2014년 01월호VOL .2

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은아 노
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1 강동경희대학교병원약품정보지 2016 년 4 월호 VOL.02 Keytruda inj. 100mg (Pembrolizumab) 키트루다주 100MG Ipilimumab 투여후진행이확인된수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료에사용하는항암제 Cancer Immunotherapy 항암치료분야에있어서 immunotherapy 의발전및전망 감비소지환 ( 減肥消脂丸, 원내코드 : HH937) 올메사르탄 함유의약품 ( 발행일자 : ) 경희대학교부속한방병원재활의학과와한약물연구소에서비만및고지혈증, 지방간의증상개선을위해공동개발한신제형 2016 년도한국의약품안전관리원의마약류통합관리시스템시범사업본원선정 영양집중지원위원회아연 (Zn) 투여권고안 ㅣ발행인ㅣ김정태ㅣ편집위원ㅣ정경주, 예경남, 천영주, 김정보, 배희경, 윤지은, 이순 ㅣ발행일ㅣ ㅣ발행처ㅣ강동경희대학교병원약제부 / 서울시강동구동남로 892 [TEL] / ( 한방 ) [FAX]

강동경희대학교병원약품정보지 신약 Keytruda inj. 100mg(Pembrolizumab) 키트루다주 100MG 1. 약효분류항악성종양제 2. 성분 함량 Pembrolizumab 100mg 3. 성상투명하거나약간유백광의무색또는옅은노란색의액체가무색투명한바이알에든주사제 4.

2 강동경희대학교병원약품정보지 신약 Keytruda inj. 100mg(Pembrolizumab) 키트루다주 100MG 1. 약효분류항악성종양제 2. 성분 함량 Pembrolizumab 100mg 3. 성상투명하거나약간유백광의무색또는옅은노란색의액체가무색투명한바이알에든주사제 4. 약리작용 Humanized PD-1(Programmed cell death 1) receptor antibody 5. 적응증 Ipilimumab 투여후진행이확인된수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료 ( 단, BRAFV 600E 변이가확인된경우에는 BRAF 억제제와 ipilimumab 투여후에도진행이확인된환자 ) 6. 용법 용량이약 2mg/kg을매 3주마다 30분동안정맥점적주입 ( 질환이진행되거나허용불가능한독성발생전까지투여 ) 7. 약물동력학 Steady state 도달시간 : 18주후 분포 : Vdss 7.38 L 반감기 : 26 일 Total body clearance: 0.22 L/day 8. 이상반응 1) >10% 피로 (44-47%), 오심 (30%), 소양증 (30%) 및발진 (29%), 관절통 (15-20%), 설사 (15-20%) 2) 면역매개이상반응갑상선저하증 ( %), 갑상선항진증 ( %), 간질성폐렴 (4%), 대장염 (0.7-2%), 간염 (1%) 뇌하수체염 ( %), 신장염 (0.7%) 9. 약물상호작용 Pembrolizumab은혈액에서이화작용을통해소실되므로대사적약물-약물상호작용은예상되지않음 이약의약력학적활성및유효성이저해될가능성이있으므로약투여를시작하기전에전신코르티코스테로이드또는면역억제제의사용을피해야함. 하지만이약관련면역매개이상반응의치료를위해서는전신코르티코스테로이드또는면역억제제를사용할수있음 10. 임부및수유부에대한투여 임부 : 약의임신중투여에관한안전성은확립되어있지않음 수유부 : 이약이사람모유로분비되는지여부는알려지지않음 11. 보관방법 밀봉용기, 냉장 차광보관 (2~8 ) 희석전최대 24시간까지냉장고밖 (25 이하 ) 에서보관가능 12. 조제및투여방법 투여용량을최대 4ml(100mg) 까지취한후이를 0.9% 생리식염주사액또는 5% 포도당수액에최종농도1-10 mg/ml로희석 이약은보존제가함유되지않으므로희석된의약품은즉시사용해야하며즉시사용하지않을시, 실온에서총 6시간까지보관가능 희석된용액을냉장보관 (2~8 ) 할수있으나희석부터점적주입완료까지총소요시간이 24시간을초과해서는안됨 냉장보관시, 바이알및수액백을꺼내두어실온에도달한뒤사용 희석된용액을 30분에걸쳐서 μm 크기의멸균, 비발열성, 저단백결합내장또는외장필터를사용하여정맥으로점적주입 같은점적주입라인으로다른약물을함께투여하지않음복약지도 주사를맞는동안숨이차거나가슴통증, 피부발진, 발적등이나타나면즉시간호사에게알립니다. 38도이상의열이 1시간이상지속되거나, 설사, 복통이심할경우병원에연락하거나응급실을방문합니다. Reference 1. 킴스온라인 : 2. MICROMEDEX Lexicomp Online: 정리 : 이주희 ( 경희대약대 6학년 ), 윤지은 ( 약무팀 ) 1 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

