여 50 rpm 으로교반하면서 floating lag time (FLT, 부유할때까지걸리는시간 ) 과 total floating time (TFT, 모두용해되거나가라앉을때까지지속적으로부유하는시간 ) 을측정하였다 용출시험및방출메카니즘용출시험은대한약전 10 개정용출시험법제 2 법 (Paddle 법 ) 에따라인공위액 (ph 1.2) 900 ml 를 37±0.5 o C 로유지시킨후, 50 rpm 으로교반하면서 24 시간동안실시하였다. 정해진시간간격 (0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 및 24 시간 ) 에따라검액 5 ml 씩취하고즉시동온동량의시험액으로보충하여주었다. 채취한검액은 0.45 µm nylon membrane filter 로여과한후분광광도계를이용하여 282 nm 에서흡광도를측정하였다. 용출시험으로부터얻어진각각의데이터는약물용출메카니즘에많이이용되는 4 가지모델 (zero order kinetic, Higuchi matrix model, Korsmeyer-Peppas model 및 first order kinetic) 을이용하여 GR 정으로부터발사르탄의용출양상으로부터 용출속도와의상관계수를구하였다. 이때모델의용출속도의상관계수는다음식에따라구하였으며약물이 10~60% 사이에용출된데이터만사용하여평가하였다 [21]. Zero order kinetic : M t = K 0 t Higuchi model : M t = k 1/2 t 1/2 Kormeyer-Peppas model : M t / M = K t n First order kinetic : Log M t = Log M k / t Hixon-Crowell cube root law : M 1/3 M 1/3 t = K 1/3 t 이들식에서 M t 는시간 t 에서방출된약물의양, M 은 GR 정에함유되어있는약물의양, K 는속도상수, n 은방출메카니즘과관련된지수이다. Kormeyer-Peppas model 의평가는제형의기하학적형태에따라서조금씩차이가있지만실린더형태의경우에는 n=0.45 인경우 Fickian diffusion, n=0.89 인경우 case II transport (zero order) 를따른다고정의하고있고 0.45 < n < 0.89 인경우 anomalous transport (diffusion 과 relaxation 이함께작용 ) 를따른다고정의하고있다 [22,23]. 또한, 각 GR 정제의약물방출양상을비교하기위하여설정된 model 로부터 t 20%, t 40% 및 t 60% 를산출하여약물의방출속도를평가하였다. 3. RESULTS AND DISCUSSION 3.1. 분석법밸리데이션 10 µg/ml 발사르탄표준액과고체분산체를함유한 GR 정을검체용액으로하여발사르탄이다른첨가제에영향을받지않고정확하게측정이가능한최대흡수파장을측정하였다. 고체분산체를함유한검체용액의흡광도는 248 과 282 nm 에서각각 과 이었고표준액의흡광도는 과 이었으며, 표준액과혼합한용액에서는각각 과 으로측정되어다른첨가제의영향을받지않는것으로나타났다. 직선성은실험방법이일정범위에있는검체중분석대상물질의양 ( 또는농도 ) 에대하여직선적인측정값을얻어낼수있는능력을말한다. 발사르탄은 248 과 282 nm 에서각각 ~100 µg/ml 의농도로제조하여분광광도계로분석하였을때얻은흡광도를 Y 축으로표준액농도를 X 축으로하여검량선을작성하였다. 이때 248 과 282 nm 의파장에서얻어진검량선식은각각흡광도 = 발사르탄의농도 (µg/ml) (R 2 =1.000) 과흡광도 = 발사르탄의농도 (µg/ml) (R 2 =1.000) 으로모두양호한직선성을나타내었다. 이때 248 nm 에서 100 µg/ml 이상의농도에서는직선성이성립되지않는것을확인할수있었다. 248 과 282 nm 에서측정된검량선중가장직선성이좋은구간을이용하여구해진발사르탄의 LOD 와 LOQ 는 248 nm 에서 0.41 과 1.25 그리고 282 nm 에서 2.73 과 8.28 µg/ml 로각각나타나 248 nm 에서좀더낮은농도까지검출할수있는

5 발사르탄고체분산체를함유하는위체류매트릭스부유정제의개발및평가 223 Fig. 1. Differential scanning calorimetry of valsartan (a), poloxamer 188 (b), sodium carbonate (c), physical mixture (d), and solid dispersion (e). 것으로측정되었다. 이러한결과를바탕으로 248 과 282 nm 에서자외 / 가시선분광광도계를이용하여발사르탄의함량을측정하는방법은다른첨가제의영향을받지않고낮은농도까지검출할수있 는타당한방법이라고사료된다 고체분산체의열적특성확인 25~300 o C 범위에서 10 o C/min 의속도로 DSC 를측정하여그

