Postgraduate Course 2012 병태생리 간성뇌증의병태생리는매우복잡하며여러가지다양한원인인자들이연계되어있다. 3-7 장내세균에의해서생성되는암모니아는간성뇌증의발생에있어서가장중요한독성물질이다. 장내세균총은 phenol, mercaptan과단쇄지방산을부가적으로생성

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1 PG 4 PG Course 2012 Portal Hypertension 간성뇌증 중앙대학교의과대학내과학교실 김형준 Hepatic Encephalopathy Hyung Joon Kim Department of Internal Medicine, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea Hepatic encephalopathy is one of the most important clinical manifestations in decompensated liver cirrhosis. Clinical manifestations are multiple and varied, ranging from minimal neurological changes to coma. Ammonia is the main toxic substance involved in the pathogenesis of hepatic encephalopathy, although other mechanisms, such as modifications of the blood-brain barrier, disruptions in neurotransmission and abnormalities in GABAergic and benzodiazepine pathways may also play a role. The identification and treatment of precipitating factors is crucial in the management of patients with hepatic encephalopathy. Current treatments are based on reducing intestinal ammonia load by agents such as antibiotics or disaccharides, although their efficacy is yet. In spite of improved therapeutic options for encephalopathy, the long-term survival is still low. Thus, hepatic encephalopathy remains a serious complication of liver cirrhosis. Establishment of truly effective prevention modalities and broader application of liver transplantation will help rescue patients suffering from this complication of liver cirrhosis in the near future. 서 론 간성뇌증은기면, 혼란, 추체외로과긴장성, 경련과혼수등의증상을보이는가역적인신경정신학적증후군이다. 급성혹은만성으로분류되며, 다음 3가지주요임상상에서비롯된다. : 선행하는만성간질환없이발생하는중증급성간부전, 선행하는만성간질환없이문맥대정맥문합술로발생하는경우와간경증에의해서생기는경우이다. 간성뇌증은간기능이상과문맥대정맥단락, 두가지중요한선행인자를동반하게된다. 이중간기능이상은전격성간부전이나문맥대정맥단락이동반된간경변증에서의해비롯된간성뇌증에서필수적인역할을한다. 간성뇌증의임상상은경미한신경정신학적증상부터혼수까지다양하며, 흔한증상으로는의식상태의변화와신경-근육계의이상소견이다. 1 간경변증에서의첫번째간성뇌증의발작은불량한예후인자이며간질환의진행에주요한전환점을의미한다. 간성뇌증이발생하면, 1년생존율이 42% 이며, 3년생존율은 23% 에불과하다. 2 전격성간염에서는간성뇌증이간이식을바로준비해야하는초응급상황임을판단하는중요한포인트이다. 103

2 Postgraduate Course 2012 병태생리 간성뇌증의병태생리는매우복잡하며여러가지다양한원인인자들이연계되어있다. 3-7 장내세균에의해서생성되는암모니아는간성뇌증의발생에있어서가장중요한독성물질이다. 장내세균총은 phenol, mercaptan과단쇄지방산을부가적으로생성하여암모니아의독성효과를증가시킨다. 또한, 뇌혈관장벽의변형, 신경전달체계의손상, GABA와 benzodiazepine 전달체계의이상소견도간성뇌증의발생에관여한다. 정상뇌기능을위해서는해부학적으로온전한신경체계, 신경시냅스의효율적인신경전달이필요한데, 간성뇌증에서는이단계들이모두이상소견을보인다. 1. 해부학적병변 간성뇌증의임상상은중추신경계의해부학적병변만을가지고는설명이되지않지만, 많은수의환자들 에서성상세포의현미경적구조적이상이발견이된다. 8 성상세포는뇌내에서암모니아대사에필요한효소를 가지는유일한세포이다. 간성뇌증에서숫자나크기가증가하면서기능적, 구조적변형이초래된다. 9 간 성뇌증의형태학적변형은주로피질과소뇌, 뇌간의핵에서일어난다. 간성뇌증의해부학적손상은대개경하므로대부분의경우완전히회복할수있게된다. MRI를이용하면, 간성뇌증의뇌부종을확인할수있으며이는간이식후에소실된다고알려져있다. 10 자기공명영상이외에도자기공명 spectroscopy나 positron emission tomography도만성간질환환자등에서중추신경계에대해연구되고있지만, 아직임상에서상용화되어있지않은상태이다. 2. 뇌에너지대사의손상뇌에너지대사의손상도간성뇌증을일으키는기전들중하나로제시되고있다. 간성뇌증에서당과산소소모에관한연구들에서뇌에너지대사의현저한감소가관찰되었으며, 11 이는과도하게유입된암모니아, 단쇄지방산과 mercaptane과같은신경독성물질때문인것으로생각되어지고있다. 간성뇌증의기전에서가장오랫동안받아들여지는이론은비정상적으로높은혈중암모니아농도이다. 3 암모니아는단백질이화작용의산물로서다음과같은두가지기원에서비롯된다. (1) 외인성암모니아는장내에서식이단백질로부터생산되거나, 혈액속에서아미노산의산화성탈아미노화에의해서생성된다. 또한, 장내세균총의요소분해효소에의한가수분해에의해서생성되기도한다. 그러므로, 변비와위장관출혈은중요한암모니아생성의원인이된다. 장관에서형성된암모니아는문맥순환계로수동확산되어유입되고이과정은대변의산도에영향을받는다. 통상적으로간정맥내에는암모니아가전신정맥순환보다 2-8배많다. (2) 내인성암모니아는근육, 뇌, 신장에서생성되며, 아미노기전이와아미노산의탈아미노화에의해서형성된다 ( 주로글루타민, 아스파라긴, 알라닌과히스톤 ). 외인성과내인성암모니아는간에서 Krebs-Henseleit 요소회로에의해서요소로해독된다. 간경변증환자에서는문맥압이상승하고문맥-체순환우회로가생기면 104