Special Issue Cancer Immunotherapy 항암치료분야에서지속적으로면역관련연구가진행되어왔다.

3 Special Issue Cancer Immunotherapy 항암치료분야에서지속적으로면역관련연구가진행되어왔다 년 Adoptive immunotherapy 에관한연구가시작되었 으나뚜렷한성과를나타내지못하다가 2010 년비약적인성과를보여주면서, 현재항암치료분야에있어서가장주목받고있다. [Fig.1] Fig.1 Development of Immunotherapy Cancer: Principles and practice of Oncology. 9 th edtion The Cancer Immunity Cycle General immune status CD8 T-Cell infiltration TCR Diversity Inhibitory marker expression MHC expression Immune dialogue RNA signature Neo-antigen signature Mutational load Fig.2 Stimulatory and Inhibitory Factors in the Cancer-Immunity Cycle 2 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

4 Cell cycle과정에서면역과정은 Fig.2의 1~7로설명할수있다. 1 Release of cancer cell antigens: 암세포들에만특이적으로혹은과발현되는표지인자 ( 암특이적항원 ) 들이암세포로부터방출되는단계 2 Cancer cell antigen presentation : 암특이적항원들이 dendritic cell과 antigen presenting cell(apc) 들에의해세포표면으로노출되어다른면역세포들이인지하고반응하는단계 3 Priming and activations (APCs, T cells/nk cells): 제시된암특이적항원들을 effector cell들이인지하여면역세포들로하여금암특이적항원이있는암세포들을인지하는단계 4~5 Trafficking and infiltration of T cell to tumor: Activated effector T-cell 들이종양이있는부위로이동하고, 종양내로침투하는단계 6~7 Recognition and killing of cancer cells by T cells and NK cells: 종양내로침투한 T세포나 NK세포들이암세포를인지하고, 암세포를죽이는단계즉, Fig2. 에서적색으로표시한부분이억제되거나녹색으로표시한부분이활성화되면면역이증가된다. 그러나, 암세포가발생하면 2~ 5번단계에서우리인체내부의자연적인면역반응이일어나지못하여면역이억제된다. 2. 항암면역의 3가지기전 1) Immune check point를차단하는방법면역반응을억제하는단백질을 immune check point 라고하며 PD-1(Programmed cell death protein-1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 등이있다. 최근에 FDA에서 melanoma 치료제로승인받은 Ipilimumab (Yervoy ) 와 Tremelimumab은 2~3과정에서 CTLA-4를차단시키면, dendritic cell이 T-cell을활성화시켜 activated cytotoxic T-cell(ACT) 을만들어면역작용을나타낸다. PD-1 차단제인 Nivolumab (Opdivo ), Pembrolizumab(Keytruda ), Pidilizumab, Lambrolizumab은 6~7과정에서 PD-1을억제하여 T-cell의 antitumor function 을회복시켜서면역작용을증폭시킨다 [Fig.3]. 그밖의종류로는 PD-L1 inhibitor 인 (MPDL3280A), Durvalumab(MEDI4736), Avelumab 등이있다. Atezolizumab Dendritic cell T cell T cell Cancer cell Fig.3 The immune check point landscape 3 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