6 224 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) Fig. 2. Saturated solubility percentage of valsartan in valsartan solid dispersion in simulated gastric fluid (ph 1.2) and distilled water at 37±0.5 o C, respectively (Mean±SD, n=3). : Powder, : Formulation A, : Formulation B, : Formulation C, : Formulation D, : Formulation E. 결과를 Fig. 1 에나타내었다. 즉, 발사르탄, 폴록사머 188 및탄산나트륨은각각 94.06, 및 o C 에서흡열피크를나타내었다. 물리적혼합물에서는폴록사머 188 과발사르탄의흡열피크가 와 o C 로 shift 되는경향을나타내었다. 또한고체분산체에서는발사르탄의피크가 o C 로 shift 되면서 broad 해질뿐만아니라폴록사머 188 의흡열피크도감소하는것으로보아고체분산체가형성되었음을확인할수있었다 고체분산체의포화용해도 Xu 등 [15] 의연구에서인공위액 (ph 1.2) 에서 6~8% 였던발사 르탄의포화용출률이폴록사머 407 과탄산나트륨을첨가할경우약 80% 로향상된다고보고하였는데, 본연구에서도폴록사머 407 과탄산나트륨을첨가하여고체분산체를제조하였을경우용해도가현저히향상된것으로나타났다 (Fig. 2). 즉, 증류수에서는처방 A 를제외한모든처방에서발사르탄의용해도는 2.01~3.37 mg/ml 로서분말 (0.22±0.04 mg/ml) 에비해약 16 배정도증가하였으며, 인공위액 (ph 1.2) 에서는처방 D (0.10±0.04 mg/ml) 를제외한모든처방에서 10 배정도의높은용해도증가를보였다. 또한, 인공위액 (ph 1.2) 에서는폴록사머 407 의양이증가할수록용해도는증가하였으나탄산나트륨은거의영향을미치지않는것으로보아발사르탄의용해도는폴록사머와같은계면활성제에의해영향을더받는것으로사료된다. 따라서이러한결과를바탕으로인공위액 (ph 1.2) 에서 1.03 과 1.16 mg/ml 으로가장우수한용해도를나타낸처방 B 와 E 를사용하여 GR 정을제조하여용출률을검토하였다 위체류정제의제조및물리화학적특징폴록사머 407 과탄산나트륨을이용하여고체분산체를제조하여 GR 정제를제조하는경우고체분산체자체가반고형상태이므로직접법으로타정하기어렵다. 따라서본연구에서는과립을제조하는방법을응용하여반고형상의고체분산체에첨가제를넣고일차적으로과립을제조한후, 건조과정을거쳐사과 (355 µm) 하여평균경도 3 kg/cm 2 으로타정하여 0.33~1.42% 의중량 ( 질량 ) 편차를가지는양호한 GR 정제를제조하였다 (Table 3, 4). 즉, 제조된제조된 GR 정의경도는부유하는시간에차이는있지만용출에영향을미치지않는물리화학적인특징을가지고있었다 [17]. 제조된모든 GR 정의두께와직경은각각 6.60 과 mm Table 3. Physical properties of formula s mixture Formula Bulk Density Tapped Density Carr s Index Haunsner Ratio Flow Properties B Fair to pass B Good B Poor E Good E Poor E Good Table 4. Release rates and diffusional constants for the release of valsartan from gastro-retentive tablets using Korsmeyer-Peppas model in simulated gastric fluid (ph 1.2) Formulation Parameters T x%b (min) k n R 2 adjusteda T 20% T 40% T 60% B B B E E E a R 2 adjusted = 1-(n-1)/(n-p)*(1-R 2 ), where n is the number of data, p is the number of estimated parameter, R 2 is the correlation coefficient. b T x% is the time x% release (t x% ) from gastro-retentive tablets containing valsartan.

발사르탄고체분산체를함유하는위체류매트릭스부유정제의개발및평가 225 을조절할수있을것으로사료된다. Fig. 3. Swelling ability of gastro-retentive tablet containing valsartan solid dispersion in simulated gastric juice (ph 1.

3 에나타낸바와같이초기에흡수되는양이차이가나는것이외에처방에따른차이는크지않은것으로나타났다. 또한수화됨에따라 GR 정의두께와크기가모두늘어남을확인할수있었다 (Fig. 4(a)). 처방 B 군에비하여 E 군에서는시간이지남에따라 8 시간까지지속적으로팽윤이이루어져큰폭으로중량이늘어나는것을관찰할수있었다.

