박희숙등 : 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 된주요위험요인변수인혈압, 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤및흡연습관이결측치로되어있는경우분석대상에서제외한후, 5년프레밍험위험도를계산하고 ITT( 단시간인슐린내성검사 ) 를시행한최종 1,941명 ( 남자

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세원 한
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1 Korean Journal of Epidemiology Vol. 29, No. 1, June, 2007, 원저 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 박희숙 1), 윤지은 1,2), 윤수진 1,2), 조어린 1), 안경아 1), 박석원 3), 안철우 2,4), 김대중 5), 송영득 6), 최영주 2,7), 조미애 4), 이은직 4), 허갑범 2,7), 지선하 1,2) 연세대학교보건대학원국민건강증진연구소 1), 대사증후군연구사업단 2), 포천중문의대 3), 연세의대 4), 아주의대 5), 일산공단병원 6), 허내과 7) 서론 심혈관계질환은이미선진국과개발도상국에서전체사망의약 25% 를차지하면서전세계적인보건문제로인식되고있다. 우리나라허혈성심장질환 ( 심근경색등 ) 의사망률은인구 10만명당 1995년 13.1명에서 2005년 27.5명으로 2.1배증가하여 [1] 심혈관질환의예방과관리의중요성이대두되고있다. 프레밍험연구에서당뇨병환자는심장질환으로인한사망이많다고보고된이래 [2], 제 2형당뇨병환자에서관상동맥질환의위험도가 2~3배증가하며, 당뇨병환자의사망원인중 70% 정도가관상동맥질환이며, 연령을교정한후에도관상동맥질환으로인한사망률은 2~5배높다 [3]. 성별에따른차이도있어당뇨병이있으면순환기질환으로인한사망률이남자는 2배, 여자는 4배정도로높다 [4]. 또한급성심근경색증이발생하면합병증의빈도도높고예후역시불량하다 [5]. 관상동맥질환의주요위험인자로서고혈압, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 흡연, 비만등은잘알려진사실이나이로써관상동맥질환을모두설명하지는못한다. 실제로약 50% 이상의환자가이러한위험인자없이발생하므로관상동맥질환의밝혀지지않은병태생리를찾아내려는노력이근래에활발히진행되고있다 [6]. 접수 :2006년 12월 26일채택 :2007년 6월 28일교신저자 : 지선하주소 : 서울시서대문구신촌동 134번지연세대학교보건대학원전화 : 팩스 : jsunha@yumc.yonsei.ac.kr 이연구는서울시대사증후군연구비 (R&BD 10526) 와보건복지부보건의료바이오기술개발사업중특정센터연구지원사업 (A000385) 의연구비지원을받아이루어졌음. 최근여러대규모단면역학연구에서인슐린저항성과고인슐린혈증이당뇨병환자에서뿐만아니라비당뇨병환자에서도관상동맥질환의위험인자로작용한다고보고되고있다 [7-12]. 그러나이러한인슐린저항성과관상동맥질환과의연관성은주로서양에서의연구들이며동양인을대상으로한연구, 특히한국인을대상으로제 2형당뇨병환자에서인슐린저항성과관상동맥질환위험도와의관계에대한연구는드문실정이다 [13]. 특히최근에는 1-2개단일위험인자로관상동맥질환을설명하는것보다는여러개의관련된위험요인을종합한위험도를산정하고있으며, 대표적인연구가 1976년의프레밍험연구모형이다. 그러나아직인슐린저항성과프레밍험연구모형에의한관상동맥질환위험도와의관련성에대한연구는많지않은실정이다. 이연구에서는제 2형당뇨병환자를대상으로인슐린저항성의정도와프레밍험연구모형에의한관상동맥질환위험도와의관련성을알아보고자하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상이연구는단면연구로설계되었으며, 2003년 1월부터 2006년 6월까지서울시마포구소재허내과에내원하여제 2형당뇨병으로등록된환자 3,704명중프레밍험위험도를계산하기위해 30세 ~74세의환자 3,509명 ( 남자 :1,752명, 여자 :1,757명) 을대상으로하였다. 이들중분석에들어가기전에모든변수의빈도를관찰하여극단치 ( 전체자료의 0.1% 이내 ) 와연구에사용 46

2 박희숙등 : 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 된주요위험요인변수인혈압, 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤및흡연습관이결측치로되어있는경우분석대상에서제외한후, 5년프레밍험위험도를계산하고 ITT( 단시간인슐린내성검사 ) 를시행한최종 1,941명 ( 남자 :1,294명, 여자 :647명) 을연구대상으로하였다. 2. 연구방법 1) 신체계측및혈압측정대상자의성별, 연령, 가족력, 흡연력, 복용약물의유무및종류는병력청취를통해조사하였다. 신장과체중을측정하여체질량지수 (Body Mass Index, kg/ m2 ) 를계산하였으며, 혈압은측정전에앉은자세에서 20분동안안정후표준화된수은혈압기로측정하였다. 이연구에서사용한프레밍험위험도식에포함되어있는혈압분류기준에상응하고자미국고혈압분류위원회 (Fifth Joint National Committee on Hypertension, JNC-5) 5차기준에따라혈압을범주화하였다. 2) 혈액화학검사혈액은최소한 12시간이상의공복을준수하고, 1 주일이상어떠한약도복용하지않은상태에서채혈함을원칙으로하여당화혈색소 (HbA1C), 공복혈당 (fasting blood sugar), 총콜레스테롤 (total cholesterol), 5년프레밍험위험도추정식 - Source : D Agostino et al. JAMA 2001;286: year ICH risk(p) is P=1-S(t) exp ( f[ x,m]) f(x,m)= β 1 (x 1 -M 1 )+...+β P (x P -M P ) S(t)is the survival rate at the mean values of the risk factor at 5 years β 1... β P are the regression coefficients x 1... x P represent an individual s risk factors M 1... M P are the mean values of the risk factors in the Framingham cohort 5년프레밍험위험도추정식 - 남자 MIHD= (AGE ) (HTNnormal ) (HTNhigh normal ) (HTNstage ) (HTNstage ) (TC ) (TC ) (TC ) (TC ) (Diabetes ) (HDL ) (HDL ) (HDL ) (HDL ) (Current Smoke ). IHD= e f( x, M) =EXP(MIHD), P=1- S(t) IHD = IHD Where is the mean survival rate, S(t), for men 5년프레밍험위험도추정식 - 여자 FIHD= (AGE ) (AGE² ) (HTNnormal ) (HTNhigh normal ) (HTNstage ) (HTNstage ) (TC ) (TC ) (TC ) (TC ) (Diabetes ) (HDL ) (HDL ) (HDL ) (HDL ) (Current Smoke ). IHD= e f( x, M) =EXP(FIHD), P=1- S(t) IHD = IHD Where is the mean survival rate, S(t), for women 47

3 HDL-콜레스테롤 (high-density lipoprotein cholesterol), LDL-콜레스테롤 (low-density lipoprotein cholesterol), 중성지방 (triglyceride) 과인슐린분비능 (C-peptide) 을측정하였다. 당뇨병의진단은 1997년미국당뇨병학회 (American Diabetic Association, ADA) 에서제시한진단기준에따라공복혈당이 126mg/dl 이상, 경구당부하검사 2시간후의혈청혈당이 200mg/dl 이상혹은당화혈색소가 6.5% 이상이거나혈당강하제를복용하고있는경우로정의하였다. 3) 인슐린저항성평가본연구에서는인슐린저항성의지표로인슐린내성검사 (Insulin Tolerance Test, ITT) 에서구한 Kitt( 포도당대사율 ) 를사용하였는데 ITT는그방법이간단하고신속하며가격이저렴한장점을가지고있다. 대상환자에서인슐린저항성유무는 Kitt( 포도당대사율 ) 값 2.5%/min을기준으로하여 Kitt값이 2.5%/min 이하이면인슐린저항성이증가하는것으로보았다. 이는박등 [14] 이인슐린저항성의평가에있어서단시간인슐린내성검사의유용성을평가하면서정상인에서 Kitt ( 포도당대사율 ) 값이 3.50±0.75%/min, 내당능장애및인슐린비의존형당뇨병환자군에서 2.56±0.56%/min 으로보고한것에근거하였다. 또한, 인슐린저항성의정도는연속변수인 Kitt( 포도당대사율 ) 값의빈도를확인하여남녀별로 5단계로구분하여사용하였다. Kitt 값이작아질수록인슐린저항성이증가하는것을의미하는것으로, 인슐린저항성에따른프레밍험위험도는인슐린저항성의정도가가장낮은단계를기준집단으로하여분석하였다. 4) 프레밍험위험도추정식프레밍험위험도추정식이란 1976년처음으로미국의프레밍험연구를통하여도출된심장병의발생위험도를추정하는식으로서연령, 혈압, 당뇨, 흡연, 총콜레스테롤, HDL-콜레스테롤을이용하여성별에따라 10년이내심장병이발생할위험도를예측하는모형이다. 이연구에서는프레밍험연구를통해 D Agostino 등 (2001) 이개발한위험도추정식 (Framingham Risk Score Equation)[15] 을이용하였으며그식은아래와같다. 이식은성별에따라 5년이내관상동맥질환이발생할위험도를계산하여적용하였다. 연령은 30 세 ~74세로제한하였고, 고혈압은 JNC-5차분류기준에따라혈압을 5단계로 (normal: SBP<120mmHg and DBP<80mmHg, low pre HTN: 120 SBP<130 or 80 DBP<85, high normal: 130 SBP<140 or 85 DBP<90, stage1: 140 SBP<160 or 90 DBP<100, stage2: 160 SBP or 100 DBP) 범주화하였으며, 콜레스테롤은 NCEP-ATPⅡ(National Cholesterol Education Program, Adult Treatment PanelⅡ) 기준에따라분류하였다. 총콜레스테롤은 5단계 (TC1< 160mg/dl, 160 TC2<200, 200 TC3<240, 240 TC4<280, 280 TC5) 로범주화하였으며, HDL-콜레스테롤또한 5단계 (HDL1<35mg/dl, 35 HDL2<45, 45 HDL3<50, 50 HDL4<60, 60 HDL5) 로구분하였다. 당뇨병은공복혈당이 140mg/dl 이상이거나당뇨약을복용하는경우로정의하였다. 흡연은비흡연, 과거흡연, 현재흡연으로구분하였으며, 프레밍험모형에서흡연상태는현재흡연으로간주하였다. 심혈관질환고위험군은 5년프레밍험위험도점수의상위 10% 에해당하는군으로정의하여분석하였다. 5) 통계분석통계처리는먼저단일변량분석을통하여남녀별일반적특성을비교한후, 인슐린저항성정도에따라 5분위 (quintile) 로나누어각군의프레밍험위험도를연령을교정한후 General Linear Model (GLM) 분석으로비교하였다. 그리고, 각요인간의관련성을알아보기위해상관분석을하였으며, 다음으로제변수인중성지방, LDL-콜레스테롤, 인슐린분비능 (C-peptide) 을교정한후인슐린저항성지표 (Kitt) 와프레밍험위험도의독립적인상관성을알아보고자프레밍험위험도를로그치환한후다변량회귀분석과프레밍험위험도상위 10% 를종속변수로하여다변량로지스틱분석을각각실시하였다. 자료의처리및분석은 SAS version 8.1 통계프로그램을사용하였고, P값이 0.05 미만일때를통계학적으로유의하다고평가하였다. 연구결과 1. 연구대상자의일반적특성 (Table 1) 은연구대상자의남녀별연구에사용된변수들의분포를보여주고있다. 연구대상의평균연 48

4 박희숙등 : 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 N 평균 : 1.99%/min 중위수 : 1.84%/min %/min 인슐린저항성지표 (Kitt) Fig 1. 인슐린저항성지표 (Kitt) 의분포 - 남자 령은남자 54.7±10.3세, 여자 57.5±8.8세로여자의나이가많았다. 남녀의비율은남자 (66.7%) 가여자 (33.3%) 의 2배정도많았다. 평균수축기혈압, 이완기혈압, 체질량지수 (Body Mass Index: BMI) 는남녀가비슷하였으나, 총콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤은남자보다여자에서높았다. 인슐린저항성지표인 Kitt( 포도당대사율 ) 의평균 ± 표준편차는남자 1.99±0.94%/min, 여자 2.05±0.93% /min이었다. 인슐린저항성이있는군은전체연구대상자인 1,941명중 1,406명 (72.44%) 으로대부분이인슐린저항성이증가되어있었다. 남자 (Fig 1) 에서인슐린저항성이있는군은총 1,294명중 943명 (72.87%) 이었고, 여자 (Fig 2) 에서의인슐린저항성이있는군은총 647명중 463명 (71.56%) 으로남녀에서인슐린저항성군의비율은비슷한분포를보였다. 5년프레밍험평균위험도는남자 8.40±6.89%, 여자 Table 1. 연구대상자의일반적특성 변수 남자여자 N ( 평균 ± 표준편차 ) N ( 평균 ± 표준편차 ) 연령 (yrs) 1, ± ± 8.81 수축기혈압 (mmhg) 1, ± ± 이완기혈압 (mmhg) 1, ± ± 체질량지수 ( kg / m2 ) 1, ± ± 3.52 당화혈색소 (%) 1, ± ± 1.73 공복혈당 (mg/dl) 1, ± ± 총콜레스테롤 (mg/dl) 1, ± ± 중성지방 (mg/dl) 1, ± ± HDL cholesterol(mg/dl) 1, ± ± LDL cholesterol(mg/dl) 1, ± ± C-peptide(ng/ml) 1, ± ± 0.82 Kitt(%/min) 1, ± ± 년프레밍험위험도 (%) 1, ± ±

5 N 60 평균 : 2.05%/min 중위수 : 1.96%/min %/min 인슐린저항성지표 (Kitt) Fig2. 인슐린저항성지표 (Kitt) 의분포 - 여자 N 150 평균위험도 : 8.40% 상위10% 평균위험도 : 24.1% % Fig 3. 5 년관상동맥질환발생확률에대한빈도 - 남자 는 5.92±5.23% 로남자가여자보다높았다. 특히남녀에서상위 10% 에해당하는심혈관질환위험군의 5년프레밍험위험도는남자는 17.1%~48.0%, 여자는 12.7% ~41.9% 의위험도를보였으며, 이들의 5년프레밍험평균위험도는남자 24.1±6.60%, 여자 17.8±5.09% 로남자가여자보다높았다 (Fig3, Fig4). 2. 인슐린저항성정도에따른변수들의비교인슐린저항성지표인 Kitt( 포도당대사율 ) 값의빈도를 5분위 (quintile) 로구분한후, 인슐린저항성의정도 에따른각그룹과제변수들의관계를 GLM 분석을이용하여연령교정하였다. 남자에서인슐린저항성그룹에따른수축기혈압, 이완기혈압, 체질량지수, 당화혈색소, 공복혈당, 총콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤, 인슐린분비능 (C-peptide) 과 5년프레밍험위험도는통계적으로매우유의한경향을보였으나 (P for trend<0.05), HDL-콜레스테롤은유의한경향을보이지않았다 (P for trend=0.1834) (Table 2). 여자에서는남자와는달리인슐린저항성그룹에따른수축기혈압, 체질량지수, 당화혈색소, 공복혈당, 총 50

6 박희숙등 : 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 N 80 평균위험도 : 5.92% 상위10% 평균위험도 : 17.8% % Fig 4. 5 년관상동맥질환발생확률에대한빈도 - 여자 콜레스테롤, 중성지방, 인슐린분비능 (C-peptide), 5년프레밍험위험도는통계적으로매우유의한경향을보였으며 (P for trend<0.05), 이완기혈압과 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤또한유의한경향을보였다 (P for trend<0.1) (Table 3). 3. 인슐린저항성지표 (Kitt) 와제변수와의상관관계 인슐린저항성지표인 Kitt( 포도당대사율 ) 와제변수들간상관관계를분석한결과, 남녀에서체질량지수, 당화혈색소, 공복혈당, 중성지방, 인슐린분비능 (Cpeptide), 프레밍험위험도와매우유의한관련성을보였다 (P<.0001). Kitt( 포도당대사율 ) 는이들변수들과음의상관관계를보였으며이는체질량지수, 당화혈색소, 공복혈당, 중성지방, LDL-콜레스테롤, 인슐린분비 Table 2. 인슐린저항성정도에따른변수들의비교 - 남자 ( 연령교정후 ) 변 수 인슐린저항성지표 (Kitt) Kitt> <Kitt <Kitt <Kitt <Kitt 평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차 P for trend 수축기혈압 (mmhg) ± ± ± ± ± 이완기혈압 (mmhg) 86.26± ± ± ± ± 체질량지수 ( kg / m2 ) 23.95± ± ± ± ± 당화혈색소 (%) 7.70± ± ± ± ± 공복혈당 (mg/dl) ± ± ± ± ± 총콜레스테롤 (mg/dl) ± ± ± ± ± 중성지방 (mg/dl) ± ± ± ± ± HDL-C(mg/dl) 50.89± ± ± ± ± LDL-C(mg/dl) ± ± ± ± ± C-peptide(ng/ml) 1.66± ± ± ± ± 년프레밍험위험도 (%) 6.20± ± ± ± ±

7 능 (C-peptide) 과프레밍험위험도가커질수록인슐린저항성이증가함을의미한다. 4. 인슐린저항성지표 (Kitt) 와프레밍험위험도의독립적인상관성 앞에서제시한남녀의 5년프레밍험위험도가정규분포를따르지않고있다 (Fig3, Fig4). 이에프레밍험위험도를 Log 치환하여인슐린저항성지표인 Kitt( 포도당대사율 ) 와프레밍험위험도와의독립적인상관성을분석하였으며, 남녀모두에서매우유의한상관성을보였다. 5. 인슐린저항성정도에따른프레밍험위험도남녀별로인슐린저항성지표인 Kitt( 포도당대사율 ) 값을 5분위로구분하였을때상위 10%( 또는프레밍험위험도 90 퍼센타일 ) 에해당하는고위험군에대한인슐린저항성의비차비 (Odds Ratio) 를구한결과 (Table 4, Table 5) 와같다. 남자의경우인슐린저항성정도가가장낮은 1그룹 (Kitt>2.755) 을기준집단으로하여비교하였을때, 5년프레밍험위험도는 2그룹 (2.130< Kitt 2.755) 에서 3.30배, 3그룹 (1.610<Kitt 2.130) 에서 5.10배, 4그룹 (1.146<Kitt 1.610) 에서는 4.42배, 5 그룹 (0<Kitt 1.146) 은 5.45배로인슐린저항성이증가 Table 3. 인슐린저항성정도에따른변수들의비교 - 여자 ( 연령교정후 ) 변 수 인슐린저항성지표 (Kitt) Kitt> <Kitt <Kitt <Kitt <Kitt 평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차평균 ± 표준오차 P for trend 수축기혈압 (mmhg) ± ± ± ± ± 이완기혈압 (mmhg) 84.67± ± ± ± ± 체질량지수 ( kg / m2 ) 23.63± ± ± ± ± 당화혈색소 (%) 7.59± ± ± ± ± 공복혈당 (mg/dl) ± ± ± ± ± 총콜레스테롤 (mg/dl) ± ± ± ± ± 중성지방 (mg/dl) ± ± ± ± ± HDL-C(mg/dl) 54.90± ± ± ± ± LDL-C(mg/dl) ± ± ± ± ± C-peptide(ng/ml) 1.46± ± ± ± ± 년프레밍험위험도 (%) 4.29± ± ± ± ± Table 4. 인슐린저항성정도에따른프레밍험위험도 ( 상위 10%) 분석 - 남자 Kitt N( 명 ) 남자전체고위험군 OR 95% CI P for trend Kitt> <Kitt <Kitt <Kitt <Kitt OR: odds ratio, CI: confidence interval 52

8 박희숙등 : 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 Table 5. 인슐린저항성정도에따른프레밍험위험도 ( 상위 10%) 분석 - 여자 Kitt N( 명 ) 여자 전체고위험군 OR 95% CI P for trend Kitt> <Kitt <Kitt <Kitt <Kitt OR: odds ratio, CI: confidence interval 할수록관상동맥위험도는매우유의하게높아지는경향을보였다 (P for trend=0.0163). 마찬가지로, 여자의경우도인슐린저항성정도가가장낮은 1그룹 (Kitt> 2.882) 을기준집단으로하여비교하였을때, 5년프레밍험위험도는 2그룹 (2.175<Kitt 2.882) 에서 3.47배, 3 그룹 (1.733<Kitt 2.175) 에서 2.19배, 4그룹 (1.202< Kitt 1.733) 에서는 4.97배, 5그룹 (0<Kitt 1.202) 은 4.71배로유의하게높아지는경향을보였다 (P for trend= ). 고찰및토의이연구는제 2형당뇨병환자를대상으로인슐린저항성의정도에따라 5분위로나누어, 남녀별프레밍험위험도추정식을이용하여 5년이내관상동맥질환이발생할위험도를살펴본결과, 남녀에서인슐린저항성이증가할수록관상동맥질환발생위험도는의미있게높아짐을확인할수있었다. 인슐린저항성이란인슐린의체내작용이떨어진상태로, 표준검사는 DeFronzo 등이고안한전통적인정상혈당클램프검사 (euglycemic clamp test) 와 intravenons glucose tolerance test, HOMA 등의방법으로측정할수있다. 대개정상혈당을지닌정상인의경우는 HOMA 로환산하는방법이가장간편한것으로알려져있다. 하지만혈당과인슐린분비의상관관계가손상받은당뇨병이나내당능장애환자에서는 euglycemic clamp test나인슐린내성검사 (ITT) 가효과적이고정확한방법이며, 그중 ITT가임상적으로간편하고용이하게인슐린저항성을측정하는방법으로알려져있다. 과거 ITT는역조절 (counter regulation) 에의한 catecholamine, glucagon, corticosteroid 분비에따라포도당농도가변할수있고저혈당의위험이있으며신체부위에따라인슐린저항의차이를보인다는반박을받았으나, Bonora등이 ITT시행후 15, 30분후에각각혈장 epinephrine, NE, glucagon, GH, cortisol 농도를측정한결과 15분까지는혈장농도의변화가없었고, 30분경과시에이르러서야저혈당과이로인한역조절반응 (counter regulatory response) 을보여혈장포도당농도의감소속도 (Kitt) 를인슐린저항성의지표로사용할수있음을증명하였고마지막채혈후포도당정주로저혈당및역조절반응을막을수있었다. 허등은한국인당뇨병과정상인에서 Kitt( 포도당대사율 ) 값의정상범위와평균및당뇨환자들의기준치 (Cut off value) 를 euglycemic clamp test와동시에시행하여설정하였고, 이 Kitt( 포도당대사율 ) 값은임상적으로대사증후군을가진당뇨병을진단하는데매우중요하고용이한검사라고보고하였다 [16]. 인슐린저항성이관상동맥질환을포함한죽상동맥경화증을유발하는기전과영향에대해서는아직논란이있지만 [10,17-20], 인슐린저항성이관상동맥질환과연관성이있다는것은당뇨병환자를대상으로한연구에서보고된바있다 [10-12,21-23]. 최근에발표된전향적연구결과들에의하면, 인슐린저항성이추후심혈관질환발병위험을현저히증가시킨다고보고되고있다 [24]. 허혈성심장질환이없는 34세이상의남성을대상으로 22년간전향적으로추적한 Helsinki Policemen Study[25] 에의하면, 인슐린저항성에따라대상군을 5군으로나누었을때인슐린저항성이가장높은군에서나머지 4군에비해심근경색증또는이로인한사망률이 2~5배증가된다고하였다. 53

9 또한, 인슐린저항성은외형상건강한성인에서도심장혈관질환을비롯한각종성인병의원인이될수있다는보고가축적되면서최근에많은주목을받고있다 [26,27]. Yip 등 [28] 은 147명의비만하지않은건강한성인을대상으로정상혈당클램프법으로인슐린저항성을평가한후 5년간전향적으로추적한결과, 인슐린저항성의정도에따라세군으로나누었을때인슐린저항성이가장높은군에서 5명당 1명이심장혈관질환이발생한사실을밝혀내고, 심혈관질환발병의예측인자로서인슐린저항성의중요성을주장하였다. Facchini 등이최근발표한결과를보면, 30세이상의외형상건강한성인남녀 208명을대상으로인슐린저항성에따라인슐린감수성군, 중간군, 인슐린저항성군으로나누어평균 6년간전향적인관찰을한결과, 인슐린저항성군에서는 3명당 1명이고혈압, 관상동맥질환, 뇌경색, 암, 제 2형당뇨병등의성인병이발생한반면, 인슐린감수성군에서는단한명도이들질환이발생하지않은사실을보고하면서 [29], 대규모의건강검진에서인슐린저항성의측정은각종성인병의예측인자로서공중보건학적으로도그유용성이크다고주장하였다. 국내에서도이등은인슐린저항성은대사증후군의중요한위험인자이고, 심장혈관질환을비롯한성인병의예측인자로써큰의미가있다고보고하였다 [30]. 권등은비당뇨병환자에서도관상동맥협착증의심한정도와인슐린저항성사이에의미있는상관관계를보였으며, 이는임상적으로당뇨병이진단되기이전부터인슐린저항성이관상동맥질환의발생에관계된다는것을보여준다고하였다 [31]. 프레밍험위험도는 1976년처음으로미국의프레밍험연구를통하여도출된심장병의발생위험도를추정한것으로연령, 혈압, 당뇨, 흡연, 총콜레스테롤, HDL-콜레스테롤을성별에따라 10년이내심장병이발생할위험도를예측한모형으로서미국, 유럽, 오세아니아주등에서는범주형위험인자평가가아닌포괄적위험인자평가방법으로프레밍험위험점수와허혈성심질환위험도예측표가이용되고있다. 개인별위험요인에근거하여허혈성심질환발생을예측할수있는수학적모형은 Kannel 등 (1976) 과 Anderson 등 (1990) 에의해보고된바있으며, 그후 D Agostino 등 (2001) 과 Glynn 등 (2002) 에의해더욱체계화되었다. 여러연구에서프레밍험에의한위험도평가방법, 즉위험인자를그심각성에따라종합적으로평가하여총위험도에대처하는방법이현재까지는좋은전략으로인정되며 [32], 지등은개인별심질환발생추정치는고위험대상군을구별하여질병을예방하고관리하는데유용하게사용될수있다고하였다 [33]. 이연구대상에서프레밍험위험도를적용하여추정된허혈성심질환 5년발생률은남자 8.40%, 여자 5.92% 이었다. 이는미국의프레밍험연구집단의 5년발생률남자 3.73%, 여자 1.39% 보다도훨씬높은위험도이다. 안등 (2006) 이 [37] 한국인의국민건강영양조사대상자를이용하여계산된 5년발생률남자 4.86%, 여자 1.93% 보다도높은위험도이다. 중국인의 10년허혈성심질환발생률은남자 1.16%, 여자 0.78% 인것으로보고 (Liu, 2004) 된바있다 [34]. 이연구대상자의 5년허혈성심질환발생률이높게계산된가능한설명에는두가지가있다. 첫째는이연구대상은일반인구집단이아닌당뇨병환자집단이다. 외국의연구에의하면당뇨병환자는정상인에비해허혈성심질환에이환될확률이 2배이상인것으로보고되고있다 [3]. 둘째, 프레밍험위험도식을우리나라사람에게적용할경우터무니없게높게추정될가능성이있다. 이는본문에제시된프레밍험위험도수식에서볼수있듯이남여의 5년생존률 S(t) 의값이남자 , 여자 으로보고되었다. 이는직접적인비교는어렵겠지만지등 (2004) 이보고한 10년생존률 S(t) 남자 , 여자 보다도훨씬낮았다. 따라서미국프레밍험연구나한국인을대상으로한심혈관질환위험요인별상대적위험도 (relative risk) 는비슷하더라도같은조건에서허혈성심질환의발생률은매우높게추정될수있는것이다. 이연구에서인슐린저항성지표 (Kitt) 와프레밍험위험도의독립적인상관성을보기위해, 로그치환하여다변량회귀분석을실시한이유는종속변수인프레밍험분포가정규분포를따르지않을경우연구결과에영향을줄수있기때문이다. 또한, 종속변수인프레밍험위험도추정식에연령, 혈압, 당뇨, 흡연, 총콜레스테롤과 HDL-콜레스테롤이포함되어계산되었기때문에이들변수를제외한중성지방과 LDL-콜레스테롤, 인슐린분비능 (C-peptide) 만을회귀분석모형에포함하여교정하였다. 여자의경우프레밍험위험도추정식에포함되는흡연력자료에결측치가많은이유로여 54

10 박희숙등 : 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 자대상자가 647명으로남자의절반에불과하였으며, 여자에대한연구결과를해석시에는주의가필요할것으로생각된다. 마지막으로인슐린저항성의정도를 5 분위로나눈이유는, 인슐린저항성에대한특별한 cutoff point가없기때문에각구간을등분함으로써 N을골고루확보하여구간간의관련성을보기위함이다. 본연구에있어제한점으로다음을들수있다. 단면적임상연구로전후인과관계를확증할수없었다. 또한이연구의대상자는일의원의제 2형당뇨병환자로서한국인전체의당뇨병환자는물론한국인전체의당뇨병인구를대변할수는없다는점이다. 또한, 이연구에서검사결과에영향을줄수있는중요한요인들인식이특성, 운동량, 스트레스, 음주등의생활습관변수들과복용하고있는약에대한고려가되지못한점또한연구의제한점이며, 연구결과해석에주의를요한다. 마지막으로미국의프레밍험절대위험도계산식자체가우리나라인구집단에적용하는데는제한점이있다. 이는독일이나중국에서프레밍험연구모형을평가한결과실제심장병발생위험도보다매우높게과대평가되고있음을보고한바있다 [34-36]. 하지만, 본연구에서의프레밍험위험도는절대위험도개념보다는상대적위험도에따라고위험집단을분류해내려는목적이었기에이부분은이연구결과에크게오차로작용하지않았을것으로본다. 앞으로이연구의제한점을보완할수있는전향적코호트연구설계를통하여인슐린저항성과뇌, 심혈관계질환발생에관한연구가더욱적극적으로수행되어져야할것이다. 더불어인슐린저항성의개선이관상동맥질환의발생예방에미치는영향에대한연구도필요하다고사료된다. 연구요약 1. 연구배경제 2형당뇨병환자에서관상동맥질환위험도와인슐린저항성과의관계에대해서는연구가드문실정이다. 이연구는제 2형당뇨병환자를대상으로인슐린저항성의정도와프레밍험위험도와의관련성을알아보고자하였다. 2. 연구방법이연구는 2003년 1월부터 2006년 6월까지서울시마포구소재허내과에내원한제 2형당뇨병으로등록된환자 3,704명중 5년프레밍험위험도를계산하고 ITT를시행한최종 1,941명 ( 남자 :1,294명, 여자 :647 명 ) 을연구대상으로하였다. 관상동맥질환위험도는프레밍험연구에서개발한위험도추정식 (Framingham Risk Score Equation) 을이용하여계산하였다. 인슐린저항성은비교적쉽고단시간에인슐린저항성을측정할수있는방법으로인슐린내성검사 (Insulin Tolerance Test: ITT) 로측정한포도당대사율 (Kitt) 을이용하였다. 통계처리는먼저단일변량분석을통하여남녀별일반적특성을비교한후, 인슐린저항성정도에따라 5분위 (quintile) 로나누어각군의프레밍험위험도를연령교정하여비교하였다. 다음으로제변수를교정한후인슐린저항성지표 (Kitt) 와프레밍험위험도의독립적인상관성을알아보고자다변량회귀분석과프레밍험상위 10% 에대한다변량로지스틱분석을각각실시하였다. 3. 연구결과 5년프레밍험위험도는남자가여자보다높았다 (8.40± 6.89% vs 5.92±5.23%). 인슐린저항성지표 (Kitt) 와제변수들간상관관계를검증한결과, 남녀공히체질량지수, 당화혈색소, 공복혈당, 중성지방, LDL-콜레스테롤, 인슐린분비능 (C-peptide), 프레밍험위험도와유의한관련성이있었다. 다중회귀분석을이용하여중성지방, LDL-콜레스테롤, 인슐린분비능 (C-peptide) 을교정한후, 인슐린저항성지표인 Kitt와프레밍험위험도의독립적인상관성을본결과, 남녀에서매우유의한관련성을보였다. 또한프레밍험위험도상위 10% 를종속변수로하여로지스틱회귀분석한결과, 남자의경우인슐린저항성정도가가장낮은 1그룹과비교하여 2그룹은 3.30배, 3그룹은 5.10배, 4그룹은 4.42배, 5그룹은 5.45배로인슐린저항성이증가할수록관상동맥질환발생위험도는매우유의하게높아지는경향을보였다. 여자의경우도인슐린저항성정도가가장낮은 1그룹과비교하여 2그룹은 3.47배, 3그룹은 2.19배, 4그룹은 4.97배, 5그룹은 4.71배로관상동맥질환발생위험도는유의하게높아지는경향을보였다. 55

11 4. 결론제 2형당뇨병환자에서인슐린저항성의증가는프레밍험위험도로계산된관상동맥질환위험도와유의한관련성이있었다. 이연구결과는인슐린저항성자체가관상동맥질환의발생위험도와관련이있을것이라는가설을지지하고있다. 참고문헌 1. 통계청. 사망원인통계연보, Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannell WB. Morbidity and mortality in diabetes in the Framingham population: Sixteen year follow-up study. Diabetes 1974;23: Pyorala K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: An epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1987;3: Kannel W. Lipids, diabetes, and coronary heart diasease: Insights from the Framingham Study. Am J 1985;110: Zuaneti G, Latini R, Maggioni AP, Santoro L, Franzosi PG. for the GISSI-2 Investigators. infaction: Data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol 1993;22: Kannel WB. Meaning of a downward trend in cardiovascular mortality. JAMA 1982;247: Hillson RM, Hockaday TD, Mann JI, Newton DJ. Hyperinsulinemia is associated with development of electrocardiographic abnormalities in diabetics. Diabetes Res 1984;1: Standl E, Janka HU. High serum insulin concentrations in relation to other cardiovascular risk factors in macrovascular disease of type 2 diabetes. Horm Metab Res 1985;15(Suppl); Ronnemaa T, Laakso M, Pyonrala K, Kallio V, Puukka P. High fasting plasma insulin as an indicator of coronary heart diaseas in non-insulindependent diabetic patients and nondiabetic subjects. Arterioscler Thromb 1991;11: Welborn JA, Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care 1979;2: McKeigue PM, Ferrie JE, Pierpoint, Marmot MG. Association of early-onset coronary heart disease in South Asian men glucose intolerance and hyperinsulinemia. Circulation 1993;87: Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani, S, Lupien PJ. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;334: 권기환, 최동훈, 구본권, 고영국, 변영섭, 오성진등. 인슐린저항성과관상동맥협착증의상관관계. Korean Circulation J 2002;32(7): 박석원, 윤용석, 안철우, 남재현, 권석호, 송민경, 한설혜, 차봉수, 송영득, 이현철, 허갑범. 인슐린저항성의평가에있어서단시간인슐린내성검사의유용성- 정상혈당클램프검사와비교. 당뇨병 1998; 22: D Agostino RB, Grundy S, Sullivan LM et al. Validation of the Framingham scores: results of a multiple ethnic group investigation. JAMA 2001; 286: 허갑범, 김대중, 남재현, 안철우, 조홍근, 최성희. 대사증후군. 서울 : 진기획1 판, Pyorala K. Relationship of glucose tolerance and plasma Insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979;2: Eschwege E, Richard JL, Thibult N, Ducimetiere P, Warnet JM, Claude JR, Rosselin GE. Coronary heart disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels. Horm Metab Res Suppl 1985;15: Yarnell JWG, Sweetnam PM, Marks V, Teale JD, Bolton CH. Insulin in ischemic heart disease: are associations explained by triglyceride concentration? Br Heart J 1994;71: Wingard DL, Barrett-Connor EL, Ferrara A. Is insulin really a heart disease risk factor? Diabetes 56

12 박희숙등 : 제 2 형당뇨병환자에서인슐린저항성지표와프레밍험위험도와의관련성 Care 1995;18: Hillson RM, Hockaday TD, Mann JI, Newton DJ. Hyperinsulinemia is associated with development of electrocardiographic abnormalities in diabetics. Diabetes Res 1984;1: Standl E, Janka HU, High serum insulin concentrations in relation to other cardiovascular risk factors in macrovascular diasease of type 2 diabetes. Horn Metab Res 1985;15(Suppl): Ronnemaa T, Laakso M, Pyonrala K, Kallio V, Puukka P. High fasting plasma insulin as an indicator of coronary heart disease in non-insulindependent diabetic paients and nondiabetic subjects. Arterioscler Thromb 1991;11: 박승하, 이원영, 김선우. 한국인성인에서인슐린저항성에다른대사증후군발생의비교위험-Adult Treatment Panel Ⅲ적용. 대한내과학회지 2003;64 (5): Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, Pyorala K. Hyperinsulinemia predicts disease risk factor? Diabetes Care 1995;18: Mather KJ, Hunt AE, Steinberg HO, Paradisi G, Hook G, Katz A, Quon MJ, Baron AD. Repeatability characteristics of simple indices of insulin resisrance: implication for research applications. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000;106: Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Facchini FS, Hua N, Abbasi F, Reaven GM. Insulin resistance as a predictor of age-related disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 이시훈, 강은석, 이광은, 김하동, 최성희, 김대중, 안철우, 차봉수, 임승길, 이현철, 허갑범. 대사증후군의위험예측인자로서인슐린저항성. 대한내과학회지 2002;63(1): 권기환, 최동훈, 구본권, 고영국, 변영섭, 오성진, 민필기, 정재헌, 장양수, 심원흠, 조승연. 인슐린저항성과관상동맥협착증의상관관계. Korean Circulation J 2002;32(7): Haq IU, Ramsay LE, Yeo WW, Jackson PR, Wallis EJ. Is the Framingham risk function valid for northern European populations? A comparison of methods for estimating absolute coronary risk in high risk men. Heart 1999;81: 지선하, 송지원, 조홍근, 김상연, 장양수, 김정희. 허혈성심질환발생예측모형 (Health risk appraisal) 개발연구. 한국지질동맥경화학회지 2004;14(2): Liu J, Hong Y, D Agostino RB, Wu Z, Wang W, Sun J, Wilson P, Kannel WB, Zhao D. Predictive risk assessment tool compared with the Chinese multi-provincial cohort study. JAMA 2004;291 (21): Neuhauser HK, Ellert U, Kurth BM. A comparison of the Framingham and score-based cardiovascular risk estimates in participants of the German National Health interview and examination survey European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2005;12: Hense HW, Schulte H, Löwel H, Assmann G, Keil U. Framingham risk function overestimates risk of coronary heart disease in men and women from germany-results from the MONICA Augsburg and the PRPCAM cohort. European Heart Journal 2003;24: 안경아, 윤지은, 조어린, 남정모, 장양수, 지선하. 프레밍험모형은한국인의허혈성심질환발생률을과대추정한다. 한국역학회지 2006;28(2):

13 =Abstract= The association between insulin resistance and Framingham risk score among type 2 diabetes Hee Sook Park 1), Ji Eun Yun 1,2), Soo Jin Yoon 1,2), Eurin Cho1, Kyung A Ahn 1), Seok Won Park 3), Chul Woo Ahn 2,4), Dae Jung Kim 5), Young Duk Song 6), Young Ju Choi 2,7), Mi Ae Cho4, Eun Jig Lee 4), Kap Bum Huh 2,7), Sun Ha Jee 1,2) Graduate School of Public Health, Yonsei University, Institute for Health Promotion 1), Korean Metabolic Syndrome Research Initiatives 2), College of medicine, Pochon Cha University 3), Yonsei University College of Medicine 4), Ajou University School of Medicine 5), National Health Insurance Medical Center 6), Huh s Diabetes Center 7) Background and purpose: Insulin resistance has been known to be associated with the risk of cardiovascular diseases. However, the relationship with Framingham risk score among type 2 diabetes has not been well known. We investigated the relationship between insulin resistance (IR) and the Framingham risk score(frs) among type 2 diabetes in Korea. Methods: We estimated the 5-year risk of ischemic heart disease(ihd) based on Framingham equation among 1,941 diabetes patients(1,294 men and 647 women), who visited Huh s clinic, enrolled from January 2003 to June IR, which was measured by insulin tolerance test (ITT), was divided into five groups(q1 to Q5). High risk of IHD was defined as upper 10 percentile of FRS. Multivariate regression and logistic regression models were used to see independent association of higher quintiles of IR level, compared with lowest quintile(q1) for the risk of IHD. Results: Mean (±standard deviation) 5-year FRS of study subjects were 8.40%(±6.89) for men and 5.92%(±5.23) for women. There were significant correlation between IR, body mass index, HbA1C, fasting glucose, triglyceride, LDL-cholesterol, C-peptide and FRS in both men and women. After adjusting for triglyceride, LDL-cholesterol, C-peptide, multivariate regression model analysis showed that IR was independently associated with the FRS. A positive association between IR and high risk of IHD was observed in men: highest versus lowest quintile of IR (odds ratio 5.45 in men and 4.71 in women). Conclusion: Increased IR level was independently associated with risk of IHD measured by FRS among type 2 diabetes in Korea. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, Framingham score, ischemic heart disease 58

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 - - i - - i - - ii - - iii - - iv - χ - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 그림 1. 연구대상자선정도표 - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - 그림 2. 연구의틀 χ - 9 - - 10 - - 11 -