대한소아신장학회지 : 제 14 권제 2 호 2010년 제 3형 RTA), 및 4) 고칼륨혈증신세뇨관산증(hy- perkalemic RTA, 제 4형 RTA) 으로분류한다 [3]. 신장의산-염기조절기전 신장은산-염기를조절하는데중요한기관으로 정상적인신장에서산을배설하는기전을

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성미 담
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1 대한소아신장학회지제 14 권제 2 호 2010년 종설 DOI /jkspn ) 신세뇨관산증 분당서울대학교병원소아청소년과 박혜원 = Abstract = Renal Tubular Acidosis Hye Won Park, M.D. Department of Pediatrics, Seoul National University Bundang Hospital Renal tubular acidosis (RTA) is a metabolic acidosis due to impaired excretion of hydrogen ion, or reabsorption of bicarbonate, or both by the kidney. These renal tubular abnormalities can occur as an inherited disease or can result from other disorders or toxins that affect the renal tubules. Disorders of bicarbonate reclamation by the proximal tubule are classified as proximal RTA, whereas disorders resulting from a primary defect in distal tubular net hydrogen secretion or from a reduced buffer trapping in the tubular lumen are called distal RTA. Hyperkalemic RTA may occur as a result of aldosterone deficiency or tubular insensitivity to its effects. The clinical classification of renal tubular acidosis has been correlated with our current physiological model of how the nephron excretes acid, and this has facilitated genetic studies that have identified mutations in several genes encoding acid and base ion transporters. Growth retardation is a consistent feature of RTA in infants. Identification and correction of acidosis are important in preventing symptoms and guide approved genetic counseling and testing. (J Korean Soc Pediatr Nephrol 2010;14: ) Key Words : Renal tubular acidosis, NBC1, NHE-3, AE1, Proton pump 서 론 신세뇨관산증 (Renal tubular acidosis, RTA) 이란신장에서산 (hydrogen ion, H + ) 배설의장애 에의한또는중탄산이온 (bicarbonate, HCO - 3 ) 재 흡수의결함에기인한대사성산증으로서혈장음이 온차(anion gap) 가정상인고염소성산증(hyper- chloremic acidosis) 상태이며, 대개사구체여과 접수 : 2010년 9월 20 일, 수정 : 2010년 9월 20일 승인 : 2010년 9월 29일 책임저자 : 박혜원, 경기도성남시분당구구미로 166 분당서울대학교병원소아청소년과 Tel : 031) Fax : 031) parkhyewon@dreamwiz.com 율은거의정상이며설사를동반하지않는다 [1, 2]. 이러한신세뇨관의이상은유전성질환으로또는신 세뇨관을침범하는다른질환이나독성물질에의하 여발병한다. 임상적으로전신성산증이항상분명한 것은아니며, 신수질석회화 (medullary nephrocal- cinosis), 반복적인요로결석, 성장지연, 왜소증및 골연화증의임상양상으로발견되기도한다 [2]. 신세뇨관산증은 분 류 1) 근위신세뇨관산증(proxi- mal RTA, 제 2 형), 2) 원위신세뇨관산증(distal RTA, 제 1형 RTA), 3) 혼합형 (combined RTA,

2 대한소아신장학회지 : 제 14 권제 2 호 2010년 제 3형 RTA), 및 4) 고칼륨혈증신세뇨관산증(hy- perkalemic RTA, 제 4형 RTA) 으로분류한다 [3]. 신장의산-염기조절기전 신장은산-염기를조절하는데중요한기관으로 정상적인신장에서산을배설하는기전을이해하는 것은신세뇨관산증의병태생리를파악하는데필수 적이다. 성인에서평균적인단백질포함식이를섭취 하면대사과정을거치면서하루에체중 1 kg 당 1 mmol 의산이발생한다. 소아의경우는골격성장에 수반하여수산화인회석 (hydroxyapatite) 를생성하 므로체중 1 kg 당 1-2 mmol 의산이추가로발생 한다. 식사와골격성장에의하여생성된산은신장 으로배설되어야한다[4]. 그러므로성장하는소아 의신장은체중 1 kg 당 1-3 mmol 의산을배설하 여야한다. 신장에서배설되는순산배설 (Net Acid Excretion; NAE) 은다음과같은식으로표현할수 있다. Net Acid Excretion (NAE)=(Urine [NH 4 + ]+ Urine [TA]-Urine [HCO - ]) V V; 소변속도, TA(titratable acid); 적정가능산 신장은여과된중탄산이온을모두재흡수 (reclamation) 할뿐아니라산의음이온을배설하고산에 의해적정하는데사용된중탄산이온을재생 (rege- neration) 시켜야한다. 신장에서산(NH + 4 또는 TA) 의배설이감소하거나알칼리의배설이증가하 면 (HCO - 의소실) 신장은적절하게산을배설하지 못할수있다. 고불리는일련의증후군의발생기전이며, 중탄산이 온의재흡수과정의결함은근위신세뇨관의발병기 전이다. 1. 근위신세뇨관산증(Proximal RTA) 정상인에서소변내에중탄산이온의농도는대개 매우낮다. 근위신세뇨관산증환자에서는중탄산이 온재흡수에대한신역치 (renal threshold) 가 meq/l 정도로감소되어있다( 정상은약 24 meq/l). 따라서혈장의중탄산이온농도가정상이 거나약간감소감소해있더라도소변으로상당량의 중탄산이온이배설되는것 (bicarbonate wasting) 이근위신세뇨관산증의특징이다 [5]. 근위세뇨관에서중탄산이온이재흡수되는과정 에는기저외측막 (basolateral membrane) 에서는 중탄산이온을나트륨과함께재흡수하는 (co-transport) Na + - /HCO 3 cotransporter (NBC1) 가중 요한역할을하고, 세뇨관세포자유면막 (brushborder membrane) 에서는수소이온을나트륨과교 환시키는 Na + /H + exchanger (NHE-3) 가작용한 다 (Fig. 1)[6, 7]. 이러한과정은기저외측막 (baso- lateral membrane) 의 Na + -K + -ATPase 에의해 생성된나트륨의농도차이에의해작동된다. 사구체에서여과된중탄산이온 (HCO - 3 ) 은 Na + / 병태생리 신장에서요산성화 (renal acidification) 과정중 산의배설은주로원위세뇨관에서일어나고, 중탄산 이온의재흡수는주로근위세뇨관에서이루어진다. 그러므로산배설의감소는원위신세뇨관산증이라 Fig. 1. Model of bicarbonate reabsorption by a proximal tubule cell.