3 김형준 간성뇌증 서문맥혈류가바로체순환으로유입이되고, 또한손상된간기능에의해서암모니아의해독작용이감소하게되어, 해독되지않은암모니아가뇌, 혈액장벽을통과하여간성뇌증을일으키게된다. 암모니아의뇌독성은다음과같은기전에의해서설명되어진다. (1) 뇌 alphaketoglutaric 산의소모. 이물질은다음과같은두가지반응에의해서글루타민을생성하고암모니아를해독하는데이용된다. (a) alphaketoglutaric acid + ammonia glutamic acid (b) glutamic acid + ammonia glutamine 뇌속의 alphaketoglutaric acid의감소는보상기전이없으며, glutamic acid의소모는 Krebs 회로의기질로사용되는 alphaketoglutaric acid의저장분소모를더욱조장하게된다. 3,12 (2) Krebs회로의중요한단계인 pyruvic acid의산화성탈카르복실기화의손상 (3) alphaketoglutaric acid로부터 glutamine을합성하는데필요한 ATP 여유분의감소. 암모니아의해독은에너지소모를필요하게되나, 간성뇌증환자의뇌속에서는위기전들에의해서더이상에너지를사용할수없게된상태가되어해독이어려워진상태가된다. 단백식이와위장관출혈은암모니아농도가간성뇌증환자 90% 이상에서상승된다. 13 뇌척수액속의암모니아해독과정의부산물인글루타민농도는간성뇌증의정도와연관되어있다. 14 하지만, 간성뇌증의발생기전에있어서암모니아의역할은아직몇가지의문점들이있다. 암모니움염을직접섭취하거나정맥내주입시간경변환자에서동맥내고암모니아혈증이유발되나매우적은수에서만신경정신학적증상과뇌파비정상소견이유발되고, 혈중암모니아농도는뇌속, 뇌척수액농도와임상증상의심각도와상관관계가없다고알려져있다. 15 또한, 고암모니아혈증은몇몇효소결핍질환에서관찰되지만이들에서도혼수와는상관관계가없다. 그러므로, 암모니아대사이상단독으로간성뇌증을설명할수없고다른독성물질이암모니아와더불어서시너지작용을할것으로제시되고있다. 이가설은암모니아의독성효과는 mercaptan과단쇄지방산등과시너지작용을한다는것이다. 16 Mercaptan 은장내세균에의해서메티오닌이전환되는과정중생기는부산물이며간에서제거되므로간부전이나문맥대정맥문합술을시행받은환자에서혈중 mercaptan 농도가높아진다. 그러나, 혈중 mercaptan 농도와간성뇌증의중증도와는연관관계가없다고알려져있다. 장내세균에의해서생성되는단쇄지방산도간세포에서대사된다. 암모니아와같이 mercaptan과단쇄지방산을쥐에게투여하면혼수를유발할수있고, 간성뇌증과유사한뇌파를유발한다 시냅스전달의이상 시냅스전달의이상도간성뇌증발생기전의하나로다음 4 가지이론으로제시되고있다. 3,18 1) False neurotransmitter theory 간성뇌증이중추신경계질환이라고기술한 Fischer와 Baldessarini 에의해서 1971년에제시된이론이다. 19 간경변과간부전환자에서대사장애에의해서혈장아미노산농도변화가일어난다. 아미노산은고암모니아혈증에의해서포도당생성을촉진시키는글루카곤의과도한분비를유발하게하는중요한역할을한다. 정상혈당농도를유지하기위해서반대로고인슐린혈증이일어나며이는교대로근육조직내에분지아미노산을이용하게하여혈중분지아미노산인 valine, leucine, isoleucine 의농도를감소시킨다. 이와는상반되게, 105

4 Postgraduate Course 2012 혈중환 (aromatic) 아미노산 (tryptophan, phenylalanine, tyrosine, dopamine과 norepinephrine의전구체 ) 의농도는증가한다. 20 환아미노산과분지아미노산은뇌, 혈관장벽에서동일한수송체계를통해이동하고, 이때대량의환아미노산이중추신경계에유입된다. 뇌속의높은 phenylalanine농도는카테콜라민생성에중요한효소인 tyrosine 3 hydroxylase 를억제한다. 환아미노산들은신경전달물질의전구체이며가수분해되어서 tyramine, octopamine, serotonin과 beta-phenylethanolamine 과같은가성신경전달물질 (false neurotransmitter) 이된다. 가성신경전달물질은 dopamine과 norepinephrine과같은실제신경전달물질을대치하게되어서 catecholaminergic 신경전달을억제시킨다. 21 비록상기이론이간성뇌증의추체외로증상을설명하고있지만, 다음과같은문제점들이있다 (1) 동물실험에서뇌실내 octopamine을주입을하면뇌내 catecholamine의농도가현저하게감소되나, 의식변화는일어나지않는다. (2) 간성뇌증을가진간경변증환자의뇌속의 norepinephrine 과 dopamine 농도는정상이다. (3) 간성뇌증을가지지않은간경변환자에서도혈장농도와의불균형이관찰된다. (4) 간성뇌증치료에 bromocriptine치료가효과적이지못하다. 2) GABAergic theory GABA는인체에서중요한억제성신경전달물질로서 chloride 채널의개방을유도한다. GABA는장내세균대사물이며아미노산으로부터생성되고간에서 GABA 아미노기전이효소에의해분해되지만뇌, 혈관장벽을투과하지못한다. 26 간부전이나문맥대정맥문합술을시행받은환자에서 GABA는완전히대사되지못해혈중 GABA농도는상승하게되며, 뇌, 혈관장벽을투과할수있게되어중추신경계에유입되어신경수용체에결합한다. GABA수용체는거대분자복합체로 benzodiazepine 수용체와염소채널과연관되어있다. GABA가수용체에결합하게되면, 염소이온이시냅스후신경으로유입되어과극화 (hyperpolarization) 에의해서시냅스후신경의흥분성이감소하게되어신경전달의억제및각성상태의저하현상이발생하게된다. 3) Benzodiazepine theory 이이론은 GABA이론다음으로정립된것으로, 27,28 benzodiazepine 수용체는 GABA수용체에인접하고있으며이수용체가활성화되면신경전달억제가일어나게된다. 그러므로, benzodiazepine을대량투여하면간성뇌증과유사한신경정신학적변화가초래된다. 4) 최근의암모니아이론앞서기술한이론들로는고단백식이와위장관출혈이간성뇌증을직접적으로촉발하는지정확히설명되지않지만, 최근의추세는다시개정된암모니아이론으로회귀하고있다. 29, 30 즉, 중추신경계속의대량의암모니아는글루타민으로해독되어 glutamate의농도를낮추게되는데, 글루타민은중요한흥분성신경전달물질로간성뇌증환자의신경전달체계억제가이를통해서설명될수있다. 간성뇌증의분류 : 용어정리 간성뇌증의임상상이매우다양하고이질적이기때문에간성뇌증의진단과중증도평가는쉽지않다. 106