5 Immune check point 는 melanoma, non-small cell lung cancer(nsclc, 비소세포암 ), bladder cancer, Hodgkin s lymphoma(hl, 호지킨림프종 ) 등에서우수한임상결과와상대적으로높은반응성을보였음에도불구하고 biomarker 로서규 정하기에는아직은뚜렷한근거가부족한상황이다. 2) 암세포표면에면역시스템이인식표지를달아주어면역조절세포의기능을조절하는방식 이에해당하는것은 PI3Kδ 을 inhibition 하는 Zydelig (Idelalisib) 이있다. 3) CAR-T과같이환자의면역세포를조작하여암세포를직접공격하는방법환자에서추출한 Cytotoxic T cell(ctl) 이암세포만을인지하도록 CTL의표면에 chimeric antigen receptor(car) 를인위적으로만들어발현시켜다시환자에게주입하면 CAR-T가암세포에결합하여강력한면역작용을나타내는방법이다. CAR-T가주목받는이유는환자의유전적특징에맞는개인맞춤형치료의가능성을제시하기때문이다. 현재 Non-Hodgkin s Lymphoma(NHL, 비호지킨림프종 ) 의 Diffuse Large B-Cell Lymphoma(DLBCL, 미만성거대B세포림프종 ) 와 Follicular lymphoma( 소포성림프종 ) 에서긍정적인반응을보이는 CTL019와 Acute Lymphoblastic Leukemia(ALL, 급성림프구성백혈병 ) 환자 22명중 20명이완전관해 (CR) 에도달한 PLAT-02(Pediatric Leukemia Adoptive Therapy-02) 등이있다. 3. 왜유독 Immune check point만이항암면역치료에효과적일까 그럼왜 Cancer-Immunity Cycle의단계에서작용하는많은인자중에 CTLA-4, PD-1 and PD-L1 inhibitor만이항암면역치료에효과를나타내는것일까? 하는의문에대해서는 Fig.4로설명할수있다. 인터페론과같은고전적인 immunotherapy의경우엔치료초기보다는나중에효과를나타내었다. Target therapy는특정 target에작용하여치료초기에효과가크게나타나나, 특정부위만을 target하므로나중엔전체적인치료효과가다소줄어드는양상을보여주었다 [Fig 4.]. Immune check point는면역과정중에특정 target에만작용하여면역효과를나타내므로 immunotherapy 와 target therapy의장점을모두가지기때문에고전적인 immunotherapy에비해뛰어난치료효과를나타낸다고설명할수있다. Fig.4 Effects of Immunotherapy and targeted therapy on melanoma survival curves 4. PD-1 관련임상시험및전망 Ipilimumab은 melanoma 치료제로 2011년 FDA승인이후시판중이고 2014년 Nivolumab, Pembrolizumab도 melanoma에서 FDA 허가를받았다. 2015년에는 Nivolumab, Pembrolizumab이 NSCLC에서, renal cell carcinoma에서는 Nivolumab이허가받았고, 2016년 1월에 melanoma에서 Ipilimumab과 Nivolumab 병합요법이허가되었다. 더불어다른암에대한임상시험도활발하게진행중이다. 최근발표된 Nivolumab, Pembrolizumab의임상결과및진행중인임상시험에대해정리해보았다 [Table 1]. 대장암의경우일반적으로 PD-1 inhibitor에대한반응이좋지않지만, 돌연변이수가급증하는 Microsatellite instability(msi) 가있는경우엔효능을기대해볼만한결과를얻었기때문에현재임상진행중이다. 4 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

Table 1. 최근발표된 PD-1 임상결과 Drug Nivolumab NSCLC Results Nivolumab (Optivo ) CheckMate 057 (Second-line) Nivolumab VS. Docetaxel mos (month) 12.2 VS 9.4 HR = 0.73 (96% Cl 0.59, 0.89): p=0.

6 Table 1. 최근발표된 PD-1 임상결과 Drug Nivolumab NSCLC Results Nivolumab (Optivo ) CheckMate 057 (Second-line) Nivolumab VS. Docetaxel mos (month) 12.2 VS 9.4 HR = 0.73 (96% Cl 0.59, 0.89): p= Nivolumab (Optivo ) CheckMate 017 (Second-line) Nivolumab VS. Docetaxel mos (month) 9.2 VS 6.0 Events (%) 86 Vs 113 HR = 0.59 (95% Cl 0.44, 0.79): p= Pembrolizumab (Keytruda ) KEYNOTE 010 (Second-line) Pembrolizumab 2mg/kg VS. Pembrolizumab 10mg/kg VS. Docetacel PS 1% 인경우 OS(month) 10.4 VS 12.7 VS 8.55 HR=0.71 /0.61 PS 50% 인경우 OS(month) 14.9 VS 17.3 VS 8.2 HR=0.54 /0.50 Pembrolizumab (Keytruda ) KEYNOTE 006 (First-line) Pembrolizumab Q2w VS. Pembrolizumab Q3w VS. Ipilimumab 6 개월 PFS (%) 47.3 VS 46.4 VS 26.5 HR= 개월 OS (%) 74.1 VS 68.4 VS 58.2 Events (Gr 3-5) 13.3% VS 10.1% VS 19.9% HR = 0.63, 0.69 * PFS: Progression free survival, OS: Overall survival, HR: Hazard ratio, PS: Proportion score, CI: Confidence interval Reference 1. Schumacher, T. N., Kesmir, C., Van Buuren, M.M. : Biomarkers in Cancer Immunotherapy, Cancer Cell, 27(1), 12 14(2015) 2. Palucka, K., Coussens, L.M. : The Basis of Oncoimmunology, Cell, 164(6), (2016) 3. Chen, D. S., Mellman, I. : Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle, Immuni, 39(1), 1 10(2013) 4. Gajewski, T.F., Schreiber, H., Fu, Y. X. : Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment, Nat. Immunol, 14, (2013) 5. Chang, M.K., Kimm, B.Y., : Recent Updates in Cancer Immunotherapy, KJ. Otorhinolaryngol-Head Neck Surg, 58(7), (2015) 6. 이세훈, Immunotherapy, 서울아산병원종양학연수강좌, 서울아산병원, 2016 정리 : 이민경 ( 약무팀 ) 한방신약 감비소지환 ( 減肥消脂丸, 원내코드 : HH937) 1. 조성 : 1포 (4.5g) 중차전자피 1.5g, 길경 6.5g 2. 제형 : 갈색의녹두대 ( 지름약 4.5mm) 환제 3. 효능 : 선폐화담 ( 宣肺化痰 ), 청열이수 ( 淸熱利水 ) 4. 적응증 : 고지혈증, 비만, 지방간 5. 해설감비소지환은경희대학교부속한방병원재활의학과와한약물연구소에서비만및고지혈증, 지방간의증상개선을위해공동개발한신제형으로, 살찐것을덜어주고축적된지방을감소시킨다는뜻이다. 이제제는장기복용의부작용가능성이낮은한약을환제로만들어장기복용의편의성과휴대의편리성을고려하였다. 한방에서는비만을허증 ( 虛症 : 비기 ( 脾氣 ) 가허약하여수습 ( 水濕 ) 이정체 ) 과실증 ( 實證 : 어혈 ( 瘀血 ), 담음 ( 痰飮 ), 식적 ( 食積 ) 으로발생 ) 그리고스트레스에의한칠정 ( 七情 ) 형으로분류하고그치법또한달리한다. 5 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

7 허증인경우기혈을보하거나따뜻하게하여순환을돕도록하고 ( 보기건비 ( 補氣健脾 ), 온양 ( 溫陽 ), 보혈양음 ( 補血養陰 )), 실증인경우습담, 어혈, 열을제거한다 ( 화담 ( 化痰 ), 거습 ( 祛濕 ), 청열 ( 淸熱 ), 활혈화어 ( 活血化瘀 )) 그리고칠정형인경우는울결되어있는간기를풀어주어순환되도록한다. ( 소간리담 ( 疏肝利膽 )) 구성약재중길경은폐기 ( 肺氣 ) 를도와인후 ( 기관지 ) 를이롭게하고, 전신의기를주관하게된다. 이는비위를소통케하여수습조절이용이하게하고, 소변이잘나오게하여비만의원인인담음을제거토록한다. 또한, 차전자는간열을청열시켜간울을풀어주고, 폐열을청열시켜폐기의순환을이롭게하고, 습열이소변을따라배출케하는것을도와담음을제거한다. 이로써감비소지환은기의순환을개선시키고, 청열, 이뇨시킴으로써정체되어있던비정상적체액을소거하여비만증상과그에따른고지혈증을치료할수있다. 한약물연구소의연구에따르면이와같은작용이혈액중의중성지방, 콜레스테롤강하효과, 지방간억제효과, 렙틴호르몬 ( 지방세포에서분비 ) 의억제효과로보여지는데이러한효과는 pancreatic lipase활성의억제에기인된것으로보인다. 6. 약리작용약재주요성분작용 1. 거담작용 길경 Platycodin, playcoside, inulin 2. 항비만작용 3. 간보호작용 4. 항염증작용 차전자 Plantamajoside, acetoside, plataginin, aucubin 1. 항염증작용, 이뇨작용 2. 진해및거담작용 7. 용법 용량 1) 성인 : 1일 2회, 1회 1포씩복용한다. 2) 소아 (7-14세): 1일 2회, 1회 1/2포씩복용한다. 연령, 체중, 증상에따라적절하게증감한다. 8. 주의사항 1) 음허로인한만성해수와객혈증상에는복용하지않는다. 2) 한의사의처방에의해정해진용법용량을잘지키며영유아에게투여하지않는다. 3) 기타만성질환, 특정약물에알레르기가있는환자나임산부는주치의와상의한다. 9. 유효기간및보관제조일로부터 36개월, 직사광선을피하고습기가적은서늘한곳에보관 Reference 1. 한방비만학회학술자료실 2. 한방약리학, 한방약리학교재편찬위원회. 신일북스 본초학, 전국한의과대학공동교재편찬위원회, 영림사 한약물연구소개발연구데이터실험결과및요약 정리 : 이순 ( 한방약제팀 ) 6 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

8 안전성서한 올메사르탄 함유의약품 ( 발행일자 : ) 1. 원내약품 1) 단일제 처방명 한글명 Olmetec tab. 10mg, 20mg, 40mg (Olmesartan) 올메텍정 10MG, 20MG, 40MG( 대웅 ) 2) 복합제 처방명 한글명 Sevikar tab. 5/20mg, 5/40mg, 10/40mg (Amlodipine/Olmesartan) Sevikar HCT tab. 5/20/12.5mg, 5/40/12.5mg, 10/40/12.5mg (Amlodipine/Olmesartan/HCTZ) Olostar tab. 20/5mg, 20/10mg, 20/20mg, 40/20mg (Olmesartan/Rosuvastatin) 세비카정 5/20MG, 5/40MG, 10/40MG ( 대웅 ) 세비카에이치씨티정 5/20/12.5MG, 5/40/12.5MG, 10/40/12.5MG( 대웅 ) 올로스타정 20/5MG, 20/10MG, 20/20MG, 40/20MG ( 대웅 ) Olmetec PLUS tab. 20/12.5mg (Olmesartan/HCTZ) 올메텍플러스정 20/12.5MG( 대웅 ) 2. 적응증 본태성고혈압의치료 3. 주요내용 - 프랑스국립의약품청 (ANSM), 올메사르탄 함유제제를 3개월후의약품명단에서삭제할예정이라고발표 ( ) 올메사르탄 성분이혈압강하효과는있으나, 동일계열 ( 안지오텐신II 수용체차단제 (ARB)) 의다른의약품보다심혈관질환 ( 심근경색, 뇌졸중등 ) 이나사망률을감소시키는효과는입증되지않음 프랑스내약물감시조사및문헌연구결과, 다른 ARB성분에서매우드물게발생하는중증장질환의위험이있으며, 이에따른상당한체중감소및급성신부전을동반한중증설사발현가능성을보고 - 식약처는 중증장질환 정보등이국내허가사항에기반영되어있고, 동제제가현재다른국가에서도사용되고있으나, 프랑스의조치를고려하여국내외검토절차를거쳐필요시안전조치할예정임 4. 식약처권고사항 - 상기내용에유의하여, 올메사르탄 함유제제를처방, 투약및복약지도 - 동제제사용시나타나는부작용은한국의약품안전관리원으로보고할것 - 현재해당제품을복용하는환자는이에대하여의료진과상의할것 7 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

본원에서진행하게될시범사업은준종합병원의향정신성의약품사용관련전자의무기록 (EMR) 과마약류통합정보관리시스템의정보를연계하기위한시범사업이며, 사업비는자부담금을포함하여 4,000 만원입니다.