7 발사르탄고체분산체를함유하는위체류매트릭스부유정제의개발및평가 225 을조절할수있을것으로사료된다. Fig. 3. Swelling ability of gastro-retentive tablet containing valsartan solid dispersion in simulated gastric juice (ph 1.2) at different time intervals (Mean±SD, n=3). 로일정하였고, 발사르탄의함량은 92~102% 로서균일하게제조되었음을확인할수있었다 팽윤거동 (swelling behavior) 정제의수화능력은정제의부유성, 팽윤거동및약물용출속도 (drug release kinetic) 에있어서중요한인자중의하나이다 [17]. Fig. 3 에나타낸바와같이초기에흡수되는양이차이가나는것이외에처방에따른차이는크지않은것으로나타났다. 또한수화됨에따라 GR 정의두께와크기가모두늘어남을확인할수있었다 (Fig. 4(a)). 처방 B 군에비하여 E 군에서는시간이지남에따라 8 시간까지지속적으로팽윤이이루어져큰폭으로중량이늘어나는것을관찰할수있었다. 초기 2 시간에서는처방 B 군에서팽윤이잘되어 HPMC 2208 이증가함에따라팽윤이많이되는것으로나타났으나처방 E 군에서는 4 시간이후부터팽윤의정도가달라지는것을알수있었다. 이와같이시간에따른 GR 정의수화능력은용출의결과에도영향을미쳐 8 시간이후에수화능력이우수한처방 E 의용출이잘될것으로기대되어지며, Chen 등 [24] 의연구결과에서와같이정제의수화능력을어느정도조절한다면용출률 3.6. In vitro 부유시간중탄산나트륨은용출미디움에서이산화탄소를발생시키면서 GR 정이부유하게하는역할을한다. 발생된가스는폴리머가수화되어형성되는겔안에포집 (entrap) 되어 GR 정의밀도를낮추어부유되는상태를유지하게해준다 [25]. 제조된 GR 정의 FLT 와 TFT 는처방 B 군과 E 군에서각각 1.6~2.3 분및 17~18 시간그리고 3~4 분및 19~20 시간으로측정되어처방 E 군이 B 군에비해서느리게부유하기시작하여 17 시간이상부유하는것을확인할수있었다 (Fig. 4(b)). HPMC 의양이증가할수록수화능력이더낮아진다는 GR 정의일반적인팽윤거동과일치하는결과라할수있다 [24]. 또한, HPMC 와폴록사머 407 의양이늘어날수록전체부유시간이늘어나는것으로보아 HPMC 와폴록사머 407 이매트릭스의형성과부유지속시간에영향을주는것으로사료된다. 따라서 HPMC 와폴록사머 407 의함량에따라용출률의변화가있을것으로기대된다 용출시험및방출메카니즘제조된 GR 정제의용출률을인공위액 (ph 1.2) 900 ml 에서측정한결과용출률은모든처방에서시간에따라꾸준히증가하는경향을나타내었다 (Fig. 5). 4 시간까지의발사르탄의용출률은처방 B 군과처방 E 군에서차이가거의없었지만, 그이후처방 E 군이 B 군보다용출률이 1.5 배정도높아져 20 시간후에는약 64% 가용출되었다. 이는포화용해도에서살펴본바와같이폴록사머 407 에의해발사르탄의용해도가증가되어빠르게용출되는것으로사료된다. 따라서 HPMC 가약물의서방출과매트릭스유지에효과적이라는것을확인하였고, 폴록사머 407 의양을증가시킨고체분산체가정제로써의약물용출률이높다는것을확인하였다. 여러가지용출메카니즘을검토한결과약물자체를포함한모든처방에적용할수있는모델로서는팽윤성매트릭스로부터약물의용출데이터를해석하는데일반적으로사용되는 Kormeyer-Peppas 인것으로나타났다 [26]. 또한, 제조된 Fig. 4. Swelled (a) and floating (b) pictures of gastro-retentive tablet containing valsartan solid dispersion in simulated gastric fluid (ph 1.2).