5 김형준 간성뇌증 Table 1. 간성뇌증의유형분류 HE type Nomenclature Subcategory Subdivisions A Encephalopathy associated with acute liver failure B C Encephalopathy associated with portal-systemic bypass and no intrinsic hepatocellular disease Encephalopathy associated with cirrhosis and portal hypertenstion/ or systemic shunts HE, hepatic encephalopathy Episodic HE Persistent HE Minimal HE Precipitated Spontaneous Recurrent Mild Severe Treatmentdependent 이를해결하기위해서임상과연구목적으로간성뇌증의진단과뇌증의단계설정을위한합의가있었으며, 이합의에는간전문가, 신경과전문가와연구자들이참여해서 Ferenci등에의해 2002년에발표되었고, 3가지유형의간성뇌증의새로운용어가제시되었다. 31 (1) Type A, 급성간부전에기인한경우 (2) Type B, 간기능이상없이문맥체순환단락에기인한경우 (3) Type C, 간경변증에기인한경우 ( 수술적, 영상의학적문맥대정맥단락술동반여부에상관없음 ) Type C 간성뇌증은임상증세의지속여부와유발인자에따라서간헐적 (episodic), 지속성 (persistent) 혹은미세 (minimal) 뇌증으로분류될수있다 (Table 1). 간헐적간성뇌증은유발인자에의해서이차적으로생기나저절로도일어나며반복적일수있다. 대개의경우한개이상의여러가지유발인자가간성뇌증발생에필요하며, 이를교정하는것이치료의중요한부분이다. 간성뇌증의주요유발인자는표 2와같다. 32,33 유병률 비대상성간경변증에서간성뇌증의유병율에대한연구는드물며, 일본에서진행된코호트연구에따르면 매년 8% 에서발생한다고보고하고있다. 34 중국에서 Child-Pugh class A 환자들을대상으로한단면연구에서 40% 가비정상적인숫자연결검사결과를보인다고보고하였다. 35 임상증세및임상적특징, 감별진단 간성뇌증은일반적으로진행된간질환이있는경우에수반되므로환자의신체진찰에서근육소실, 황달, 복수, 수장홍반 (palmar erythema), 부종, 거미상혈관 (spider telangiectasias), 간성구취 (fetor hepaticus) 등을확 인할수있다. 간성뇌증의증상은집중력장애, 수면장애및기면, 혼수를포함한운동장애로특징지을 107

6 Postgraduate Course 2012 Table 2. Main precipitating factors of hepatic encephalopathy according to their possible mechanism Increase in nitrogen load Gastrointestinal bleeding Excessive dietary protein intake Hyperazotaemia Constipation Renal failure Metabolic disorders Hyponatraemia (astrocyte swelling) Hypokalaemia (increase in renal NH3) Metabolic alkalosis (increase in NH3 diffusion across the blood--brain barrier) Hypoxemia Hypovolemia Dehydration (diuretics, diarrhea) Medication Narcotics Benzodiapezines Sedatives Diuretics (protein catabolism) Miscellaneous Bacterial infection Surgery (protein catabolism) Additional concomitant acute liver dysfunction (viral, drug-induced, acute alcoholic hepatitis) Progressively worsening liver disease Transjugular intrahepatic portosystemic shunt NH3, ammonia. Table 3. 간성뇌증의 West Haven Criteria Grade Consciousness Intellect and Behavior Neurologic Findings 0 Normal Normal Normal examination; if impaired psychomotor testing then MHE 1 Mild lack of awareness Shortened attention span; impaired Mild asterixis or tremor addition or subtraction 2 Lethargic Disoriented; inappropriate behavior Obvious asterixis; slurred speech 3 Somnolent but arousable Gross disorientation; bizzare behavior Muscular rigidity and clonus; hyperreflexia 4 Coma Coma Decerebrate posturing MHE, minimal hepatic encephalopathy. 수있으며이러한증상과관련된임상상정도를 West-Haven criteria를이용하여평가한다 (Table 3). 36 간경변증환자에서간성뇌증의진단은성격변화와국소적신경징후가없는신경학적결손을보이지않는감퇴된의식수준의확인이중요하다. 확진적인특징소견이없고, 다양한증세때문에의식저하를일으킬만한다른원인과감별하기위한면밀한신체검사가필수적이다. 국소신경학적결손이간성뇌증에서매우드물게보이는것으로알려져있지만, 의식변화를보이는모든간경변환자는국소신경학적결 108