9 약제부알림 2016 년도한국의약품안전관리원의마약류통합관리시스템시범사업본원선정 이번 2016년도한국의약품안전관리원의마약류통합관리시스템시범사업공모에본원이선정되었습니다. 금년시범사업의법률근거로는 2015년 5월개정된마약류관리에관한법률제 11조로서, 향후마약류취급자등은마약또는향정신성의약품의품명, 수량, 취급연월일, 구입처, 재고량, 일련번호와상대방의성명등에관한사항을식품의약품안전처장에게보고하도록입법되어금년중마약류보고시행을앞두고있으며, 이를위해작년도에마약류보고시범사업을진행한바있습니다. 본원에서진행하게될시범사업은준종합병원의향정신성의약품사용관련전자의무기록 (EMR) 과마약류통합정보관리시스템의정보를연계하기위한시범사업이며, 사업비는자부담금을포함하여 4,000 만원입니다. 사업기간은 2016년 4월부터 11월까지약 7개월간이며이기간동안병원내의향정신성의약품관리프로세스에 RFID 또는바코드시스템을구축하여구입, 처방, 조제, 투약, 반납등의각세부단계별관리체계구축하고해당정보를마약류통합관리시스템에실시간보고할수있는시스템을구축하게됩니다. 상기사업으로구축되는원내 EMR과마약류통합정보관리시스템정보연계프로세스는 2016년 11월로 예정되어있는마약사용보고의무화에따른보고시스템으로전면활용할수있을것으로기대합니다. 사진출처 ) 연합뉴스 영양집중지원위원회아연 (Zn) 투여권고안 원내제제약인황산아연주의생산을중단함에따라영양집중지원위원회에서정맥영양환자기준, 아연보급을위한 처방기준을다음과같이설정하였으니업무에참고하시기바랍니다. 1. 정맥영양환자의미량원소지원을위해후루트만주 R (Zn, Cu, Mn, Cr) 매일 0.5vial 처방을기본원칙으로함 2. 단다음의경우, 후루투만주 R 의투여를주의함 - 담즙배설이문제되는담도폐쇄환자 (Cu, Mn 저류 ) - 당뇨환자 (Cr이당항상성에영향을미칠수있음 ) 3. 후루트만주 R 를투여하지못하는경우 Zn 단독제제로 Zn을보충 - 일반병동환자 : 주 1회징크에스주 R 1vial 투여 - 중환자실환자 : 주 2회징크에스주 R 1vial 투여 관련문의사항은약품정보실 (02) ), 특수조제실 (02) ) 로문의바랍니다. 8 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2016 년 4 월

면역항암제 (Cancer Immunotherapy) (1) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 2015 년 8 월면역항암제키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolimab) 가 91 세의지미카터 (Jimmy Carter) 전미국대통령의흑색종에의한전이성

면역항암제 (Cancer Immunotherapy) (1) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 2015 년 8 월면역항암제키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolimab) 가 91 세의지미카터 (Jimmy Carter) 전미국대통령의흑색종에의한전이성 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 2015 년 8 월면역항암제키트루다주 (Keytruda R, 성분명 : pembrolimab) 가 91 세의지미카터 (Jimmy Carter) 전미국대통령의흑색종에의한전이성뇌종양을완치 (cancer free) 시켰다는빅뉴스에전세계는 면역항암제를주목하게되었다. 면역항암제는암자체를공격하는기존항암제와는달리인공면역단백질을체내에주입하여면역체계를자극함으로써면역세포가선택적으로암세포만을공격하도록유도하는치료약제이다.