3 박혜원 : 신세뇨관산증 H + exchanger (NHE-3) 을통하여분비된수소이 온 (H + ) 과결합하여중탄산염 (H 2CO 3 ) 을형성한후, 세포막표면에존재하는탄산탈수효소 IV (carbonic anhydrase IV; CA IV) 에의하여물(H 2 O) 과이산 화탄소 (CO 2 ) 로된다. H + +HCO - 3 H 2CO 3 H 2O+CO 2 이산화탄소 (CO 2 ) 는세뇨관내의농도가증가되 면세포내로확산되어세포질내에존재하는탄산탈 수효소 II (carbonic anhydrase II; CA II) 에의하 여물 (H 2 O) 과결합하여다시중탄산염 (H 2CO 3 ) 이 되었다가수소이온 (H + ) 과중탄산이온 (HCO - 3 ) 으로 분해된다. 수소이온 (H + ) 은다시분비되고중탄산이 온 (HCO - 3 ) 은 Na + /HCO - 3 cotransporter (NBC1) 에의하여혈액으로흡수된다. 그러나이과정에서 실제로여과된중탄산이온 (HCO - 3 ) 이흡수된것이 아니기때문에 재흡수 (reabsorption) 보다는 되 찾음(reclamation) 이라는용어가적합하며, 수소 이온은 분비(secretion) 는되지만 배설(excre - tion) 되는것은아니다. 이상의과정에서세포막의이온의이동의장애나 탄산탈수효소의결핍등에의하여근위세뇨관에서 정상적인중탄산이온의재흡수과정에장애가발생 하여소변으로소실되면근위신세뇨관산증이발병 하게된다. 즉이론적으로 Na + /H + exchanger (NHE-3) 의장애로수소이온이분비되지않거나, Na + /HCO 3 cotransporter (NBC-1) 의장애로중 탄산이온의재흡수가안되거나, Na-K ATPase 의 장애에의해세포막간의나트륨경사가형성되지않 아 Na + /H + exchanger (NHE-3) 가작용하지못 하는경우에근위신세뇨관산증이발생할수있다. 그러므로최근이러한운반체들 (transporter) 을전 사하는유전자에대한연구가광범위하게이루어졌 다. 1) 단독근위신세뇨관산증 근위세뇨관의다른재흡수기능의장애없이단 독질환으로발생하는근위신세뇨관산증은매우드 물다. 산발성으로발생하는근위신세뇨관산증은영 아에서일시적으로심하게발병하였다가수년후에 호전되는임상양상을보인다. 이런형은남아에서흔 하며원인은알려져있지않다. 상염색체우성으로유전되는근위신세뇨관산증 의가계에서 Na + /H + exchanger (NHE-3) 를비 롯하여근위세뇨관에서중탄산이온재흡수와관련 된다양한유전자들의돌연변이를찾으려는노력이 시도되고있으나아직원인유전자는밝혀지지않았 다 [8]. Igarashi 등[9] 은염색체 4p21 에존재하며 Na + / HCO 3 - cotransporter (NBC-1) 를전사하는 SLC 4A4 유전자의돌연변이에의하여발생하는상염색 Table 1. Classifications and Molecular Transport Defect in Inherited Renal Tubular Acidosis Type of RTA Inheritance/subtype Onset age Protein Gene OMIM Reference Proximal Combined Distal Recessive with ocular abnormalities Recessive with osteopetrosis Dominant Recessive Recessive with early onset hearing loss Recessive with later onset hearing loss Infancy Infancy/ Childhood Older/adult Childhood Infancy/ Childhood Infancy/ Childhood NBC1 CA II AE1 AE1 B1 subunit of H + -ATPase a4 subunit of H + -ATPase SLC4A4 CA2 SLC4A1 SLC4A1 ATP6V1B1 ATP6V0A [9] [20] [14-16] [14-16] [17] [17]

4 대한소아신장학회지 : 제 14 권제 2 호 2010년 체열성근위신세뇨관산증을보고하였다 (Table 1). Na + - /HCO 3 cotransporter (NBC-1) 는 10개 의 transmembrane domain 으로구성되어있고신 장이외에눈에도존재하므로, 돌연변이가발견된환 자에서눈의백내장, 녹내장, band keratopathy 등 의눈의이상과기저핵석회화, 치아의결함을동반 하기도한다 [9]. 2) Fanconi 증후군 근위세뇨관은중탄산이온이외에도포도당, 아미 노산, 인산등의나트륨의존성으로재흡수한다. 중 탄산이온소실은대개의경우근위세뇨관의전달체 의전반적인결함의일부로발생한다 [10]. 근위세 뇨관에서세포내외의나트륨농도경사를유지하는 기전에장애가초래되어중탄산이온의재흡수가방 해를받으면그외에포도당, 아미노산, 안산등의재 흡수도억제된다 [10]. 