8 226 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) Fig. 5. Dissolution profiles of valsartan from gastro-retentive tablets containing valsartan solid dispersion in simulated gastric fluid (ph 1.2) from the gastro-retentive tablets (Mean ±SD, n=3). GR 정제의용출양상은폴리머인 HPMC 의함량과는상관없이 1 차반응이기보다는 0 차반응에가까운것으로나타났고, 특히, 용출률이상대적으로빠른처방 E 군에서상관계수가 0.98 이상으로나타나더적합한것으로관찰되었다. 이는난용성약물을가진매트릭스정제의방출메커니즘이 0 차반응을따른다는결과와일치하는결과라할수있다 [27]. Peppas model 을이용한파라미터들을나타낸 Table 5 에서보는바와같이처방 B 군에비하여 E 군에서는용출률이빨라져서 T 60% 은 1429, 1323 및 1741 분으로서부유시간인 20 시간이내에약물의 60% 가위액에서방출되었다. 이러한결과는 HPMC 비율의증가에따라부유시간이증가한다는본연구의결과와일치하는결과라할수있다. 또한, 처방 B 군에서는모두 n 값이 0.45~0.85 사이에나타나서 anomalous transport (non-fickian) 팽윤 (swelling), 확산 (diffusion), 침식 (erosion) 이나타나는방출메카니즘을나타내었다. 즉, 초기에는팽윤되어확산에의해서약물의방출이이루어져속도가낮지만위에도달한이후에는매트릭스의침식에의해방출이이루어지기때문에꾸준히약물의방출속도가증가하는것으로사료된다. 반면에처방 E 군에서는 0.85 이상의값을나타내어 super case II transport 를나타내어팽윤되어확산하기보다는주로침식에의해약물이꾸준히빠르게방출되는것으로사료된다. 이는폴리머로서 HPMC 와 Gelucire43/01 을사용하여파모티딘을함유하는 GR 정의용출기전과동일한결과라할수있다 [23,28]. 이때폴록사머 407 은발사르탄의용해도를높이기위한고체분산체의담체역할을하였을뿐만아니라수화되어팽윤되는과정에도영향을미쳐상대적으로양이많이들어간처방 E 군의용출이증가된것으로사료된다. 부유제로사용된탄산나트륨은용출에영향을미치지않고부유시키는역할을하는것으로평가되었다. 이러한결과에따라발사르탄고체분산체를함유하는 GR 정의용출은발사르탄자체의용해도에의해서도영향을받지만사용되는 HPMC 나폴록사머 407 의영향을받을수있으므로고체분산체를적용하여 GR 정을개발하는경우최적의양을사용하는것이바람직할것으로사료된다. 4. CONCLUSION 위상부에서넓은흡수창을가지지만위액에서용해도가낮아생체이용률이낮은발사르탄의용출률을증가시키기위해고체분산체를적용하여용해도를높인후, GR 정을제조하여팽윤거동, 부유시간및용출시험을통해다음과같은결론을얻었다. 1. 인공위액에서발사르탄의용해도는폴록사머 407 의양을증가시킬수록증가하였고, 탄산나트륨은거의영향을미치지않았다. 2. 고체분산체를이용하여매트릭스형성제인 HPMC 를이용하여매트릭스를형성하였고, 팽창성고분자인폴록사머 407 과발포제인중탄산나트륨의작용으로정제가팽윤되었고위액에 17 시간이상부유하였다. 3. 팽윤과부유시스템을이용하여제조된 GR 정의방출메카니즘은 Peppas model 에적당하였으며팽윤, 확산및침식에과정에의해꾸준히방출되는 0 차 (zero order) 방출양상을나타내었다. 이상의시험결과에따라발사르탄고체분산체로용해도를높인후, 팽윤및부유시스템을이용한위체류서방성정제의개발가능성을확인할수있었으며발사르탄과비슷한물성을가진다른약물에도적용할수있을것으로기대된다.

9 발사르탄고체분산체를함유하는위체류매트릭스부유정제의개발및평가 227 REFERENCES 1. Bechgaard, H. and K. Ladefoged (1978) Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets. J. Pharm. Pharmacol. 30: Vervaet C., L. Baert, and J. P. Remon (1995) Extrusion-spheronization: A literature review. Int. J. Pharm. 116: Shep, S., S. Dodiya, S. Lahoti, and R. Mayee (2011) Swelling system: a novel approach towards gastroretentive drug delivery system. Indo-Global J. Pharm. Sci. 1: Sharma, N., N. Jain, S. CK, and S. Jain (2012) Formulation and evaluation of gastric retensive floating tablets containing Cefpodoxime proxetil solid dispersions. Int. J. Curr. Pharm. Res. 4: Mamajek, R. C. and E. S. Moyer (1980) Drug-dispensing device and method. US Patent 4,207, Urquhart, J. and F. Theeuwes (1984) Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills. US Patent 4,434, Singh, B. N. and K. H. 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