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대한내과학회지 : 제 82 권제 5 호 2012 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2012.82.5.642 결핵에의한시신경교차거미막염 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원 1 내과, 2 안과 박소은 1 김지범 1 강보형 1 안지현 1 김유재 1 임현택 2 김성한 1 A Case of Tuberculous Optochiasmatic Arachnoiditis So-Eun Park 1, Ji-Beom Kim 1, Bo Hyoung Kang 1, Jihyun An 1, You Jae Kim 1, Hyun Taek Lim 2, and Sung-Han Kim 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Ophthalmology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Tuberculous optochiasmatic arachnoiditis (OCA) is a rare complication of tuberculous meningitis. We describe a 47-year-old female with tuberculous OCA confused with ethambutol-associated optic neuropathy. She was on anti-tuberculous treatment (i.e., isoniazid, rifampin, ethambutol, and pyrazinamide) for two months due to tuberculous meningitis. Visual impairment occurred during treatment, and ethambutol was changed to levofloxacin because of concern for ethambutol-associated optic neuropathy. Her visual impairment did not improve three months after anti-tuberculous treatment that excluded ethambutol, and she was referred to our hospital. Brain MRI showed enhancement of the optic chiasm and bilateral optic tract, and fundoscopy revealed bilateral optic nerve atrophy, suggesting tuberculous OCA. Her visual acuity was partially improved after anti-tuberculous treatment. Tuberculous OCA should be considered in addition to ethambutol-associated optic neuropathy for a patient with tuberculous meningitis who presents with visual impairment. (Korean J Med 2012;82:642-646) Keywords: Arachnoiditis; Ethambutol; Impaired vision; Optic chiasm; Tuberculous meningitis 서론결핵의중추신경계침범은결핵의임상양상중가장치명적인형태의하나로폐외결핵의 5-10%, 전체결핵의 1% 정도의빈도를보인다. 그중결핵성수막염의경우는적절한항결핵제투여에도불구하고대략 20-50% 의환자는사망하게되고생존자가운데서도 20-30% 는신경학적인후유증을 가지게될정도로중증질환이다 [1]. 결핵성시신경교차거미막염은결핵성수막염의합병증으로인해전방시신경로에구후시신경염 (optic retrobulbar neuritis) 을일으키거나, 시신경교차주변구조물의염증으로인해거미막유착이발생하여심각한시각장애를일으키는질환군이지만아직까지국내에서는보고된바가없었다. 저자들은결핵성수막염에대한항결핵치료중발생한결핵성시신경교차거미막염 Received: 2011. 6. 6 Revised: 2011. 7. 13 Accepted: 2011. 8. 16 Correspondence to Sung-Han Kim, M.D. Department of Infectious Diseases, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3305, Fax: +82-2-3010-6970, E-mail: kimsunghanmd@hotmail.com - 642 -

So-Eun Park, et al. Tuberculous optochiasmatic arachnoiditis 과거력: 특이사항 없었다. 환자를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다. 가족력: 특이사항 없었다. 증 신체검사 소견: 내원 당시 환자는 외견상 만성 병색을 보 례 였고 활력 징후는 혈압 118/78 mmhg, 호흡수 18회/분, 맥박수 환 자: 47세, 여자 100회/분, 체온 36.6 였다. 의식은 명료하였고 우측 시력은 주 소: 시력 장애 빛 인지(light perception)만이 가능하였으며 좌측 시력은 손의 현병력: 내원 5개월 전 두통 및 의식 저하, 경련, 요실금을 움직임을 식별할 수 있는 정도였다. 동공 크기는 우측 6 mm, 보여 타 병원에 입원하여 뇌척수액 검사를 시행하였다. 좌측 5 mm로 양측이 달랐으며 대광반사는 양측 모두 느린 당시 뇌척수액에서 항산화 염색 및 배양 검사를 시행하였고 반응을 보였다. 복부 검사상 장음은 항진되지 않았으며 부드 그 결과 결핵균 양성으로 확인, 결핵성 수막염으로 진단하였고, 럽고 압통이나 반발 압통이 없는 상태였다. 진단된 시점인 내원 5개월 전부터 항결핵제 4제 요법(이소 검사실 소견: 내원 당시 시행한 말초 혈액 검사에서 백혈구 니아지드 600 mg, 에탐부톨 1,000 mg, 리팜핀 600 mg, 피라 3,600/mm3, 혈색소 12.4 g/dl, 헤마토크리트 36.9%, 혈소판 진아마이드 1,500 mg)과 고용량 스테로이드 치료를 시작하 461,000/mm3이었다. 생화학검사에서 AST 75 IU/L, ALT 37 였고 스테로이드는 향후 감량하면서 2개월 후에 중단하였다. IU/L, ALP 92 IU/L, 총 단백 5.8 g/dl, 알부민 3.3 g/dl, 총 빌 결핵성 수막염을 처음 진단할 당시의 뇌 자기공명영상에는 리루빈 2.2 mg/dl, 혈액요소질소 5 mg/dl, 크레아티닌 0.5 mg/dl, 특이 소견이 없었다. 내원 3개월 전부터 시력 장애가 확인되 혈당 106 mg/dl, CRP 1.1 mg/dl (정상치 0-0.6)이었다. 입원 었고 당시 시행한 자기공명영상에서는 안장위 수조(suprasellar 하여 시행한 뇌척수액 검사에서 압력은 130 mmh2o, 투명한 cistern)와 실비안 열(sylvian fissure)에 조영 증강이 있어 결핵성 소견을 보였고, 백혈구 8/mm3 (림프구 96%, 단핵구 4%), 적 수막염에 합당한 소견으로 확인되었으며 시신경로 및 교차 혈구 2/mm3, 당 41 mg/dl, 단백질 87 mg/dl, ADA 8.3 U/L였 부위에는 명확한 조영 증강 소견은 없었다. 에탐부톨에 의한 다. 뇌척수액에서 시행한 세균 및 진균에 대한 배양 검사는 시신경 독성 가능성을 고려하여 항결핵제를 내원 2개월 전 모두 음성이었고, 뇌척수액에 대한 헤모필루스, 수막구균, 부터 이소니아지드 600 mg, 피라진아마이드 1,500 mg, 리팜 폐렴연쇄구균, B군 연쇄구균, 크립토코쿠스 항원에 대한 응집 핀 600 mg, 레보플록사신 1,000 mg으로 변경하여 치료를 지 검사도 모두 음성이었다. 내원 시 뇌척수액에서 시행한 항산 속하였으나 시력 장애가 회복되지 않아 본원으로 전원된 환 화 염색은 음성이었고, 6주간의 배양 검사에서도 결핵균이 자이다. 배양되지 않았다. 뇌척수액을 이용한 COBAS AMPLICORTM A B Figure 1. Images of the fundus of the (A) right and (B) left eyes of the patient. Both optic discs show temporal pallor. The right optic disc is paler than the left optic disc. These findings indicate moderate to severe optic nerve atrophy. Small pictures are of normal fundoscopic findings, in which optic discs have a pinkish color. - 643 -

- 대한내과학회지 : 제 82 권제 5 호통권제 621 호 2012 - Mycobacterium tuberculosis PCR test (Roche Molecular System, Inc., Branchburg, NJ, USA) 결과도음성이었다. 내원후시행한 QuantiFERON-TB Gold In-Tube Assay (Cellestis Ltd, Carnegie, Australia) 에서양성이확인되었고투베르쿨린피부반응검사는접종 2일후에경결의크기가 10 mm로확인되었다. 방사선학적소견 : 내원하여시행한흉부방사선검사에서는좌측폐상엽부위에이전감염으로인한섬유화및석회화병변이확인되었으나활동성결핵으로판단되는병변은없었다. 치료및경과 : 입원후방사선학적검사및안과검진을시행하였다. 우측시력은빛의인지만가능한정도였고, 좌측시력은손의움직임을식별할수있을정도였다. 안저촬영에서양측시신경이창백하고양측시신경유두가창백하게보이는시신경위축의소견을보이고있었고 (Fig. 1), 망막신경섬유층은양측모두얇아져있었다. 시야검사에서는양측시야가모두제한되어있었으나우측이더심하게진행된상태였다 (Fig. 2). 시신경위축의원인을확인하기위하여입원 3일째에뇌자기공명영상촬영을시행하였다. 조영증강 T1 강조영상에서안장위수조에전반적인조영증가소견이있었고, 양측시신경로및교차부위에고신호강도및변연부조영증가를확인할수있었으며 (Fig. 3A and 3B), 우측눈주위지방에결핵성수막염으로인한염증소견과시신경이위축된소견을확인할수있었다 (Fig. 3C). 이상의소견을종합하여결핵성시신경교차거미막염으로인한시신경위축으로진단하였다. 이미시신경위축이진행되어스테로이드는효과가미미할것으로판단하여스테로이드는 추가적으로사용하지않았다. 항결핵제는이소니아지드, 리팜핀, 피라진아마이드, 레보플록사신을사용하면서외부병원에서처음뇌척수액에서배양되었지만약제감수성검사를시행하지않은결핵균을확보하여 GenoType MTBDRplus assay (Hain Lifescience GmbH, Nehren, Germany) 를시행하였고그결과에서이소니아지드와리팜핀에내성을보이는유전자변이가관찰되지않아다제내성에의한결핵성수막염은아니라고판단하였다. 또한구역구토등의소화기장애가지속되어피라진아마이드는중단하였고레보플록사신은목시플록사신으로변경하여퇴원하였다. 퇴원 1개월후다시구토가악화되어목시플록사신을중단하였고, 입원중에외부에서확인되었던균주로시행한항결핵제감수성결과에서모든항결핵제에감수성을보이는균주임이외래치료중에확인되어이후이소니아지드, 리팜핀 2제만유지하여총 12개월간항결핵치료를시행하였다. 퇴원 6개월후외 A Figure 2. Visual field test of the (A) right and (B) left eyes of the patient. The visual field defect of the right eye is worse than that of the left eye. B A B C Figure 3. Enhanced T1-weighted MRI of the patient s brain. (A) Coronal T1-weighted image. A diffuse enhancing lesion is observed in the suprasellar cistern (white arrows). (B) Axial T1-weighted image. A T1 hyperintense signal change and marginal enhancement are observed at the optic chiasm and the bilateral optic tract (white arrows). (C) Axial T1-weighted image. The periorbital fat of the right eye is not suppressed due to inflammation. Both optic nerves are atrophied (white arrows), though right optic nerve atrophy is more severe than left optic nerve atrophy. - 644 -

- 박소은외 6 인. 결핵성시신경교차거미막염 - 래에서확인한시력은우측은이전과마찬가지로빛인지만가능한상태였으나좌측은스넬렌시표를이용한시력검사에서 0.6으로호전되었다. 안저촬영에서여전히양측시신경이위축되고창백하게보이나좌측시신경은유두황반다발 (papillomacular bundle) 이잘보존된상태여서시력이호전된것으로판단하였다. 경과관찰에서시력이호전되는양상을보여탈리도마이드를포함한면역조절제 (immune modulating drug) 는사용하지않았다. 고찰시신경교차거미막염은전방시신경로에구후시신경염이발생하거나주변에위치하는구조물의염증으로인해거미막유착이발생하여시각장애를일으키는질환군으로 1929 년 Balado 와 Satanowski, Cushing, Holmes 등에의해처음보고되었다 [2]. 시신경교차거미막염의원인으로는결핵, 신경낭미충증, 사르코이드증, 거미막밑출혈등이있다. 이중결핵성시신경교차거미막염은주로잠행성으로발생하여서서히진행하는양상을보이지만드물게는돌연발증을보일수있고실명에까지이를수있다. 결핵성시신경교차거미막염의실명의기전은압박, 허혈, 그리고항결핵치료중모순반응 (paradoxical reaction) 등이있다 [3]. 결핵성시신경교차거미막염의진단은임상증상과자기공명영상, 뇌척수액배양검사에서결핵균양성반응또는중합효소연쇄반응양성일경우진단할수있다. 시신경교차거미막염을의심할수있는자기공명영상소견은시신경교차주변부의조영증강으로, 이는질병특이적인소견은아니지만조영증강된부위의국소적인염증반응이있음을나타내어거미막염의존재를추정할수있는소견이다 [4]. 시야검사에서는암점성 (scotomatous) 또는반맹성 (hemianoptic) 시야결손을보일수있으나가장전형적인소견은동심성수축 (concentric contraction) 양상의시야결손이다 [4]. 본환자에서우측시야는이미시신경위축이심하게진행되어거의실명상태였으나좌측시야는동심성수축양상을보여이에부합한다고판단하였다. 결핵으로인한시각장애의원인중가장흔한것은항결핵약제 ( 에탐부톨, 이소니아지드 ) 독성이며그외에는시신경에결핵균이직접침범하여발생한시신경염, 시신경교차거미막염 (optochiasmatic arachnoiditis), 맥락망막염 (chorioretinitis), 시교차부위나시신경로에발생한결핵종, 수두증과뇌압상승으로인한이차적인시각장애등이있다 [5]. 따라서결핵환자에서발생한시각장애가있을경우에상기원인중무엇에기인한것인지모두고려해보아야할것이다. 이중에탐부톨시신경독성은오직작은직경의시신경유두황반다발축삭 (small caliber papilla-macular bundle axons) 만을침범하는점, 시신경위축현상이에탐부톨치료를시작한후최소 2-5개월, 평균 8개월에발생한다는점, 자기공명영상에서정상소견을보인다는점등의특징을보인다 [6]. 본환자의경우에는에탐부톨치료를시작한지 2개월만에시각장애가발생하였고즉시에탐부톨을중단하였으나중단후 3 개월이지나본원내원당시에시행한안저촬영상시신경위축이심하게진행되어있었던점, 자기공명영상에서시신경교차부위의조영증강이있었던점등에서에탐부톨에의한시각장애의가능성은낮다고판단하였다. 한편비교적덜알려져있지만이소니아지드역시시각장애를유발할수있는데, 이경우시력저하, 색맹, 양이측반맹 (bitemporal hemianopsia), 주시점맹점암점 (centrocecal scotoma) 등을나타낼수있다. 이는이소니아지드를중단할경우가역적이나중단하지않을경우에는영구적인시각장애가남기도하는것으로알려져있다 [7]. 본환자에서는소화기장애가있어약제변경에제한이있었고임상적으로결핵성시신경교차거미막염에합당하다고판단하여이소니아지드를유지하면서경과관찰하였다. 또한, 이소니아지드를유지하면서경과관찰과정에서시력이호전된점을고려할때이소니아지드에의한시각장애의가능성은낮다고판단하였다. 결핵환자를 1차약제로치료하는도중임상적으로악화되었을때, 1) 약물순응도가낮아서발생할수있는치료실패 2) 역설적반응 3) 다제내성결핵균에의한치료실패의감별이중요하다 [8]. 특히, 역설적반응은효과적인결핵치료를시작한이후에임상적또는방사선학적으로일시적으로악화되는현상으로 HIV 음성환자에서 6-30% 로발생하는것으로알려져있다 [9]. 이러한역설적반응은폐외결핵인림프절결핵, 흉막결핵, 중추신경계결핵에서좀더빈번하게관찰된다. 역설적반응으로확인되었을때스테로이드와같은면역억제제는생명을위협하는심각한상황에서추가하는것을고려할수있다 [10]. 우선약물순응도는이환자에서문제가없다는것을확인하였다. 그러나뇌척수액에는균의양이작기때문에균이배양되지않았다고내성균 - 645 -

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 5, 2012 - 에의한치료실패가아니라고단정적으로결론을내리기는어렵다. 그렇지만, 처음에배양된결핵균주가모든약제에감수성인균주임을증명하였고, 이러한약제감수성결핵에서 3제이상의항결핵제로치료하는도중에약제내성이유도되는경우는극히드물며, 1차약제를사용하여의식저하등의다른신경학적인이상소견이지속적으로호전되고있었던점등을고려한다면다제내성균에의한 1차약제의실패보다는역설적반응의가능성이높다고생각한다. 결핵성시신경교차거미막염의치료는아직정립된바가없으나항결핵제와스테로이드의병합요법 [3], 척수강내히알루론산분해효소주입 [3], 미세수술감압법 [5], 보조적탈리도마이드치료법 [5] 등이시도된바있다. 탈리도마이드는단핵구와대식세포에서항종양괴사인자- 알파 (tumor necrosis factor-alpha) 가분비되는것을막아강력한항염증작용을보이며혈관형성을억제하는특성도가지고있어만성육아종성감염의해소에큰역할을보인다 [5]. 실제로스테로이드에반응하지않는 4명의결핵성시신경교차거미막염환자에서탈리도마이드를시도하여시력회복이되었다는보고가있다 [5]. 최근에는강력하게항종양괴사인자- 알파를차단하는항괴사인자항체 (anti-tnf monoclonal antibody) 를이용하여스테로이드에반응이없는결핵성수막염환자에서성공적인치료보고 [10] 가있어향후스테로이드에반응하지않는결핵성시신경교차거미막염환자에서도도움이될수있는지추가적인연구가필요할것으로생각한다. 요약결핵성시신경교차거미막염은결핵성수막염의드문합병증으로심각한시각장애를유발할수있으나, 항결핵제를사용하고있는도중에도발생할수있고, 항결핵제에의한안독성증상과혼돈될수있다. 저자들은에탐부톨독성에의한시각장애로오인되었던결핵성시신경교차거미막염 을경험하였으므로결핵성수막염으로항결핵제치료를받고있는환자에서시각장애증상을보일경우, 결핵성시신경교차거미막염의가능성을고려하여뇌자기공명영상및안과적검사를적극적으로시행을고려해야할것으로생각한다. 중심단어 : 시신경교차거미막염 ; 결핵성수막염 ; 시각장애 ; 에탐부톨시신경독성 REFERENCES 1. Jung DS, Oh YJ, Kwon KT, et al. Diagnostic validity of weighted diagnostic index scores for tuberculous meningitis in adults. Korean J Med 2008;75:316-321. 2. Iraci G, Galligioni F, Gerosa M, et al. Opto-chiasmatic arachnoiditis: a review of traditional neuroradiological diagnosis (82 cases, 1951-1976). Acta Neurochir (Wien) 1979;48:151-176. 3. Gourie-Devi M. Optochiasmatic arachnoiditis and neurotuberculosis: prognostic indicators and therapeutic strategies. Neurol India 2010;58:714-715. 4. Silverman IE, Liu GT, Bilaniuk LT, Volpe NJ, Galetta SL. Tuberculous meningitis with blindness and perichiasmal involvement on MRI. Pediatr Neurol 1995;12:65-67. 5. Schoeman JF, Andronikou S, Stefan DC, Freeman N, van Toorn R. Tuberculous meningitis-related optic neuritis: recovery of vision with thalidomide in 4 consecutive cases. J Child Neurol 2010;25:822-828. 6. Fraunfelder FW, Sadun AA, Wood T. Update on ethambutol optic neuropathy. Expert Opin Drug Saf 2006;5:615-618. 7. Kulkarni HS, Keskar VS, Bavdekar SB, Gabhale Y. Bilateral optic neuritis due to isoniazid (INH). Indian Pediatr 2010;47:533-535. 8. Cho OH, Park KH, Kim T, et al. Paradoxical responses in non-hiv-infected patients with peripheral lymph node tuberculosis. J Infect 2009;59:56-61. 9. Cho OH, Park KH, Park SY, et al. Drug-resistant extrapulmonary tuberculosis. Infect Chemother 2011;43:258-261. 10. Blackmore TK, Manning L, Taylor WJ, Wallis RS. Therapeutic use of infliximab in tuberculosis to control severe paradoxical reaction of the brain and lymph nodes. Clin Infect Dis 2008;47:e83-e85. - 646 -