근위세뇨관의물질이동에 전반적인결함이있는경우를 Fanconi 증후군이라 하며아미노산뇨, 당뇨외에저인산혈증에의한구루 병의골격변화를동반한다 [11]. Fanconi 증후군의다양한원인질환에서근위세 뇨관의기능장애를유발하는공통된기전으로제시 되고있는설명은세포내의 ATP 저장이고갈되어 근위세뇨관에서수소이온분비와포도당, 인산, 아 미노산의재흡수에필요한세포내외의나트륨경사 가소실된다는것이다 [12]. 선천성 Fanconi 증후군의원인으로는 cystinosis 가가장흔하며 Fanconi-Bickel syndrome, hereditary fructose intolerance, Dent s disease, Lowes syndrome, galactosemia, Wilson s dis- ease 등이있다(Table 2) [7, 10, 11]. 중금속, 독 소, 약물등에의하여이차적인후천성 Fanconi 증 후군을유발할수있으며대표적인약물로는 amino- glycoside, ifosfamide, tenofovir, salicylate 등 이있다 [10, 11]. 2. 원위세뇨관산증(Distal RTA) 원위신세뇨관산증은원위세뇨관의수소이온 분비능력에장애가있으므로심한전신성산증에도 불구하고소변의 ph를낮출수없다는것이원위세 뇨관산증의특징이다 [1, 4]. 정상인에서는소변의 수소이온농도가혈장의수소이온농도의 1,000배 까지될수있으므로소변의 ph가 까지감 소할수있으나, 원위신세뇨관산증환자들은소변 의 ph를 6.5 이하로낮추기힘들다. 집합관 (collecting duct) 은원위신원중에서도 요산성화가이루어지는주된부위이고이신원분절 은해부학적, 기능적으로다양한부분으로구성되어 있다. 피질집합관 (cortical collecting tubules) 의 세포는 intercalated cell 과주세포 (principal cell) 로이루어진다. Alpha intercalated cell의세뇨관 세포자유면막 (brush border membrane) 에는수 소이온펌프 (H + -ATPase 즉 proton pump) 와 H + Table 2. Inherited Causes of the Renal Fanconi Syndrome Disease Gene defect OMIM Reference [7, 10, 11] Cystinosis Tyrosinemia Fanconi-Bickel syndrome Hereditary fructose intolerance Dent s disease Lowes syndrome Galactosemia Wilson s disease Cystinosin (CTNS) Fumarylactoacetase Glut 2 Fructose-1-phosphate aldolase CICN5 OCRL1 Galactose-1-phosphate uridylyltrasferase ATPase, CU 2+ -transporting, betapolypetide 219, , , , ,09 309, , ,900

5 박혜원 : 신세뇨관산증 -K + ATPase 가존재하고, 기저외측막 (basolateral membrane) 에는음이온교환체 (anion [Cl - /HCO - 3 ] exchanger; AE1) 가있으며, 세포내에탄산탈수효 소(carbonic anhydrase) 가있다(Fig. 2). 주세포 brane) 에는 Na + -K + -ATPase 가있고, 세뇨관세 (principal cell) 의기저외측막 (basolateral mem- 포자유면막 (brush border membrane) 에는 epi- thelial sodium channel (ENaC) 가존재한다 (Fig. 3). 원위세뇨관세포( 주로 alpha-intercalated cell) 에서신산성화 (distal acidification) 과정의개요는 Fig. 2 에도식된바와같다. 즉세포내대사로생성 bonic anhydrase II; CA II) 에의해중탄산염 (H 2 CO 3 ) 를거쳐수소이온과중탄산이온으로분해된후 수소이온은 H + -ATPase 또는 H + -K + ATPase 에 의하여집합관내강쪽으로능동적으로분비된다 (Fig. 2). 이러한수소이온의능동적인분비는소변 의수소이온농도가혈장수소이온농도의약 1,000 배( 소변의 ph 4.4) 가되면더이상분비되지않는 다. 그러므로수소이온을계속배설하기위해서는 분비된수소이온이소변의완충제 (urinary buffer) 인적정가능산 (titratable acid; TA), 주로사구체 에서여과된 HPO 4 2- 나근위세뇨관에서생성된암 모니아 (NH 3 ) 와결합하여세뇨관내의자유수소이 온 (free H + ) 의농도를높이지않으면서 H 2PO - 4 와 암모니움 (NH + 4 ) 형태로배설된다 [1, 2]. 한편중탄 산이온 (HCO - 3 ) 은 anion exchanger, AE1을통하 여혈액내로재흡수되므로결과적으로수소이온이 신장을통하여배설(excretion) 되고, 중탄산이온 한분자가재생(regeneration) 된다. 