7 김형준 간성뇌증 Table 4. Main differential diagnoses of hepatic encephalopathy in cirrhotic patients Etiologies Neurological lesions Hemorrhage Subdural Subarachnoid Intracerebral Infarction Abscess, brain tumours Meningitis Encephalitis Epilepsy, postseizure encephalopathy Toxic encephalopathy Alcohol Acute intoxication Withdrawal syndrome Gayet--Wernicke syndrome Drugs Psychotropes, morphine, amphetaminesy Metabolic encephalopathy Hypoxia, hypercapnia Hypoglycemia, ketoacidosis Acute renal insufficiency Pronounced hyponatremia Diagnostic method CT scan, MRI Arteriography Lumbar puncture HSV serology Electroencephalography Biochemical analysis (blood alcohol level, urinary toxicological screening) Clinical context, arterial blood gas, blood electrolytes, glycemia CT, computed tomography; HSV, Herpes simplex virus; MRI, magnetic resonance imaging. 손여부를검사해야한다. 만약기질적인질환이완전히배제되지않으면 CT나 MRI와같은영상의학검사를시행할수있고, 필요에따라서뇌척수액천자를시행하게된다. 저혈당증, 저인산혈증, 저산소증, 고탄소혈증과허혈성발작과같은대사이상도간성뇌증의증세와유사하다는것을유념할필요가있다. 간성뇌증의주요감별진단은표 4와같다. 37 전산단층화촬영 (CT), 자기공명영상 (MRI) 에의한영상은대개뇌위축을보이거나뇌증의급성시기에는뇌부종을보인다 간경화환자에서의 MRI에서담창구 (globus pallidus) 에고신호의강도를보이는것은매우유력한징후이다. 이는망간의침착에의한것으로알려져있다. 그러나간성뇌증에대한이들의특이도는아직명확하지않으며이는다소문맥체순환단락에기인한것으로보인다. 또다른 MRI 변수 (parameter) 는최근간경화에서초기간성뇌증의등급을나누는데신뢰가있는기술로보고되고있는물의현성확산계수 (apparent diffusion coefficient, ADC) 이다. 전기생리학적인검사로서의뇌전도 (EEG) 는때때로분명한 3상파를지닌저속의파형을보인다. 한편, 정맥혈암모니아수치는간성뇌증의정도와비례하지않고모든환자에서상승하지도않으므로진단에도움이되지않는다. 동맥혈암모니아가스분압이혈관- 뇌장벽에서의암모니아농도를평가하는좀더정확한방법이나, 역시임상적유용성을가지지못한다. 109

8 Postgraduate Course 2012 미세간성뇌증 1. 경정맥간내문맥대정맥단락술 (Transjugular Intrahepatic Portosystemic shunts, TIPS) TIPS 후의가장흔한합병증이간성뇌증이다. 4 30명을대상으로한전향적연구에서간성뇌증은 TIPS후첫 1개월째나타나지만일반적으로시간이지나면서호전된다. 42 간성뇌증의발생은단락에사용한스텐트의구경에비례하고 8mm이하의스텐트사용시발생위험도가낮은것으로알려져있다. 간성뇌증의관련된다른위험인자로서는 65세이상의고령, TIPS 시행전간성뇌증과거력, 지속적인음주, 여자등이있다. TIPS를시행한 430명의환자들을대상으로한후향적연구에서알코올간경변증, 당뇨가장기적인간성뇌증발생의예측인자라고보고하고있다. 43 수술적문맥대정맥문합술이후간성뇌증의발생은어떤수기를사용하였냐에달려있다. truncular portocaval shunt를시행한경우는 50% 에서, 비신문합술을시행한경우에는 10-15% 에서발생한다. 4 한편, 최소간성뇌증은 TIPS 이후흔히관찰된다. 44 간성뇌증의치료및관리 1. 치료목표의식장애를교정하여의식감퇴로인한이차적신체손상을예방하고재발을예방하여사회경제적손실을해소하여삶의질을호전시키는것을그목표로한다. 이를위해간성뇌증의심한정도에관계없이의식장애에의한낙상, 흡인성폐렴등의이차적신체손상이발생하지않도록적절한지지요법을시행하여야한다. 또한, 간성뇌증의유발인자가없는지신속하게확인하여이를제거해주어야하며, 간성뇌증의원인물질로생각되는암모니아의체내생성을막거나제거하기위한약물을사용하여환자의의식상태가호전될수있도록해야한다. 무엇보다도먼저유발인자를빨리찾아서교정함이무엇보다도중요하고, 모든간성뇌증은지지요법과유발인자의확인, 교정이필요하고 1, 2단계의경우, lactulose, lactitol 혹은 rifaximin 경구투여를시행하나, 중증인 3, 4 단계의경우는우선 lactulose관장을시행하고, 의식호전이있으면, 경구용치료제재로전환할수있지만, 호전이안되면간이식을고려해야한다. 특히중증의간성뇌증을보이는혼수상태의환자에게는적절한보조요법이반드시시작되어야하고, 기도삽관이나인공호흡은필요에따라시행될수있다. 2. 유발인자의확인및교정 1) 세균감염유발인자인세균감염의확인을위해서면밀한신체검진이필요하고적절한체액배양 ( 특히, 복수 ) 이요구된다. 세균감염은감염장소에상관없이간성뇌증의빈번한유발인자이며간성뇌증을가진모든간경변증환자에서감염의확인및치료는필수적이다. 자발성세균성복막염과폐렴이흔히간성뇌증의유발 110

