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간암의고주파열치료 Radiofrequency Ablation of Hepatocellular Carcinoma 경북대학교의과대학내과학교실 탁원영 Radiofrequency ablation (RFA) was introduced recently as a local regional treatment modality for hepatocellular carcinoma (HCC), but it is coming into use worldwide. Many studies have confirmed the safety and efficacy of RFA for HCC and showed good long-term prognosis in spite of frequent tumor recurrences. Major indication of RFA is early-stage HCC but unresectable due to poor liver function or multiple tumors. Compare with surgical resection, RFA has several advantages such as less invasiveness, lower complication rate and lower costs. The outcomes of RFA are comparable to those of surgical resection in selected group of patients. There are opinions that RFA can be considered the first option for operable patients with very early HCC, but these opinions still remains controversial despite of previous comparative studies. With the recent advances of guidance and ablation technique, widening of indications and better efficacy of RFA are expected. Key words: Hepatocellular carcinoma, HCC, Radiofrequency ablation, RFA 서 론 간세포암종 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 은전세계적으로중요한암의하나이며, 최근에는서구에서도그발병율이증가하고있다. 1 우리나라의경우는국가암등록사업연례보고서 2010년암등록통계 2 에의하면간암은갑상선암, 위암, 대장암, 폐암에이어암발생순위 5위인암이다. 특히간암은 2006-2010 년사이에발생한암환자의암생존율 (5-year cancer relative survival rates) 이 26.7% 로 10년전에비해두배정도의생존율향상이있었으나, 다른암에비하여여전히불량한예후를보이고있다. 2 간암은간세포암종이대부분을차지하며예후가불량하다. 간세포암종이예후가불량한것은이미진행된상태로진단되어근치적치료가불가능한경우가많고, 초기에발견된경우에도동반된간경변증으로인해치료가어려운경우가많기때문이다. 간세포암종환자의치료법중근치적치료로분류되는것은간이식, 수술적절제, 고주파열치료나에탄올주입술과같은국소치료요법이다. 간이식은암과동반된간질환을동시에해결하여좋은생존율을 56

탁원영 간암의고주파열치료 보이는이상적인근치적치료법이지만, 공여간의부족으로실제로는적용할수있는경우가매우제한되어있다. 그래서간세포암종의일차치료로선호되는치료법은수술적간절제이다. 그러나간세포암종환자는진단당시동반된간질환에의한불충분한기저간기능, 암의국소적진행및다발성병변등으로수술적절제가가능한경우가 20-30% 에불과하고, 3,4 수술적절제술을시행하더라도 5년누적재발율이높아예후가불량한것으로알려져있다. 5,6 실제로간세포암종환자들의치료는비수술적치료, 즉국소치료법이주를이루고있으며, 그중에서고주파열치료술은지난 10여년동안안전성과치료성적에관한많은연구가있어왔고, 초기간세포암의치료에널리이용되고있으며, 새로운기술개발로적응증을확장시키고있다. 원리와장비 종양내에삽입한전극주위로고주파교류를 (460-500 khz) 를흘리면, 분자운동이유도되고, 이들간의마찰에의해마찰열이발생한다. 고주파열치료술은종양과그주위조직에이러한마찰열을발생시켜종양의괴사를유도한다. 일반적으로종양조직은 45-50 이상의온도가수분이상유지되면세포벽의파괴와단백질의변성에의한세포의비가역적손상이온다. 고주파열치료장치는기본적으로고주파발생기와전극및접지로이루어져있고, 기종에따라냉각시스템이갖추어져있다. 초기의고주파열치료술에는전극은확산형다침 (multitined expandable electrodes) 모양의전극이주로사용이되었으나최근에는내부냉각형침 (internally cooled electrodes) 형태의침이주로사용된다. 확산형다침은바늘내부에여러개의갈고리또는우산살모양의내침이나와실제병변과유사한모양으로최대 4 cm의병변까지소작이가능하다. 내부냉각형전극침은단일형침 (single electrode) 또는밀집형침 (cluster electrode) 이있고, 밀집형침은 5 mm간격으로삼각형모양으로배열된세개의독립된침으로구성되어있다. 내부냉각형전극침의내부에는두개의내강이있어, 냉각수가유입되고배출되는순환이가능하도록설계되어, 전극이과열되거나전극부위의조직이탄화되는것을막아높은고주파전류가전극에서좀더멀리떨어진조직까지침투할수있게하여, 보다넓고일정한크기의조직괴사를유발한다. 단일형은직경 2-3 cm 정도, 밀집형침은 4-5 cm 정도의병변을소작가능하다. 세계의단일형침을동시에삽입하여보다넓은부위를소작할수있는장치도개발되어이용되고있다. 적응증 고주파열치료술의적응증을결정하는가장중요한요소는종양의크기이다. 치료성공율은종양의크기가작을수록높아, 직경 3 cm 이하의종양에서는 80% 이상의높은완전괴사율을나타낸다. 7 대한간암연구학회에서 2009 발표한간세포암종진료가이드라인에는고주파열치료술은직경 3 cm 이하의단일간세포암종에서근치적치료법으로적용할수있다고권고하고있다. 8 유럽간학회 (EASL) 와미국간 57

2013 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 학회 (AASLD) 의간세포암종의진료가이드라인에따르면, 4,9 고주파열치료술과에탄올주입술과같은국소치료술은 Child-Pugh 등급 A or B이고, 5 cm 이하의단발성종양또는 3 cm 이하이면서 3개이하인다발성종양에대한비수술적치료법으로, 특히간이식대기중인환자의교량적역할로서안전하고효과적인치료로받아들여진다. 일본의간세포암종의진료가이드라인에서는 10,11 경피적국소치료술은간기능이 Child-Pugh 등급이 B이고종양의크기가직경 2 cm 이하이거나간기능이 Child-Pugh 등급이 A 또는 B이고종양이 2개또는 3개이며직경이 3 cm 이하인경우에권장하고있다. 이상의적응증을종합하면연구자나시술법에따라차이가있으나, 단발성종양은장경 5 cm 이하, 다발성종양은 3개이하이고장경이 3 cm 이하인경우에적응증이된다. 경피적시술법이일반적인방법이며, 경우에따라서는복강경시술또는개복술을시행할수있다. 유용성과안정성 고주파열치료술의치료성적은적용기준에따라다소차이가있다. 비교적많은환자를대상으로고주파열치료술의장기생존율과안정성에대한성적을보고한 Tateishi 등 12 의연구에서는종괴의평균직경이 2.6 cm (0.8-9.7 cm) 이였고, 치료력이없는초치료환자에서 1, 2, 3, 4 및 5년누적생존율이 94.7%, 86.1%, 77.7%, 67.4%, 및 54.3% 이었고, 치료력이있는환자에서는 91.8%, 75.6%, 62.4%, 53.7%, 및 38.2% 이었다. Child-Pugh 등급이 A이면서직경이 2 cm 이하의종양은 3년생존율이 91% 였고, 직경이 2-5 cm의종양은 3년생존율이 74% 였으며, 직경이 5 cm 이상의초과한종양은 3년생존율이 59% 였다. 고주파열치료술후 3년생존율에더나은영향을미치는인자로는 Child-Pugh 등급 A, 2 cm 이하의종양의크기, 100 ng/ml 이하의 AFP 수치, 40 mau/ml 이하의 DCP (des-gamma carboxyprothrombin) 수치였다. 고주파열치료술과관련된주요합병증은 4.0% 에서발생하였고수혈을필요로하는복강내출혈, 배액을필요로하는흉수, 기흉및혈흉, 담관손상으로인한복막염, 배액을필요로하는간농양, 위, 십이지장및대장천공, 종양파급등이었다. 또한고주파열치료술과관련된사망은발생하지않았다고보고하였다. Choi 등 13 이보고한우리나라간세포암환자를대상으로한국내의고주파열치료술의치료성적을살펴보면 1년, 2년및 3년국소적종양진행 (local tumor progression) 율이각각 8.1%, 10.9% 및 11.8% 였고, 1, 2, 3, 4 및 5년누적생존율은각각 95.2%, 82.9%, 69.5%, 60.8% 및 58.0% 였다. 같은기관에서보고한장기치료성적에서는, 종괴의평균직경은 2.2 cm (0.5-4.9) 이였고, 5년과 10년생존율이각각 59.7%, 32.3% 였고, 간내재발은각각 73.1%, 88.5% 였다. 생존율과관계되는유의한인자로는나이, Child-Pugh 등급, 항바이러스치료, 간외재발이었다. 국소적종양진행은 5년과 10년에각각 27%, 36.9% 였고종양의크기가유의한위험인자였다. 위의연구와함께다른대규모연구들을종합해보면 14-17 고주파열치료술후기대되는간세포암종환자의 3년생존율은 60-78% 이고 5년생존율은 40-58% 정도이다. 18,19 이와함께 Child-Pugh 등급 A이면서직경 2 cm 이하의종양은 3년생존율이 90% 내외이고 5년생존율이 65-70% 로향상된다. 12,13,18 이러한 58

탁원영 간암의고주파열치료 결과를바탕으로고주파열치료술이수술에필적할만한결과를보인다는주장이제기되고있으나, 고주파열치료술과수술적절제술을비교한연구는대부분이후향적임상연구이며, 많은수의환자를대상으로한전향적무작위대조연구를수행하기가쉽지않아, 앞으로도결론을내리기가쉽지않다. Chen 등 20 이보고한직경이 5 cm 이하인간세포암종환자 161명을대상으로고주파열치료술과수술적절제술을비교한무작위전향적연구에서는 4년전체생존율 (67,9% vs. 64.0%) 과 4년무병생존율 (46.4% vs. 51.6%) 에차이가없었다고보고하였다. 그러나이연구는등록기준을포함한연구구성과진행에서의결함으로인하여확정적인결과로받아들여지지않고있다. Montorsi 등 21 이시행한비무작위비교연구에서, Child-Pugh 등급 A이고종양의크기가 5 cm 이하인단일간세포암종환자에서고주파열치료술을받은환자들이수술적절제술을받은환자에비해간내재발의빈도가높았으나 (53% vs. 30%), 전체생존율에는차이가없었다. 비슷한결과가일본에서시행한연구의예비결과로보고되었는데, Child-Pugh 등급 A 또는 B이고종양의크기가 3 cm 이하인간세포암종환자 7,185명을대상으로수술적절제술, 고주파열치료술및경피적에탄올주입술을비교한예비보고에서수술적절제술이고주파열치료술과경피적에탄올주입술에비해재발까지의시간이유의하게길었으나 2년생존율에서는차이가없었다. 22 그러나이연구의최종결과가최근발표되었는데, 대상환자수를 12,968명으로늘리고추적기간의중앙값을 25.9개월로늘려서시행한최종연구결과에서는수술적절제술과고주파열치료술의 3년과 5년의전체생존율이각각 85.5%/71.1%, 81.0%/61.1% 였고, 재발율이각각에서각각 43.3%/63.8%, 57.2%/71.7% 로수술적절제술이고주파열치료술에비하여유의하게좋은생존율과낮은재발을보여이전의결과와는다른결과를보고하였다. 23 그러나이연구도양군환자의기본특성이유의하게달라, 수술적절제군에서나이가유의하게적고, 종괴의크기가작고, 종괴의숫자가적은환자의분포가유의하게더많을뿐만아니라간질환의원인분포도달라많은수의환자를대상으로분석하였음에도확정적인결론을내릴수없어, 향후의전향적인무작위배정연구결과가기대된다. 새로운기술과앞으로의전망 1. 인공복수 (artificial ascites) 의이용고주파열치료술시행시복강내수액을주입하여인공복수를만들면초음파창이훨씬넓어져서평소보이지않던횡경막직하부나늑골직하방부를관찰할수있고고주파전극을위치시킬수있는길을확보할수있으며, 인공복수에의해수축된간을덥고있는장막 (omentum) 을걷어내어간내병소를더욱뚜렷이관찰할수있다. 24 이외간표면에위치한병변을치료할경우인공복수가목표병변과주위장기사이열전달을막아주는완충역할을하여주변장기의손상을예방할수있다. 59

2013 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 2. 조영증강초음파 (contrast-enhanced ultrasound) 의이용조영증강초음파는특히간내국소병변을 B-mode 초음파영상보다명확하게파악할수있어, 고주파열치료술전에시행하여치료대상병변의모양, 크기를더욱정확하게결정할수있다. 25 특히이전에치료한병변에서국소재발한경우, B-mode 초음파영상으로는구별이쉽지않은치료된종괴와재발한종괴의위치파악에유용하다. 26 뿐만아니라고주파열치료술시행시 B-mode 초음파영상에서관찰되는고에코의치료영역은실제괴사되는범위보다크게보이므로시술자가소작되는범위를과대평가할수있는데시술중또는시술직후시행한조영증강초음파영상은조영증강되지않는괴사된영역을시술자가정확하게파악할수있게도움을준다. 27 조영증강초음파는조영증강역동적컴퓨터단층촬영과는달리하나의목표병변만을관찰할수밖에없다는단점이있지만, 고주파열치료술후치료병변의국소재발발견에유용하게이용할수있으며, 재발확인을위한컴퓨터단층촬영또는자기공명영상추가검사를피할수있다. 28 3. 초음파네비게이션시스템 (navigation system) 의활용현재대부분의초음파영상기기제조회사에서컴퓨터단층촬영또는자기공명영상과초음파 B-mode 영상을융합하는볼륨네비게이션 (volume navigation) 기술이구현되는초음파영상기기를생산하고있다. 이론적으로이네비게이션시스템을이용하면 B-mode로찾기어려운목표병변을찾는데도움이되며, 여기에조영증강초음파영상을더하면목표병변을더욱정확히찾을수있을것으로기대된다. 29 4. 새로운치료약제와병합치료고주파열치료시에병합치료로서사용이기대되는약제로최근임상시험결과가확인된열에약한리포좀내에독소루비신 (Thermodox, Celsion, USA) 이들어있는약제가있다. 이약제는열에민감한지질층으로이루어진리포좀내독소루비신이존재하여, 38 이상온도에노출되면독소루비신이방출된다. 그러므로고주파열치료술시본약제를투여하면열에의한응고괴사뿐만아니라독소루비신에의한국소고농도화학요법의효과를동시에기대할수있어향후 3 cm 이상의비교적큰종괴의고주파열소작술시도움이될수있으리라기대된다. 결 론 현재까지고주파열치료술은국소종양제거성적이우수하고부작용은적어, 수술적절제가불가능한초기병기간세포암종의근치적치료로널리이용되고있다. 시술후종양이국소적으로재발하더라도쉽게재시술할수있다는장점도있다. 이미다른국소치료요법인경피적에탄올주입술보다는더치료효과가우수하다고알려져있으며, 나아가크기가더큰종괴에서와수술적절제가가능한 2 cm 이 60

탁원영 간암의고주파열치료 하의단일종괴에서도우수한치료성적을보고하는등적응증을넓혀가고있다. 뿐만아니라고주파열치료술의계획, 표적화, 모니터링및치료결과의평가에유용하기이용할수있는조영증강초음파와같은새로운기술의도입과괴사범위를넓혀치료성적을높이기위한기술과병합치료등에대한많은연구들이시도되고있어앞으로도고주파열치료술의유용성은더높아지고적응증도확대될것으로기대된다. 참고문헌 1. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999;340:745-750. 2. Annual report of cancer statistics in Korea in 2010. Ministry of Health & Wllfare. 2013.03.28 3. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-524. 4. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236. 5. Tung-Ping Poon R, Fan ST, Wong J. Risk factors, prevention, and management of postoperative recurrence after resection of hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2000;232:10-24. 6. Llovet JM, Bruix J. Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol 2008;48 Suppl 1:S20-37. 7. Sala M, Llovet JM, Vilana R, Bianchi L, Sole M, Ayuso C et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2004;40:1352-1360.8. Practice guidelines for management of hepatocellular carcinoma 2009. Korean J Hepatol 2009;15:391-423. 9. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001;35:421-430. 10. Makuuchi M, Kokudo N. Clinical practice guidelines for hepatocellular carcinoma: the first evidence based guidelines from Japan. World J Gastroenterol 2006;12:828-829. 11. Kudo M, Okanoue T. Management of hepatocellular carcinoma in Japan: consensus-based clinical practice manual proposed by the Japan Society of Hepatology. Oncology 2007;72 Suppl 1:2-15. 12. Tateishi R, Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. An analysis of 1000 cases. Cancer 2005;103:1201-1209. 13. Choi D, Lim HK, Rhim H, Kim YS, Lee WJ, Paik SW, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for early-stage hepatocellular carcinoma as a first-line treatment: long-term results and prognostic factors in a large single-institution series. Eur Radiol 2007;17:684-692. 14. Cho CM, Tak WY, Kweon YO, Kim SK, Choi YH, Hwang YJ et al. The comparative results of radiofrequency ablation versus durgical resection for the treatment of hepatocellular carcinoma. Korean J Hepatol. 2005 Mar;11(1):59-71. 15. Chung IK, Park MJ, Kwon KT, Park YD, Chung YJ, Jeon SW et al. The factors related to the prognosis of solitary hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation. Korean J Hepatol. 2005 Dec;11(4):371-80.16. 16. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, et al. Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology 2005;234:961-967. 61

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