원위세뇨관의주세포 (principal cell) 의세뇨관 된이산화탄소가물과결합하여탄산탈수효소 (car- 세포자유면막 (brush border membrane) 에는 epi- thelial sodium channel (ENaC) 이외에신장외부 골수칼륨수로 (ROMK2) 가존재하고, 기저외측막 (basolateral membrane) 에는및 Na + -K + ATPase 염류코르티코이드수용체 (mineralocorticoid re- ceptor) 가존재한다 (Fig. 3) [13]. 주세포 (principal cell) 에서는 Na + -K + -ATPase 와 epithelial sodium channel (ENaC) 을통하여형성된나트륨의 농도차이로인하여세뇨관내강이음전하를띠는전 위차를유발하며, 이러한경세뇨관전기적경사 (transtubular electrical gradient) 는수소이온과 칼륨이온의분비를촉진시킨다. 이상의원위세뇨관의정상적인수소분비과정에 장애가생기면, 즉 H + -ATPase 또는 H + -K + - ATPase 의장애로수소이온의배설이감소할때, Anion exchanger (AE1) 의장애로중탄산이온 Fig. 2. Model of acid excretion in an alphaintercalated cell in the distal nephrons. Fig. 3. Model of aldosterone effects in a principal cell in the distal nephrons.

6 대한소아신장학회지 : 제 14 권제 2 호 2010년 (HCO - 3 ) 의재흡수가감소할때또는탄산탈수효소 (carbonic anhydrase) 의결핍시원위신세뇨관 산증이발생할수있다. 1) 유전성원위세뇨관산증 유전성원위신세뇨관산증은상염색체우성또는 열성으로유전된다 (Table 1). 최근밝혀진분자생 물학적연구에따르면상염색체우성원위신세뇨관 산증은염색체 17p21-22 에존재하며 anion ex- changer (AE1) 를전사하는 SCL4A1 유전자의돌 연변이에의하여생긴다 [14, 15]. 이경우연장아나 성인에서흔히발병하며경도내지중등도의산증을 보인다. 그밖에저칼륨혈증, 고칼슘뇨증, 저구연산 뇨(hypocituria), 신석회화, 요로결석, 골연화증, 적혈구과다증 (erythrocytosis) 등의임상양상을 동반한다 [16]. 반면에감각신경난청과동반된상염색체열성원 위세뇨관산증은염색체 2p13에존재하는수소이 온펌프 (H + -ATPase) 의 B1 subunit 를전사하는 ATP6V1B1 유전자또는염색체 하며 7p33-34 에존재 a4 subunit 를전사하는 ATP6V0A4 유전자의 돌연변이에의하여발생한다 (Table 1) [17]. 이경 우는영아나소아에서일찍발병한다. ATP6V1B1 유전자돌연변이에의한경우는양측성난청이일찍 진행하며신석회화, 구토, 탈수, 성장장애, 구루병 등을동반하며, ATP6V0A4 유전자돌연변이에의 한경우는청력소실이비교적나중에나타나거나일 부환자에서는정상청력을유지하기도한다 (Table 1) [17]. 동남아시아에서는용혈성빈혈과동반되 어소아에서열성으로유전되어나타나는경우도보 고되고있다. 2) 후천성원위신세뇨관산증 면역학적기전에의하여 alpha-intercalated cell 이전반적으로파괴되면후천성원위신세뇨관산증 이발생한다. 쇼그렌증후군 (Sjogren s syndrome) 이대표적인경우이고루푸스신염이나 Graves s disesase 에의하여발병하는보고도있다[7]. 만성 이식신병증에서도신세뇨관산증이발생하나이경 우는면역기전에의한것인지약물에의한것인지구 별하기가어렵다 [18]. Amphotericin B 에의하여집합관세포의투과성 증가되면수소이온이역류되어이를소변으로분비 하는데필요한농도차이를형성하지못하므로신세 뇨관산증이발생하게된다 [19]. 3. 혼합형신세뇨관산증(Combined RTA) 근위신세뇨관산증과원위신세뇨관산증의양상 을함께나타내는경우를혼합형신세뇨관산증이라 한다. 원위신세뇨관산증환자에서영아기에세뇨관 의미숙으로인하여일시적인근위신세뇨관산증의 증상이있는경우에이러한임상양상을보일수있 다 [4]. 탄산탈수효소 II (carbonic anhydrase II; CA II) 를전사하는 CA2 의돌연변이로상염색체열성 신세뇨관산증이발병한다 (Table 1). 탄산탈수효소 II(CA II) 는근위및원위세뇨관세포내에모두존 재하므로혼합형세뇨관산증이발생하며, 파골세포 (osteoclast) 의기능장애로골화석증 (osteopetro- sis) 과대뇌석회화 (cerebral calcification) 가발 생하며정신지체, 실명, 난청을동반한다 [20]. 4. 고칼륨혈증신세뇨관산증 (Hyperkalemic RTA) 알도스테론은염류코르티코이드수용체 (mineralocorticoid receptor) 와결합하여원위세뇨관의 주세포 (principal cell) 의 epithelial sodium channel (ENaC) 을통한나트륨을재흡수와신장외부골 수칼륨수로 (ROMK2) 를통한칼륨의분비를촉진 하며수소이온을분비하도록영향을준다 (Fig. 3) [13]. 또한알도스테론은 alpha-intercalated cell 에서직접 H + -ATPase 의표현을증가시키고암모 니아생성을억제한다.