9 김형준 간성뇌증 인자로알려져있다. 2) 대사이상대사성알카리증, 신기능부전, 저칼륨혈증, 탈수와이뇨제에의해서간성뇌증이유발될수있다. 신기능부전과저나트륨혈증은간경변증환자에서간기능이상과간성뇌증이악화되는주요원인이며, 저나트륨혈증은성상세포의풍선양변성을일으키고, 신기능부전은신장에서암모니아생성을증가시킴으로써간성뇌증의원인이된다. 이뇨제사용과저칼륨혈증, 탈수는대사성알카리증을유발한다. spironolactone과 furosemide 와같은이뇨제는신기능부전을통해간성뇌증을일으키는주요인자이다. 3) 위장관출혈 위장관출혈은간성뇌증의주요유발인자이며대부분의경우쉽게진단을할수있다. 그러나출혈이불 분명한경우수지직장검사와상부위장관내시경검사가필요할수있다. 4) 향정신의약품의사용모든향정신물질은, 특히 benzodiazepine, morphine, H1 antihistamine, hypnotic, sedative등은간성뇌증의발현과악화에주요역할을한다. 이들약물의복용여부를환자와가족들에게자세히문진해야하며복용이불분명한경우는 flumazenil을투여하여회복여부를확인해볼필요가있다. 필요에따라서는뇨에서 benzodiazepine, narcotic와진정제등의약물을검사하여약물복용여부를확인할필요가있다. 5) 변비, 장운동감소변비도간성뇌증의유발인자이며수지검사를통해서잔변이많이있는지확인해야한다. Bouin 등은 45 간성뇌증을가진알코올간경변환자에서간성뇌증을가지지않은경우보다장이동시간이지연됨을보고하였으며이는장내세균의과대증식과전위를유발하게되어간성뇌증을일으킨다고주장하였다. 그러나변비만으로는간성뇌증을잘일으키지않으므로다른유발인자가있는지규명해야한다. 6) 간기능의악화 간기능의급성악화는전격성간염과는달리간성뇌증의드문단일유발인자이다. 그러나, 급성알코올 간염이나급성문맥혈전증의수술적치료후는급성간기능악화가간성뇌증의직접적인원인이다. 7) 과도한고단백식이 환자나가족에게과다한고단백식이를문진해야한다. 간경변증환자에서재발성간성뇌증의예방 변비의예방과필요하다면식도정맥류출혈의예방적치료, 자발성세균성복막염의예방, 이뇨제나정 신과약물의조심스런사용등을통해서간성혼수의재발을방지할수있다. 수면장애나불면증이있는 경우 hydroxine(atarax) 을사용할수있는데이약제는다른수면제에비해서간성뇌증을유발시킬위험성 111

10 Postgraduate Course 2012 이적은약으로알려져있다. 46 간성뇌증의고위험군에서특별한유발인자가없는경우가종종있으며, 이들환자에게혈중암모니아농도를감소시키는약제가필요한경우가있으나, 아직그효과는불분명하다. 치료원칙 1. 장내암모니아생성의감소 1) 식이단백과아미노산의조절지속적인식이단백의제한은특히영양결핍의문제때문에피해야한다 ( 권장식이단백섭취량 : g/kg/day). Cordoba 등은간성뇌증환자에서항상저단백식이를할필요가없다고제안하고있으며, 그이유는불량한영양상태를초래할수있어서오히려나쁜영향을미칠수있기때문으로설명하고있다. 47 문헌검색에의하면, 최근 20명의환자를대상으로한무작위대조연구에서균형된단백식이 (1.2 kg/day) 간성뇌증의경과를바꾸지못한다고보여주었다. 36 만성간성뇌증에서는식물성고단백섭취가선호된다. 만성간질환은종종아미노산대사의불균형과더불어환 / 분지아미노산비율의증가가일어나기때문에아미노산불균형을교정시키고자연구들의메타분석에의하면급성및만성간성뇌증환자에서분지아미노산의투여가별다른효과를보이지못했다. 그러나, 대상환자수가적었으며추적기간이짧고방법론적인문제가있는제한점이있는부분을고려해야할필요가있다. 2) 비흡수이당류장세척은일부환자에서장내암모니아함량을줄이고, 장내세균양을감소시키며, 혈중암모니아농도를낮출수있다. 36 특히장내이동시간이지연된간성뇌증환자에서이점은특히중요한부분이다. 이를위해서다양한종류의하제가사용되지만비흡수성이당류가질소화합물의생성을감소시키는부가적인작용이있어서주로선호된다. 45 중증의의식저하를동반한환자에서는관장을통한장세척이필요하기도하고조심스럽게비위관을통한주입을할수도있다. 락튤로스는간성뇌증에서가장선호되는약물치료이다. 36 합성비흡수성이당체 lactose (b-galactosidofructose) 와 lactitol (b-galactosidosorbitol) 이일차치료약제로오랫동안사용되어져오고있다. 이약제들은하제효과와더불어서암모니아대사에도영향을미친다. 락튤로스는장내이당체분해효소에의해서분해되지않고대장에서장내세균에의해서 acetic, butyric rpopionic, lactic acid로대사되며, 다음과같은작용을한다. (1) 장관내 ph의감소는이온화된암모니아의장관흡수를방해한다. (2) 장관내암모니아생성의억제 (3) 세균단백질내로암모니아의결합이조장 (4) 장관이동시간의단축 (5) 질소화합물의분변배설증가. 위기전들을통해서문맥및전신혈관내암모니아의농도가감소하게된다. 락튤로스의적정투여량은분변의 ph가 6 미만으로, 하루에 2-3회의부드러운변을보게한다. 일반적으로 g의락튤로스나 g의 lactitol이필요하다. 과도한치료용량은탈수를유발해서오히려간성뇌증을악화시킬수있는점을조심해야한다. 메타분석에서두약제의효능의 112

11 김형준 간성뇌증 차이는보이지않아서, 소화관부작용이덜한 lactitol이선호되기도한다. 48 하지만, 다음과같은문제점이있는바, 메타분석에서락튤로스가위약과비교하여뚜렷한효과를보이지않았으며 lactitol 또한아직락튤로스와효과가동등한지여부도증명되지않았다. 49 이분석에서항생제가조금더효과적이었지만임상적인호전은뚜렷하게나타나지않았다. 분석에사용된대다수의연구들이방법론적인오류 ( 부적절한무작위배성, 치료의도분석의부재, 불충분한추적기간등 ) 를내포하고있는문제점이있었으므로해석에유의하여야한다. 결론적으로, 이당체하제의사용에대한과학적인근거가불충분하였으며항생제치료가더좋은효과를보인것으로나타났다. Blanc 등이수행한이중맹검연구에서도락튤로스와네오마이신을병용투여한군이위약군에비교하여치료적효과를나타내지못했다. 50 그러므로향후정확한효능판단을위해서는대단위무작위연구가필요한상태이다. 3) 항생제간경변증의급, 만성간성혼수에서비흡수성이당체대신사용할수있으며많은연구에서효과가입증되었다. 메타분석에서비흡수성이당체보다우수함을보여주었으며, 장관내요소분해효소를가진세균에대한항균효과를통해서암모니아생성을감소시킨다. 네오마이신은처음사용되었던약제로서, 체내흡수율이낮고, 급, 만성간성뇌증에서락튤로스와동등한효과를보이지만, 신독성및청각기능이상의부작용의위험성으로인해사용되어지지않고있다. 55 Metronidazole은만성간성뇌증에서네오마이신과동등한효과를보이며, 3 장관내에서흡수되어강력한간초기투과효과 (firsst-pass effect) 로인해신경독성을일으킬수있어서권장되지않고있다. Rifaximin 은 rifamycin 의유도체이며, 생체이용율이 0.5% 로낮은약제로서대부분분변으로대사되지않고배출된다. 그래서간이나신장기능이상소견을보이는환자에서도용량조절이필요치않으며, 약물간상호작용도없는장점이있다. 비흡수성이당체혹은항생제와 Rifaximin 의효과를비교한 9개의 open label 연구들과 4개의이중맹검연구, 한개의용량결정연구에서 80-90% 에서좋은치료반응을보였으며락튤로스와비교하여보다우수한효과를보였다. 56,57 Rifaximin 은 3일이내에빠른속도로간성뇌증의증세및징후를호전시키며다른약제보다안전한약제이다. 후향적연구에서도입원횟수, 재원기간과입원비용도락튤로스보다더적은것으로나타났다. 최근무작위이중맹검연구에서는간성뇌증을예방할수있다고제시하고있다. 58 하지만, 대부분의연구가 open-label연구이며대상환자가이질적이고치료효능평가기준이모호한문제점이있다는것을고려해야한다. 그럼에도, Rifaximin 은간성뇌증의효과적이고안전하게사용할수있는약제로인정받고있다. 4) Probiotics 고용량의 probiotics는특히요소분해효소가없는 Lactobacillus acidophilus나 Enterococcus faecium SF 68 등의장관내세균총으로변화시킨다. 미세간성뇌증환자에세투여하면요소분해효소가없는세균들이의미있게증가하며, 50% 의환자에서암모니아혈중농도의감소와더불어의식상태의호전을보인다. 새로운치료법인 probiotics에대한연구는대규모대조연구가필요한상태이다. 113

12 Postgraduate Course ) Acarbose 장내에서당흡수를방해하는경구용당뇨치료제로장내단백분해세균총보다 saccharolytic 세균총을자극하여암모니아생산을감소시킨다. 경증의간성뇌증과제2형당뇨환자들을위약대조군과비교한연구에서 acarbose를투여한군에서부작용으로복부통증등이있었으나, 의미있게암모니아농도가감소하였으며, 위약군보다의식상태가우수하였다. 이에 acabose mg/day는경증의간성혼수와제2형당뇨환자에서안전하고효과적인치료법일수있다고제시하고있지만, 추후더많은연구가필요한상태이다. 6) 암모니아청소를증가시키는치료 (1) L-Ornithine-L-Aspartate (LOLA) 암모니아를요소와글루타민으로대사시키는기질로작용하여암모니아농도를감소시키는물질이며일부연구에서효과적이고안전하다고제시되었다. 59 고암모니아혈증과만성간성뇌증을가진 126명의무작위, 이중맹검연구에서 LOLA 20mg을 5일간투여한결과위약군에비교해서정신의학적검사의호전과고암모니아혈증의감소를확인하였다. (2) Zinc 결핍 Zinc는요소회로의조인자로요소생성을증가시켜서암모니아이온을감소시킨다. Zinc 결핍은영양상태가불량한간경변증환자에서흔하게관찰되므로모든환자에서결핍여부를확인하여, 결핍이확인되면하루 2번 zinc 200 mg 투여를권고하고있다. 36 아직 zinc 투여가간성뇌증을호전시키는지는논란이있다. (3) L-carnitine 에너지대사를증가시켜서암모니아를감소시킬수있는물질로아직연구는많이부족하다. 150명의간경변증환자를대상으로한연구에서위약군에비교하여투여군이공복암모니아농도를감소시키고정신과적검사의호전을보여주었다. 60 (4) Sodium benzoate 암모니아를뇨에서 hippurate 형태로변환시켜서배설하여암모니아농도를감소시키는물질로선천성고암모니아혈증치료로사용한다. 아직연구자료가부족한상태이며, 락튤로스와의비교연구에서가격이 30배저렴하며, 락튤로스와유사한효과와안전성을보여주었다 신경전달에영향을주는물질 Flumazenil과 bromocriptine의투여는일부환자에서좋은효과를보인다는보고가있으나, 36 bromocriptine 과 L-DOPA는추체외로증세를가진간성뇌증환자들에게서최근의메타분석에의하면별다른효과가없다고나타났다. Flumazenil은 benzodiazepine 과량투여시사용되며간성뇌증에서양질의많은연구가이루어졌으며, 5년동안, 3, 4단계의간성뇌증을가진 527명의환자를대상으로한무작위이중맹검연구에서 3단계와 4단계뇌증환자들이각각 17%, 14.7% 에서 ( 위약군은 3.8%, 2.7%) 신경학적상태의호전을보여주 114

13 김형준 간성뇌증 었다. 62 뇌파검사에서도투여군이 3, 4 단계뇌증에서각각 27.8%, 21.5% 의호전을보여주었다 ( 위약군은각각 5%, 3.3%). 그후이루어진 2개의메타분석에서도동일한결과를보여주었다. Flumazenil 투여후임상적인호전은항상만족스러운것은아니지만, benzodiazepine을복용한간성뇌증환자에서는 1mg 정주를권장한다. 3. 기타치료 1) 헬리코박터제균치료 Helicobacter pylori가간성뇌증의원인인가에대한최근의연구는아직불분명하다. 초창기연구들은 Helicobacter pylori가암모니아농도를상승시키지않고제균치료가정신학적검사나뇌파검사를호전시키지않아서, 간성뇌증의독립위험인자라는결론을내리지못했다. 63, 년에 457명의간경변증을대상으로한연구에서 H. pylori가고암모니아혈증과간성뇌증에영향을미친다고보고하고있으며, 감염군에서더빈번하게간성뇌증이관찰되며 (58.5 vs. 30.6%, P<0.01) 제균하였을때, 간성뇌증의발작횟수도의미있게감소하였다. 65 아직은 H. Pylori의제균요법에대해서합의가이루어진바는없으며향후대규모의임상연구나혹은메타분석이필요하다. 2) 간이식치료에반응하지않는심한간성뇌증환자는간이식의대상이되며, 초기증상으로간성뇌증을보인급성간부전환자의경우예후가불량하기때문에간이식을고려한다. 또한, 내원때간성뇌증의정도가예후와연관이있으며, 현성간성뇌증이발생한후 1년및 3년생존율이각각 42% 및 23% 로불량하므로, 간성뇌증이발생한환자에서는간이식을고려한다. 결 론 간성뇌증은급, 만성간질환의심각한합병증으로각각의에피소드에대해치료적인옵션이개선되었음에도불구하고장기간생존율은여전히낮으며, 아직병태생리도명확이규명되어있지않다. 현재의치료는항생제나비흡수성이당체로장내암모니아를감소시킴에맞추어져있으나, 역시그효과가분병하게입증되어있지않다. 치료의중요한관점은유발인자를교정하고치료하는것이다. 참고문헌 1. Bass NM. Review article: the current pharmacological therapies forhepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(Suppl 1): Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in 115

14 Postgraduate Course 2012 patients with cirrhosis. J Hepatol 1999;30: Blanc P, Michel J, Michel H. Hepatic encephalopathy: pathophysiology and treatment. In: Bach JF, Imbert JC, Jasmin C, Menard J, Neveux JY, editors. Encyl Med Chir. Paris: Elsevier; pp A Gerber T, Schomerus H. Hepatic encephalopathy in liver cirrhosis: pathogenesis, diagnosis and management. Drugs 2000; 60: Ong JP, Mullen KD. Hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: Mas A. Hepatic encephalopathy: from pathophysiology to treatment. Digestion 2006; 73 (Suppl 1): Williams R. Review article: bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25 (Suppl 1): Faint V. The pathophysiology of hepatic encephalopathy. Nurs Crit Care 2006; 11: Norenberg MD. The role of astrocytes in hepatic encephalopathy. Neurochem Pathol 1987; 6: Kale RA, Gupta RK, Saraswat VA, Hasan KM, Trivedi R, Mishra AM, et al. Demonstration of interstitial cerebral edema with diffusion tensor MR imaging in type C hepatic encephalopathy. Hepatology 2006;43: Hawkins RA, Mans AM. Brain energy metabolism in hepatic encephalopathy. In: Butterworth RF, Pomier-Layrargues G, editors. Hepatic encephalopathy physiopathology and treatment. Clifton: Human Press; pp Michel H. Essays in the pathophysiological interpretation of hepatic encephalopathy. Med Chir Dig 1976; 5: Phear EA, Sherlock S, Summerskill WH. Blood-ammonium levels in liver disease and hepatic coma. Lancet 1955; 268: Hourani BT, Hamlin EM, Reynolds TB. Cerebrospinal fluid glutamine as a measure of hepatic encephalopathy. Arch Intern Med 1971; 127: Stahl J, Bockel R, Imler M. Significance of the forced hyperammonaemia test. Rev Med 1966; 3: Zieve FJ, Zieve L, Doizaki WM, Gilsdorf RB. Synergism between ammonia and fatty acids in the production of coma: implications for hepatic coma. J Pharmacol Exp Ther 1974; 191: Zeneroli ML, Ventura E, Baraldi M, Penne A, Messori E, Zieve L. Visual evoked potentials in encephalopathy induced by galactosamine, ammonia, dimethyldisulfide, and octanoic acid. Hepatology 1982; 2: Butterworth RF. Pathogenesis and treatment of portal-systemic encephalopathy: an update. Dig Dis Sci 1992; 37: Fischer JE, Baldessarini RJ. False neurotransmitters and hepatic failure. Lancet 1971; 2: Hirayama C. Tryptophan metabolism in liver disease. Clin Chim Acta 1971; 32: Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2004;2:CD Zieve L, Olsen RL. Can hepatic coma be caused by a reduction of brain noradrenaline or dopamine? Gut 1977; 18: Cuilleret G, Pomier-Layrargues G, Pons F, Cadilhac J, Michel H. Changesin brain catecholamine levels in human cirrhotic hepatic encephalopathy. Gut 1980; 21: Weber FL Jr, Reiser BJ. Relationship of plasma amino acids to nitrogen balance and portal-systemic encephalopathy in alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1982; 27: Granier P, Cauvet G, Cuilleret G, Michel H. Bromocriptine in the treatment of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Clin Biol 1979; 3: Schafer DF, Fowler JM, Jones EA. Colonic bacteria: a source of gammaaminobutyric acid in blood. Proc Soc Exp Biol Med 1981; 167: Als-Nielsen B, Koretz RL, Kjaergard LL, Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2:CD Puspok A, Herneth A, Steindl P, Ferenci P. Hepatic encephalopathy in rats with thioacetamide-induced acute liver failure is not mediated by endogenous benzodiazepines. Gastroenterology 1993; 105: Hindfelt B, Plum F, Duffy TE. Effect of acute ammonia intoxication on cerebral metabolism in rats with portacaval shunts. J Clin Invest 1977;59: Record CO. Neurochemistry of hepatic encephalopathy. Gut 1991; 32: Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy - definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, Hepatology 116

15 김형준 간성뇌증 2002;35: Mullen KD. Review of the final report of the 1998 Working Party on definition, nomenclature and diagnosis of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25 (Suppl 1): Lizardi-Cervera J, Almeda P, Guevara L, Uribe M. Hepatic encephalopathy: a review. Ann Hepatol 2003; 2: Moriwaki H. Liver failure and hepatic encephalopathy. In: Sugimoto T, Yazaki Y, eds. Textbook of Internal Medicine, 9th edn.tokyo: Asakura Shoten Co. Ltd., 2007; Li Y-Y, Nie Y-Q, Sha W-H et al. Prevalence of subclinical hepatic encephalopathy in cirrhotic patients in China. World J. Gastroenterol. 2004; 10: Blei AT, Cordoba J. Hepatic Encephalopathy. Am J. Gastroenterol 2001;96: Quero Guillen JC, Herrerias Gutierrez JM. Diagnostic methods in hepatic encephalopathy. Clin Chim Acta 2006; 365: Rose C, Butterworth RF, Zayed J et al. Manganese deposition in basal ganglia structures results from both portal-systemic shunting and liver dysfunction. Gastroenterology 1999; 117: Pomier-Layrargues G, Spahr L, Butterworth RF. Increased manganese concentrations in pallidum of cirrhotic patients. Lancet 1995; 345: Nolte W, Wiltfang J, Schindler CG et al. Bright basal ganglia in T1-weighted magnetic resonance images are frequent in patients with portal vein thrombosis without liver cirrhosis and not suggestive of hepatic encephalopathy. J. Hepatol. 1998; 29: Thuluvath PJ, Edwin D, Yue NC, devilliers C, Hochman S, Klein A. Increased signals seen in globus pallidus in T1-weighted magnetic resonance imaging in cirrhotics are not suggestive of chronic hepatic encephalopathy. Hepatology 1995; 21: Sanyal AJ, Freedman AM, Shiffman ML, Purdum PP III, Luketic VA, Cheatham AK. Portosystemic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: results of a prospective controlled study. Hepatology 1994; 20: Stefankova J, Huleki P, Babu A, Cermakova E, Safka V, Stef J, et al. Hepatic encephalopathy due to TIPS-retrospective study. Hepatogastroenterology 2007; 54: Kramer L, Bauer E, Gendo A, Funk G, Madl C, Pidlich J, et al. Neurophysiological evidence of cognitive impairment in patients without hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Am J Gastroenterol 2002; 97: Bouin M, Vincent C, Bouhier K, Debruyne D, Fatome A, Piquet MA, et al. Increased orocecal transit time in grade I or II hepatic encephalopathy. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28: Spahr L, Coeytaux A, Giostra E, Hadengue A, Annoni JM. Histamine H1 blocker hydroxyzine improves sleep in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy: a randomized controlled pilot trial. Am J Gastroenterol 2007; 102: Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M, Sabin P, Sanpedro F, Castro F, et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 2004; 41: Blanc P, Daures JP, Rouillon JM, Peray P, Pierrugues R, Larrey D, et al. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic hepatic encephalopathy: results of a meta-analysis. Hepatology 1992; 15: Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2:CD Blanc P, Daures JP, Liautard J, Buttigieg R, Desprez D, Pageaux G, et al. Lactulose-neomycin combination versus placebo in the treatment of acute hepatic encephalopathy. Results of a randomized controlled trial. Gastroenterol Clin Biol 1994; 18: Williams R, Bass N. Rifaximin, a nonabsorbed oral antibiotic, in the treatment of hepatic encephalopathy: antimicrobial activity, efficacy, and safety. Rev Gastroenterol Disord 2005; 5 (Suppl 1):S10-S Festi D, Vestito A, Mazzella G, Roda E, Colecchia A. Management of hepatic encephalopathy: focus on antibiotic therapy. Digestion 2006;73 (Suppl 1): Paik YH, Lee KS, Han KH, Song KH, Kim MH, Moon BS, et al. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a prospective randomized study. Yonsei Med J 2005; 46: Mas A, Rodes J, Sunyer L, Rodrigo L, Planas R, Vargas V, et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial. J Hepatol 2003; 38: Crossley IR,Williams R. Progress in the treatment of chronic portasystemic encephalopathy. Gut 1984; 25: Maclayton DO, Eaton-Maxwell A. Rifaximin for treatment of hepatic encephalopathy. Ann Pharmacother 2009; 43: Lawrence KR, Klee JA. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy 2008; 28:

16 Postgraduate Course Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362: Kircheis G, Wettstein M, Dahl S, Haussinger D. Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2002; 17: Malaguarnera M, Pistone G, Astuto M, Dell Arte S, Finocchiaro G, LoGiudice E, et al. L-Carnitine in the treatment of mild or moderate hepatic encephalopathy. Dig Dis 2003; 21: Sushma S, Dasarathy S, Tandon RK, Jain S, Gupta S, Bhist MS. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic encephalopathy: a double-blind randomized trial. Hepatology 1992; 16: Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M, Giancaspro G, Bellomo G, Belloni G, et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and IVa in patients with cirrhosis: an Italian multicenter double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Hepatology 1998; 28: Vasconez C, Elizalde JI, Llach J, Gines A, de la Rosa C, Fernandez RM, et al. Helicobacter pylori, hyperammonemia and subclinical portosystemic encephalopathy: effects of eradication. J Hepatol 1999; 30: Calvet X, Nogueras C, Roque M, Sanfeliu I. Helicobacter pylori is not a risk factor for hepatic encephalopathy. Dig Liver Dis 2001; 33: Chen SJ,Wang LJ, Zhu Q, Cai JT, Chen T, Si JM. Effect of H pylori infection and its eradication on hyperammo-nemia and hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. World J Gastroenterol 2008; 14: