대한생식의학회지 : 제 36 권제 1 호 2009 고령불임여성의체외수정술시최소자극법의효용성 울산대학교의과대학서울아산병원산부인과 김소라 김정훈 * 이진경 전균호 김성훈 채희동 강병문 Minimal Stimulation using rhfsh and GnRH Antagonist for IVF Treated Patients of Advanced Age So-Ra Kim, Chung-Hoon Kim *, Jin-Kyoung Lee, Gyun-Ho Jeon, Sung-Hoon Kim, Hee-Dong Chae, Byung-Moon Kang Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, University of Ulsan, Asan Medical Center Objective: This study was performed to investigate the effectiveness of minimal stimulation using rhfsh and GnRH antagonist compared with GnRH antagonist multidose protocol (MDP) in IVF treated patients with aged 40 and above. Methods: Seventy-five patients with aged 40 and above were equally randomized to minimal stimulation group (n=37) or GnRH antagonist MDP group (n=38). For minimal stimulation group, ultrasound monitoring was started on cycle day 7 or 8. Daily injections of 0.25 mg cetrorelix together with 150 IU rhfsh were started from the day at 13~14 mm of a leading follicle diameter. For GnRH antagonist MDP group, daily injections of 225 IU rhfsh were initiated from cycle day 2 and GnRH antagonist was started at a dose of 0.25 mg/day on rhfsh stimulation day 6 or the day at 13~14 mm of leading follicle diameter. In both groups, transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval was performed. According to cleavage and morphologic characteristics of embryos, embryos were transferred 3 to 5 days after oocyte retrieval. Results: There were no differences in patients' characteristics and cycle cancellation rate between the two groups. Total dose and duration of rhfsh used were significantly fewer and shorter in minimal stimulation group than those in GnRH antagonist MDP group. The numbers of oocytes retrieved, mature oocytes and transferred embryos were also lower in minimal stimulation group. However, there were no significant differences in the clinical pregnancy rate and miscarriage rate between the two groups. Conclusions: This study demonstrates that minimal stimulation protocol provides comparable pregnancy rates to GnRH antagonist MDP with fewer dose and days of rhfsh used, and thus can be a cost-effective alternative in women aged 40 and above. [Korean. J. Reprod. Med. 2009; 36(1): 63-70.] Key Words: Minimal stimulation protocol, Pregnancy rate, IVF, Advanced age 과배란유도 (controlled ovarian hyperstimulation) 는여러개의난포를성장할수있게함으로써체외수정시술을시행받아야하는환자의임신율을향상시키는데기여하였다. 과배란유도시의난소반응은대부분개인의난소비축 (ovarian reserve) 에의존하며, 난소비축이감소된나이가많은여성의경우 주관책임자 : 김정훈, 우 ) 138-736 서울특별시송남구풍납 2 동 388-1, 울산대학교의과대학서울아산병원산부인과 Tel: (02) 3010-3639, Fax: (02) 3010-8064 e-mail: chnkim@amc.seoul.kr 좋은난소반응을기대할수없으며, 이는임신율에도영향을미치게된다. 과배란유도시저반응군의정의는아직확실히정립되지는않았지만통상과배란유도시 3개이하의난포가성장하는경우와사람융모성성선자극호르몬 (hcg, human chorionic gonadotropin) 투여시혈중에스트라디올 (estradiol) 농도가한개의난포당 300 pg/ml 이하또는전체 500 pg/ml인경우라고정의할수있다. 1 아직까지난소반응이좋지않은난소비축이감소된환자군 - 63 -
고령불임여성의체외수정술시최소자극법의효용성 대한생식의학회지 에서난소반응을개선시키는방법에는한계가있다. 이런환자군에서난소반응을향상시키기위하여여러방법들이시도되어왔다. 성선자극호르몬분비호르몬작용제 (GnRH agonist) flare-up protocol을이용하여난소반응과임신율의향상을보여준연구들이있으며, 2,3 과배란유도시성장호르몬 (growth hormone), 4 L-arginine, 5 pyridostigmine, 6 dexamethasone, 7 dehydroepiandrosterone (DHEA) 8 등약물의보조투여로난소반응이향상되었다는보고들이있다. 저반응군인나이가많은여성에서는대부분과배란유도를위해고용량의성선자극호르몬을필요로한다. 그러나용량만큼효과가크지않기때문에비용적인면에서도효율적이지못하다. 9 최근자연주기에서한개의난자를채취하여체외수정술을하는방법이시도되고있다. 이방법은양질의난자를획득하여수용력이높은내막에건강한배아를이식할수있다는장점이있다. 10 그러나자연주기에서배란되기직전까지관찰을하다보면난포가성장하다가제대로못크는경우도있고난자채취전에배란이되어버려취소되는경우가종종발생한다. 따라서본연구는 40세이상의불임여성의자연주기에서소량의성선자극호르몬분비호르몬길항제 (GnRH antagonist) 와성선자극호르몬을이용한최소자극법 (minimal stimulation protocol) 의효과를성선자극호르몬분비호르몬길항제 (GnRH antagonist) 다회투여법 (multiple dose protocol, MDP) 과비교분석하고자한다. 연구대상및방법 1. 연구대상 2005년 3월부터 2007년 5월까지불임을주소로본원산부인과불임크리닉을방문하였던환자들중나이가 40세이상이고불임에대한기초검사시행후난관인자, 원인불명인자, 남성인자가원인인것으로판명되어체외수정시술이계획되었던총 75명의환자들을대상으로전향적인연구를시행하였다. 불임에대한기초검사는환자의병력, 과거력, 체질량지수 (body mass index, BMI) 측정과질식초음파검사를시행하고자궁난관조영술 (hysterosalpingography) 을시행하였다. 호르몬검사로 LH, FSH, testosterone, free testosterone, DHEAS, TSH, free T4의혈중수치를측정하였으며, 125 I를이용한방사면역측정법 (LH: LH-IRMA, FSH: FSH-IRMA, Biosurce, Europe S.A., Belgium, total testosterone, free testosterone, DHEAS:Coat-A-count, Siemens, Germany, TSH: TSH-CTK-3, ft4: ft4-ctk, DiaSorin, Italy) 으로측정하였다. Total testosterone과 free testosterone을제외한각검사의 Intra assay precision은각각 3.9%, 2.0%, 3.8%, 1.5%, 3.9% 이고 Inter assay precision은 3.4%, 2.4%, 6.3%, 2.3%, 5.1% 이다. Total testosterone의 inter assay precision은 5.9% 이고, free testosterone의 precision은 8.5% 이다. 대상환자들은무작위배정법에의하여연구군과대조군으로배정되었다. 연구군은최소자극법을계획한환자들로 37명이었고, 대조군은 GnRH antagonist 다회투여법을계획한환자들로 38명이었다. 대상환자들은다른내과적질환이나병력은없었다. 2. 연구방법 1) 최소자극법 (minimal stimulation protocol) 월경주기제 7일또는 8일째되는날부터난포성장감시를시작하여, 날마다또는 2일에한번씩질식초음파를이용한난포성장감시를시행하였다. 우성난포의직경이 13~14 mm로관찰되는날부터 recombinant human FSH (rhfsh; Follitrope, LG, Korea) 150 IU과 GnRH antagonist인 cetrorelix (Cetrotide, Serono International S.A., Geneva, Switzerland) 0.25 mg 을함께투여하기시작하여 hcg를투여하는날까지매일오전 7~9시사이에피하주사하였다. 우성난포직경이 18 mm에도달하면 recombinant hcg (rhcg; Ovidrel, Serono International S.A., Geneva, Switzerland) 250 μg을피하주사하여배란을유도하였다. - 64 -
제 36 권제 1 호, 2009 김소라 김정훈 이진경 전균호 김성훈외 2 인 2) GnRH-antagonist 다회투여법 (multi dose protocol) 월경주기제 3일째부터 rhfsh 225 IU을매일오전 7~9시에피하주사하였다. 제 7일째부터초음파를이용한난포성장감시를시행하였다. 과배란유도중가장큰난포의평균직경이 13~14 mm에도달한날부터 hcg 투여일까지 GnRH antagonist인 cetrorelix 0.25 mg를 rhfsh와같이주사하였다. 최대난포의평균직경이 18 mm에도달하였거나평균직경이 17 mm 이상인난포가 2개이상관찰되면 rhcg 250 μg를투여하였다. 3) 난자채취난자채취는 hcg 주사 35~36시간후에질식초음파유도하에시행하였고, 채취된난자가들어있는난포액과 Dullbelcco's phosphate buffer salind (D-PBS) 용액이들은혼합액을배양접시에옮긴후현미경으로난자의존재여부를확인하였다. 4) 정자채취난자채취직후성공적으로난자가채취되면수음에의하여정액을채취하였으며완전히액화시킨후정액의양, 정자의농도및운동성의평가를시행하였다. 5) 체외수정및배아이식채취된난자와정자는공동배양한후약 18~20 시간후에수정여부를조사하였고난자채취약 72시간후에배아의난할여부를평가하여난할이확인된배아는배아이식관 (transfer catheter) 을이용하여자궁내로이식하였다. GnRH antagonist 다회투여법환자들에서는등급이좋은배아를최고 4개까지이식하였으며, 여분의배아는동결보존시켰다. 난자채취당일오전부터프로제스테론 (Crinone gel 8%, Serono International S.A., Geneva, Switzerland) 90 mg을하루 1회질내삽입하여황체기보강 (luteal support) 을실시하였다. 6) 임신확인임신의확인은배아이식후제 11~12일째에혈중 β-hcg 농도를측정하고수치가 3.0 miu/ml 이상이면 1주일후부터매주질식초음파를시행하 여태낭및태아를확인하였다. 태낭및태아가확인되고태아의심장박동이관찰되거나, 임상적으로유산이의심되어실시한소파술에의하여병리조직학적으로태아조직이확인된경우를임상적임신 (clinical pregnancy) 으로판정하였다. 혈중 β-hcg 의측정은 hcg MAIACLONE kit (Serono Diagnostics, MA) 를이용한 IRMA가사용되었으며, 측정에있어 interassay variance와 intraassay variance는각각 10% 와 5% 를넘지않는다. 7) 통계적분석통계는 SPSS 프로그램을이용하였고, 평균값은평균 ± 표준편차 (mean ± SD) 로표현하였다. 평균값의비교를위하여 Student's t-test를이용하였고분율의비교를위하여 χ 2 검정, Fisher's exact test를사용하였으며, p값이 0.05 미만인경우에통계학적으로유의하다고판정하였다. 결과최소자극법으로체외수정시술을받은연구군 (n=37) 과 GnRH antagonist 다회투여법을이용한대조군 (n=38) 간의대상환자들의특성비교는 Table 1에서보여주고있다. 환자와배우자의나이, 불임기간, 체질량지수, 그리고기초혈중호르몬농도에있어서두군간의차이를보이지않았다. 배란유도에대한난소의반응을연구군과대조군간에비교한결과배란유도주기횟수, 난자회수에성공한주기횟수, 배아이식시행한횟수, 취소된주기횟수, 그리고배아이식시기에자궁내막의두께는두군간의차이가없었다. 그러나 rhfsh 의투여기간과총용량에서는차이를보였는데, 연구군의경우 4.5±1.2일, 632.2±123.7 IU로대조군에서의 11.3±2.7일, 3124.6±452.1 IU에비하여통계학적으로유의하게낮은값을보였다. hcg 투여일에난포직경이 14 mm 이상인난포의수는대조군의 3.3±2.0개에비하여연구군에서 1.6±0.6개로통계적으로유의하게낮은값을보였다. 주기취소율은연구군에서 16.2%, 대조군에서 5.3% 로통계적으로 - 65 -
고령불임여성의체외수정술시최소자극법의효용성 대한생식의학회지 Table 1. Patient characteristics Minimal stimulation GnRH anta MDP p No. of patients 3738 38 Age of patients (yrs) * 41.4±1.5 41.5±1.5 NS Age of husbands (yrs) * 45.9±4.3 45.0±3.7 NS Infertility duration (yrs) * 5.6±2.4 4.9±2.6 NS Body mass index (kg/m 2 ) * 25.5±3.2 25.2±3.4 NS Endocrine profile LH (miu/ml) * 7.5±1.2 7.6±1.0 NS FSH (miu/ml) * 9.1±0.7 9.3±0.8 NS Testosterone (ng/ml) * 0.3±0.1 0.4±0.1 NS Free T (pg/ml) * 0.6±0.3 0.8±0.4 NS DHEAS (ng/ml) * 455.6±123.8 485.2±185.7 NS * The values are expressed means ± SDs MDP = multi-dose protocol; NS = not significant So-Ra Kim. Minimal Stimulation for IVF Treated Patients of Advanced Age. Korean J Reprod Med 2009. Table 2. Results of controlled ovarian stimulation Minimal stimulation GnRH anta MDP p No. of cycles initiated 37 38 No. of cycle retrieved (%) 34 (91.9%) 37 (97.4%) NS No. of cycles with successful oocyte retrieval (%) 33 (89.2%) 37 (97.4%) NS No. of ET cycles (%) 31 (83.8%) 36 (94.7%) NS No. of cycles cancelled (%) 6 (16.2%) 2 ( 5.3%) NS Days of rhfsh adm. * 4.5±1.2 11.3±2.7 0.01 Total rhfsh dose (IU) * 632.2±123.7 3124.6±452.1 0.001 On the day of hcg adm. Follicle 14 mm * 1.6±0.6 3.3±2.0 0.001 Endometrial thickness (mm) * 10.0±1.0 10.2±1.1 NS Clinical PR/initiated cycle (%) 4 (10.8%) 5 (13.2%) NS Clinical PR/ET cycle (%) 4/30 (13.4%) 5/36 (13.9%) NS Implantation rate (%) 4/41 ( 9.8%) 5/72 ( 6.9%) NS Miscarriage rate (%) 1/4 (25.0%) 2/5 (40.0%) NS * The values are expressed means ± SDs MDP = multi-dose protocol; ET = embryo transfer; PR = pregnancy rate; NS = not significant So-Ra Kim. Minimal Stimulation for IVF Treated Patients of Advanced Age. Korean J Reprod Med 2009. - 66 -
제 36 권제 1 호, 2009 김소라 김정훈 이진경 전균호 김성훈외 2 인 Table 3. Results of IVF Minimal stimulation GnRH anta MDP p No. of cycles 37 38 No. of oocytes retrieved * 1.3±0.7 2.7±1.2 <0.001 No. of MII oocytes * 1.1±0.7 1.9±0.9 <0.001 No. of oocytes fertilized * 1.1±0.7 1.9±0.9 <0.001 No. of grade I, II embryos * 0.8±0.7 1.2±0.7 0.028 No. of embryos transferred * 1.1±0.7 1.9±0.9 <0.001 * The values are expressed means ± SDs, MDP= multi-dose protocol So-Ra Kim. Minimal Stimulation for IVF Treated Patients of Advanced Age. Korean J Reprod Med 2009. Figure 1. Results of clinical pregnancy rate So-Ra Kim. Minimal Stimulation for IVF Treated Patients of Advanced Age. Korean J Reprod Med 2009. 유의성은없었다 (Table 2). 난자채취체외수정시술의결과를비교하면 Table 3과같다. 회수된난자의수, 성숙한제 2감수분열중기상태의난자의수및수정된난자의수에있어서대조군에비해서연구군에서통계적으로유의하게낮았다. 또한 1, 2등급에해당되는양질의배아의수, 그리고배아이식된배아의수에있어서도연구군이유의하게낮은값을보였다. 배란유도를시작한주기 (initiated cycle) 당임상적임신율과배아이식주기 (embryo transfer cycle) 당임상적임신율은연구군의경우각각 10.8% 와 13.4% 로대조군에서 13.2% 와 13.9% 에비하여다 Figure 2. Results of implantation and miscarriage rate So-Ra Kim. Minimal Stimulation for IVF Treated Patients of Advanced Age. Korean J Reprod Med 2009. 소낮긴하였으나통계학적으로유의성은없었다 (Table 2, Figure 1). 착상율은연구군에서 9.8% 로대조군의 6.9% 로높았으나통계학적유의성이없었고, 자연유산율도연구군에서 25.0% 로대조군의 40.0% 보다낮은값을보였으나통계적으로유의성은없었다 (Table 2, Figure 2). 연구군에서는 1명이계류유산 (missed abortion) 이었고대조군에서는 1명이계류유산, 1명은고사난자 (brighted ovum) 였다. 계류유산이었던 2명의경우임신 6주경에태아심음을확인했으나 1주후없어진경우였다. - 67 -
고령불임여성의체외수정술시최소자극법의효용성 대한생식의학회지 고찰오래전부터난소의비축이감소된나이가많은여성또는난소부전인여성에서임신을성공시키기위한노력이있어왔다. 폐경이임박한환자에서성장하는난포가존재한다면과립막-난포막세포 (graulosa-theca cell) 의민감도를증가시키고, 하향조절된 FSH 수용체 (receptor) 를복원하여배란을유도할수있다는개념이 20년전부터대두되었다. 11 Check 등은 1989년에폐경환자에서성공적인임신을보고하였는데, estrogen으로혈중 FSH 농도를떨어뜨리고사람폐경생식선자극호르몬 (human menoapusal gonadotropin, hmg) 으로난포를자극시키는방법을이용하였다. 12 그이후더많은임신성공을보고하여난소저반응군의여성이나폐경이임박한여성에서도비용효과적인측면에서경제적이지않지만, 적극적인체외수정의필요성을강조하였다. 9,13 고령인난소의비축이감소된불임환자들에게효율적인배란유도방법을찾기위해많은연구들이시행되었는데, FSH의투여량을증가시키기도하였고, 14 성장호르몬 (growth hormone) 을추가로사용하여보기도하고 15 성선자극호르몬분비호르몬작용제 (GnRH agonist) 의투여시기와투여량을변경하여보기도하였지만 16,17 획기적인성과를보인뚜렷한방법은현재없는실정이다. 본연구는난소저반응군으로서 40세이상의불임여성을대상으로하였는데, 이는 40세이후부터임신률이급격히감소하며, 37~38세이후부터는난포의감소속도가가속화되기때문이다. 18,19 최소자극법을이용한체외수정술의목적은자연주기에서발생한한개의우성난포를가지고임신시도를하기위함이다. 이방법의원리는 GnRHantagonist를후기난포기에사용함으로써조발성황체화호르몬급상승 (premature LH surge) 을예방하여그주기가취소되는것을방지하며, 이로인하여예상되는 estradiol의감소를막기위하여 FSH을투여하는것이다. 20 체외수정술에서최소자극법으 로배란유도를하는방법은정형적인과배란유도에비해서투약기간이짧고난포자극호르몬투여용량이적어서비용이적게든다는장점이있다. 또한한개또는두개의난포에서난자채취를시행하므로시술시간이짧고간단하기때문에마취를하지않은상태에서시행할수있다. 21 또한한주기가끝난후휴지기를갖지않고바로다음주기에다시시행할수있다는장점이있다. 22 최소자극법에대한초기임상연구는 1999년에발표된 Rongieres-Bertrand 등의연구로나이가많은여성을대상으로하지않았지만 GnRH antagonist와 FSH를자연주기의후기난포기에사용하여조발성황체화호르몬급상승을막을수있는새로운방법이라고소개하였다. 23 40세이상의불임여성이나난소의비축이감소된불임여성에서최소자극법을이용한체외수정술에대한연구는 Weghofer 24 와 Elizur 25 에의해시행되었다. 두연구는후향적연구로 GnRH agonist를이용한장기요법과비교연구하였는데배아이식주기당임신율은 10~14.3% 로두군간에통계적차이가없었다. 본연구는전향적무작위배정법연구이며, GnRH antagonist를이용한과배란유도법과비교한점에서두연구와다른점이라할수있다. 배아이식주기당임신율은 13.4% 로이전의두연구와비슷한값을보이고있으나주기취소율에서는두연구와는다르게대조군과비교시통계적으로의미있는차이를보이지않았다. 하지만 16.2% 로대조군의 5.3% 에비해높은값을보이고있다. Janssens는최소자극법에서주기의취소가발생하는이유를 GnRH antagonist를투여하기이전에황체호르몬의상승을유도할만큼에스트로젠혈중농도가높기때문이라고설명하였다. 26 최소자극법에서회수난자의수, 수정된난자의수, I, II 등급배아의수그리고이식된배아의수가 GnRH antagonist 다회투여법에서보다적지만임신률이감소하지않는이유는최소자극법에서는양질의배아한개를이식하고 GnRH antagonist 다회투여법에서는여러개의배아를이식하는데한개의배아이식으로 - 68 -
제 36 권제 1 호, 2009 김소라 김정훈 이진경 전균호 김성훈외 2 인 도임신이성공하기때문이라고생각한다. 결론적으로본연구결과를보면, 40세이상의불임여성에서 GnRH antagonist와성선자극호르몬을이용한최소자극법을이용한체외수정술은 GnRH antagonist 다회투여법과비교하여임신율이감소하지않으면서비용면에서효율적이고효과적인방법이다. 그러므로 40세이상의불임여성에서또하나의치료방법의대안이될수있을것이다. 참고문헌 1. Loutradis D, Drakakis P, Milingos S, et al. Alternative approaches in the management of poor response in controlled ovarian hyperstimulation. Ann N Y Acad Sci 2003; 997: 112-9. 2. Surrey E, Bower J, Hill D, Ramsey J, Surrey M. Clinical and endocrine effects of a microdose GnRH agonist flare regime administered to poor responders who are undergoing in vitro fertilization. Fetil Steril 1998; 69: 419-24. 3. Detti L, Williams D, Robins J, Maxwell R, Thomas M. A comparison of three down regulation approaches for poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 2005; 84: 1401-5. 4. Homburg R, Ostergard H. Clinical application of growth hormone for ovarian stimulation. Hum Reprod Update 1995; 1: 264-75. 5. Battaglia C, Salvatori M, Maxia N, Petraglia F, Facchinetti F, Volpe A. Adjuvant L-arginine treatment for in-vitro fertilization in poor responder patients. Hum Repod 1999; 14: 1690-7. 6. Kim CH, Chae HD, Chang YS. Pyridostigmine cotreatment for controlled ovarian stimulation in low responders undergoing in-vitro fertilization embryo transfer. Fertil Steril 1999; 71: 652-7. 7. Keay SD, Lenton EA, Coole ID, Hull MGR, Jenkins JM. Low-dose dexamethasone augments the ovarian response to exogenous gonadotropins leading to a reduction in cycle cancellation rate in a standard IVF program. Hum Reprod 2001; 16: 1861-5. 8. Casson PR, Lindsay EA, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod 2000; 15: 2129-32. 9. Check JH. In vitro fertilization is expensive: when should a couple be advised to stop trying with their own gamates and week other options? Review of three cases. Clin Exp Obstet Gynecol 2008; 35: 5-9. 10. Reyftmann L, Dechaud H, Loup V, Anahory T, Brunet-Joyeux C, Lacroix N, et al. Natural cycle in vitro fertilization cycle in poor responders. Gynecol Obstet Fertil 2007; 35: 352-8. 11. Check JH, Chase J. Ovulation induction in hypergonadotropic amenorrhea with estrogen and human menopausal gonadotropin therapy. Fertile Steril 1984; 42: 919-22. 12. Check JH, Chase JS, Wu CH, Adelson HG. Ovulation induction and pregnancy with an estrogen-gonadotropin stimulation technique in a menopausal woman with marked hypoplasitc ovaries. Fertil Steril 1989; 160: 405-6. 13. Check JH, Katsoff B, Brasile D, Choe JK, Amui J. Pregnancy outcome following in vitro fertilization-embryo transfer (IVF- ET) in women of more advanced reproductive age with elevated serum follicle stimulating hormone (FSH) levels. Clin Exp Obstet Gynecol 2008; 35: 13-5. 14. Check JH, Peymer M, Lurie D. Effect of age on pregnancy outcome without assisted reproductive technology in women with elevated early follicular phase serum follicle-stimulating hormone levels. Gynecol Obstet Investig 1998; 45: 217-20. 15. Crosignani PG, Ragni G, Lombrosso GC, Scarduelli C, de Lauretis L, Caccamo A, et al. IVF: Induction of ovulation in poor responders. J Steroid Biochem 1989; 32: 171-3. 16. Surrey ES, Schoolcraft WB. Evaluation strategies for improving ovarian response of the poor responder undergoing assisted reproductive techniques. Fertil Steril 2007; 73: 667-76. 17. Karacan M, Erkan H, Karabulut O, Sarikamis B, Camlibel T, Benhabib M. Clinical pregnancy rates in an IVF program: Use of the flare-up protocol after failure with long regimens of GnRH-a. J Reprod Med 2001; 46: 485-9. 18. Maroulis GB. Effect of aging on fertility and pregnancy. Seminars Reprod Endocrinol 1991; 9: 165. 19. Gougeon A, Echochard R, Thalabard JC. Age-related changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non-growing and early-growing follicles in aging women. Biol Reprod 1994; 50: 653. 20. Paulson RJ, Sauer MV, Lobo RA. Addition of a gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonist and exogenous gonadotropins to unstimulated in vitro fertilization (IVF) cycles: physiologic observation and preliminary experience. J Assist - 69 -
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