7 박혜원 : 신세뇨관산증 그러므로알도스테론이결핍되거나알도스테론의 작용에저항성이생기면염분소실과고칼륨혈증을 일으키고, 고칼륨혈증은세뇨관세포의암모니아생 산을억제한다 [13]. 암모니아에의한소변의완충작 용이감소함에따라수소이온의분비가감소되고따 라서중탄산염재흡수의장애와비휘발산의배설 장애가일어난다 [13]. 고칼륨혈증신세뇨관산증은혈중알도스테론과 레닌의농도에따라세가지경우로분류할수있다. 첫째, Addison 병, 선천성부신과다형성 (congeni- tal adrenal hyperplasia; CAH), 원발성저알도스 테론증과같이알도스테론생성장애로발생할수있 다. 이경우레닌은증가되어고레닌혈증성저알도스 테론혈증 (hypereninemic hypoaldosteronism) 상 태이다. 둘째, 폐쇄성요로질환, 신장이식, 루푸스 신염등으로신장의간질및 juxtaglomerularr apparatus 의손상되면저레닌혈증성저알도스테론혈 증(hyporeninemic hypoaldosteronism) 이다. 셋 째, 유전적원인또는약제에의하여알도스테론작 용을방해하여알도스테론저항증 (aldosterone resistance) 이발생하며레닌과알도스테론의혈중농 도는모두높다. 1) 유전성알도스테론결핍증 소아에서유전적무기질코르티코이드의감소의 가장흔한원인은 21-hydroxylase 결핍에의한선 천성부신과다형성 (Congenital Adrenal Hyper- plasia; CAH) 이다[21]. 2) 유전성알도스테론저항증 Epithelial sodium channel (ENaC) 와염류코 르티코이드수용체 (mineralocorticoid receptor) 를통한알도스테론의작용에대하여신세뇨관이저 항성을갖게되면고칼륨혈증신세뇨관산증이발생 한다. 알도스테론의혈중농도가높으므로가성저알 도스테론증 (pseudohypoaldosteronism; PHA) 이 라고한다 (Table 3) [22]. 상염색체우성가성저알도스테론증 1 형(AD PHA type 1) 은염색체 4q31.1 에존재하며염류코르티 코이드수용체유전자 (mineralocorticoid receptor gene; MLR) 를전사하는 MLR 유전자의 loss of function 돌연변이에의하여생긴다. 상염색체열 성가성저알도스테론증 1 형(AR PHA type 1) 은 염색체 16p13-p12 ( α), 12p13 ( β, γ) 에존재하 며 ENaC 의 α subunit 와 β, γ subunit 를각각전사 하는 SNCC1B, SCNN1G, SNCC1A 유전자의돌 Table 3. Molecular Defect and Clinical Manifestation of Inherited Hyperkalemic Renal Tubular Acidosis Inheritance/ type Protein Gene Clinical features References AD PHA type 1 AR PHA type 1 PHA type 2 Gordon syndrome FHHt MLR ENaC α subunit β, γ subunit WNK kinase MLR SNCC1B SCNN1G SNCC1A WNK1 WNK4 Renal form, salt-losing syndrome spontaneous improvement Multi-organ (colon, salivary, sweat duct) Respiratory illness Poor prognosis Hypertension Inversion of Gitelman s syndrome [22] [22] [23, 24] Abbreviations : PHA, pseudohyperaldosteronism; MLR, mineralocorticoid receptor; ENaC, epithelial sodium channel; FHHt, familial hyperkalemic hypertension; WNK, With-No-Lysine Kinase

8 대한소아신장학회지 : 제 14 권제 2 호 2010년 연변이에의하여생긴다. 상염색체우성가성저알도 스테론증 2 형(PHA type 2) 은 familial hyperkalemic hypertension pseudohypoaldosteronism (FHHt) 또는 Gordon 증후군이라고도하며염색체 12p13q3, 17p11-21 에존재하며 No-Lysine) kinase 를전사하는유전자 WNK (With- WNK1, WNK4 gene 유전자의 gain of function 돌연변 이에의하여생긴다 [23, 24]. 3) 후천성고칼륨혈증신세뇨관산증 Addison 병은자가면역질환이나부신의감염으 로발병하며, 부신에서알도스테론분비가감소하여 고칼륨혈증신세뇨관산증발생할수있다. 고칼륨혈 증신세뇨관산증의원인으로성인에서는당뇨병성 신증이가장흔하다 [13]. 소아에서는후요로판막 (posterior urethral valve) 이나 prune belly 증후 군과같은폐쇄성요로질환이가장흔하며, 요로폐 쇄가알도스테론에대한저항성을유발하는기전은 아직잘알려져있지않다[13]. 신장이식후에는면 역기전과 calcineurin inhibitor 등의치료약제에 의하여신세뇨관산증이발생할수있다 [18]. 알도스테론의작용을방해하는것을알려진약제 로는안지오텐신전환효소억제제 (ACE inhibitor), 안지오텐신수용체차단제 (angiotensin receptor blocker; ARB), 헤파린, 진통소염제 (prostaglandin Fig. 4. Mechanism of bicarbonate wasting in proximal renal tubular acidosis. inhibitors), amiloride, spinololactone, cyclos- porine 등있다. 안지오텐신전환효소억제제 (ACE inhibitor) 와안지오텐신수용체차단제 (ARB) 는알 도스테론의분비를저하시킨다 [13]. Amiloride 는 ENaC 를, spinololactone 는알도스테론수용체를, cyclosporine 는 Na + -K + ATPase 를각각방해하 여알도스테론저항증이발생한다 [13]. 임상양상 1. 근위신세뇨관산증 (Proximal RTA) 소아에서신세뇨관성산증의가장큰임상적특징 은성장부전(failure to thrive) 이며, 성장호르몬 분비및 IGH-I 표현의감소및칼로리섭취의부족 이그원인으로생각된다 [25]. 다음, 다뇨, 구토및 탈수의증상이반복될수있으며, Fanconi 증후군에 서는구루병이동반된다. 원발성근위세뇨관산혈증 은초기에는증상이심하나성장하며 회복되는경우가많다. 10세이전에 근위세뇨관산혈증환자들은중탄산이온에대한 신역치가낮으므로소변으로중탄산이온을소실하 여대개혈중중탄산이온의농도가 meq/l 로저하되어있다. 근위세뇨관산혈증에서소변의 중탄산이온소실과정을 Fig. 4 에도식하였다. 정상 적으로사구체에서여과된중탄산이온은 100% 재 흡수하며그중 85% 가근위세뇨관에서, 15% 가원 위세뇨관에서재흡수한다. 근위세뇨관혈증환자에 서혈장의중탄산이온의농도가정상일때는여과된 중탄산이온양의 60% 정도만을근위세뇨관에서흡 수하므로원위세뇨관에서 15% 를모두흡수해도소 변으로약 25% 가량의중탄산이온을소실하게된 다. 그러나전신산증이진행하여혈장중탄산이온 농도가 15 meq/l 이하로감소하면, 신장에서여과 된중탄산이온을전량을재흡수할수있게되므로 소변으로중탄산이온이배설되지않는다 [3]. 이러한 산증의경우중탄산이온의소실에의한소변의알칼

9 박혜원 : 신세뇨관산증 리화가일어나지않은상태에서원위세뇨관의수소 이온분비가정상이라면소변의 ph는 5.5 이하로감 소할수있다. 그러므로혈장중탄산이온의농도가 meq/l 의경증환자에게염화암모니움 (NH 4 Cl) 을투여하여혈장중탄산이온의농도를 15 meq/l 이하로감소시킨후소변의 ph를측정하여 ph 5.5 이하로감소하면근위신세뇨관산증으로, 그이상이면원위세뇨관의수소이온분비의장애가 있는원위신세뇨관산증으로감별진단할수있다 [3, 26]. 중탄산나트륨 (NaHCO 3 ) 를투여하여신역치 (renal trashold) 를초과하도록혈장중탄산이온농도를 24 meq/l 이상, 30 meq/l 까지상승시킨후에 Fractional Excretion of HCO - 3 (FE HCO3- ) 를측 정한다. 근위세뇨관에장애가없다면원위세뇨관에 이상이있다고하여도정상원위세뇨관에서최대재 흡수량인 15% 를초과할수없다. 그러므로 FE HCO3- 가 15% 이상이면근위신세뇨관산혈증으로진단한 다 [3]. 이상과같이근위신세뇨관산증환자는중탄산이 온의재흡수력이감소되어있으므로혈청중탄산이 온농도를유지하지위하여는 6 meq/kg/day 이상 의대량의중탄산염의투여가필요하다 [4]. 그러나 중탄산염으로치료하면그배설은상당히증가하나 혈중농도의상승은미미하다. 또한흡수되지않은 상태로원위세뇨관으로이송된음이온에의하여나 트륨과칼륨의배설이촉진되며, 나트륨의배설증가 에따른알도스테론상승으로인하여칼륨의배설은 더욱증가된다. 그러므로근위세뇨관산증환자의 치료과정에서저칼륨혈증이자주발생하게된다. 호 흡부전, 부정맥등의심각한합병증을예방하기위 해서는환자에게알칼리를투여하기전에저칼륨혈 증을교정하는것이반드시필요하다 [5]. Fanconi 증후군의치료에는 Tubular Reabsorp- tion of Phosphate (TRP) 가 85% 이하로인산뇨 와구루병을동반하므로인산과비타민 D 보충이추 가로필요하다. 2. 원위세뇨관산혈증(Distal RTA) 원위세뇨관산혈증에서는음식물의대사에의해 생성된산을배출하지못하므로체내에산이축적된 다. 중탄산이온등의소변의완충제 (urinary buffer) 가지속적으로축적되는잉여의산을중화하는데소 진된후에는골격의수산화인회석 (hydroxyapatite) 이사용된다. 수산화인회석 (hydroxyapatite) 은용 해되어수산이온 (hydroxy ion) 을생성하여산을 중화한다. 원위세뇨관환자에는골격의재흡수에의 하여칼슘의평형이음전되어 (negative balance) 고칼슘뇨증에의하여신석회화 (nephrocalcinosis) 와요로결석 (nephrolithiasis) 이동반되는것이특 징이다 [2, 4]. 근위세뇨관에서구연산 (citrate) 의 재흡수가증가되어원위세뇨관내의소변에구연산 농도가감소되는것도신석회화를촉발하는원인이 된다[27]. 이러한신석화에의하여신부전으로진행 할수있다. 또한저칼슘혈증, 저인산혈증, 부갑상선 항진에의하여소아에서는구루병, 성인에서는골연 화증을일으킨다. 원위세뇨관산혈증에서도근위형 과같은기전으로저칼륨혈증이발생하며, 이로인한 근육약화또는근육마비가오기도한다. 정상적인신장에서는만성대사성산증에대한반 응으로암모니아의생성(ammoniagenesis) 이증가 한다. 근위세뇨관세포내의글루타민 (glutamine) 이 glutamate, alpha-keto-glutarate 를거쳐포 도당(glucose) 으로탈아미노화 (deamidation) 되는 과정에서생성된암모니움 (NH + 4 ) 은 sodium hydro- gen exchanger (NHE-3) 로분비되고, 암모니아 (NH 3 ) 는확산되어세뇨관내로들어간다 (Fig. 5) [13]. 근위세뇨관에서생성된암모니아는원위신 원에서완충제역할을한다(Fig. 2). 원위세뇨관산 증에의하여수소이온의분비가감소되면암모니아 (NH 3 ) 가암모니움 (NH + 4 ) 으로전환되지못하고혈 액내로역확산되므로원위세뇨관산증환자에서는 정상인에비하여암모니움의배설속도가감소된다

10 대한소아신장학회지 : 제 14 권제 2 호 2010년 Fig. 5. Model of ammoniagenesis in a proximal tubule cell. [13]. 그러므로원위세뇨관산증의환자의발병초 기심한산증과저칼륨상태에서상태에서암모니움 의생성은증가하나배설은감소하므로고암모니움 혈증이발생할수있다. 고염소혈증성대사성산증상태에서암모니움의 배설이감소되어있다면원위세뇨관에장애가있는 것이므로, 소변내의암모니움의농도를알면근위 신세뇨관산증과원위신세뇨관산증을감별할수있 다[2]. 그러나소변내의나트륨, 칼륨, 염소의농도 등의측정은가능하나암모니움의농도는일반검사 상직접측정하는경우가드물다. 전기적중성도 (electro neutrality) 개념을전제로하면모든용액 에서음이온을띤입자수와양이온을띤입자수는 항상같다. 소변에서측정되지않는양이온은주로 암모니움 (NH + 4 ) 이며, 측정되지않는음이온은주로 중탄산이온 (HCO - 3 ) 이며, 측정되지않는양이온과 음이온의차이를소변음이온차 (Urinary anion gap; UAG) 로표현한다 [2, 26]. 한편전신성산증 이심하거나염화암모니움 (NH 4 Cl) 을섭취하여혈 장중탄산이온농도가 15 meq/l 이하로감소되어 있는환자는소변으로여과된중탄산이온이모두재 흡수가능하므로 ( 소변 ph가 6.5 이하) 소변에중탄 산이온의존재는무시할수있다. 그러므로소변음 이온차 (Urinary anion gap; UAG) 는소변내의나 트륨과칼륨의농도를더한값에서염소농도를뺀 값이며암모니움농도의음수이다. Urine [Na + ]+Urine [K + ]+Urine [NH 4 + ]+etc. Urine [Cl - ]+Urine [HCO 3 - ]+etc. Urinary Anion Gap (UAG)=Urine [Na + ]+ Urine [K + ]-Urine [Cl - ] -Urine [NH4 + ] 즉소변음이온차 (UAG) 가음성이면암모니움이 다량존재함을의미한다. 따라서정상인과근위세뇨 관산증환자에서는전신적산증상태에서암모니움 의배설이증가하므로소변음이온차 (UAG) 가음성 이나, 원위세뇨관산증에서는전신적산증상태에서 도암모니움의배설이증가하지않으므로양성이다 [26]. 소변내산의배설속도를평가하기위한또다른 방법으로중탄산나트륨 (NaHCO 3 ) 투여후혈액과 소변의이산화탄소분압차이 (blood-urine pco 2 tension) 를측정한다 [28]. 소변에서중탄산염이근 위세뇨관의최대흡수량을초과하여원위신세뇨관 까지운반되도록하면, 수소이온의분비기능이정상 인상태에서는중탄산이온과결합하여이산화탄소 를생성한다. H + +HCO - 3 H 2CO 3 H 2O+CO 2 집합관 (collecting duct) 에서는탄산탈수효소 (carbonic anhydrase) 의활성이저하되어있어이 산화탄소는세포내로재흡수되지않고소변으로배 설되므로소변의이산화탄소분압 (urine pco 2 ) 이 증가한다. 정상이나근위세뇨관산증에서중탄산염 을부하후소변이산화탄소분압 (urine pco 2 ) 을 측정하면 70 mmhg 이상이고혈액- 소변이산화탄 소분압차이 (blood-urine pco 2 ) 도 30 mmhg 이 상이다. 그러나수소이온분비에결함이있는원위 세뇨관산증에서는소변이산화탄소분압이 70 mmhg 이상으로증가하지못하며혈액- 소변이산 화탄소분압차이가 30 mmhg 이하이다 [3, 28]. 원위신세뇨관산증환자의치료로서산염기균형 을유지하기위해투여하는알칼리의양은근위신세 뇨관산증의환자에서요구되는양보다훨씬적다. 소변의구연산 (citrate) 배설을정상화하기위해필

11 박혜원 : 신세뇨관산증 요한구연산칼륨 (potassium citrate) 의양은 3-4 meq/kg/day 정도이고, 영아에서는더많은양이필 요하기도하지만대개 6세이후에는 3 meq/kg/day 로감소한다. 원발성원위신세뇨관산증은평생지 속되는질환이며신부전으로진행할수있다. 그러나 신석회화가오기전에조기발견하여알칼리치료를 지속적으로하면정상적인성장이가능하며예후는 좋다 [27, 29, 30]. 3. 고칼륨혈증신세뇨관산증(Hyperkalemic RTA) 고칼륨혈증신세뇨관산증은알도스테론의양적 감소또는선천적, 후천적요인에의한활성도감소 에의하며발생하며, 기저신질환이있는성인에서 흔히발견된다 [22]. 수소이온과칼륨이온의배출에 모두장애가있어고칼륨혈증을동반하는것이특징 이다. 고칼륨혈증으로인하여암모니아의생성과배 출도감소된다. 발병원인에따라혈중레닌과알도 스테론농도는증가또는감소한다. 전형적인저레닌혈증성저알도스테론증에서는고 칼륨혈증과알도스테론의결핍으로소변완충제인 암모니아의형성이감소되어이차적으로산배설이 저하되어전신성산증이발생한다. 혈장과소변의알 도스테론농도는낮고, 소변의암모니움배설은감소 되어있으며, 소변 ph를 5.5 이하로내릴수있다. 원인이되는약제가발견되면가능하면투약을중 단한다. 일부선택적알도스테론결핍증인환자에서 는염류코르티코이드보충에잘반응하며대개의경 우알칼리치료는필요하지않다. 고칼륨혈증의치료 를위하여교환수지 (exchange resin) 로칼륨배설 을촉진하고, 세포외액을증가시키며, 고리이뇨제 (loop diuretics) 를투여한다. Reference 1) Rodriguez-Soriano J, Edelmann CM. Renal Tubular Acidosis. Annual Review of Medicine 1969;20: ) Nicoletta JA, Schwartz GJ. Distal renal tubular acidosis. Current Opinion in Pediatrics 2004;16: ) Kamel KS, Briceno LF, Sanchez MI, Brenes L, Yorgin P, Kooh SW, et al. A new classification for renal defects in net acid excretion. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 1997;29: ) Santos F, Chan JC. Renal tubular acidosis in children. Diagnosis, treatment and prognosis. Am J Nephrol 1986;6: ) Quigley R. Proximal renal tubular acidosis. J Nephrol 2006;19:S ) Laing CM, Toye AM, Capasso G, Unwin RJ. Renal tubular acidosis: developments in our understanding of the molecular basis. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2005;37: ) Karet FE. Inherited Distal Renal Tubular Acidosis. Journal of the American Society of Nephrology 2002;13: ) Katzir Z, Dinour D, Reznik-Wolf H, Nissenkorn, A, Holtzman, E. Familial pure proximal renal tubular acidosis--a clinical and genetic study. Nephrol Dial Transplant 2008;23: ) Igarashi T, Sekine T, Inatomi J, Seki G. Unraveling the molecular pathogenesis of isolated proximal renal tubular acidosis. J Am Soc Nephrol 2002;13: ) VAN'T H. Molecular developments in renal tubulopathies. Arch Dis Child 2000;83: ) Baum M. The Fanconi syndrome of cystinosis: insights into the pathophysiology. Pediatric Nephrology 1998;12: ) Coor C, Salmon RF, Quigley R, Marver, D, Baum, M. Role of adenosine triphosphate (ATP) and NaK ATPase in the inhibition of proximal tubule transport with intracellular cystine loading. J Clin Invest 1991;87:

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Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract