대한한방내과학회지제 35 권 4 호 (2014 년 12 월 ) J. Int. Korean Med. 2014:35(4)399-406 COPD 와양도락의진단적관련성에대한연구 장석현 1, 김상진 1, 정희재 2, 정승기 2, 이범준 1,2 1 강남경희한방병원한방내과, 2 경희대학교한의과대학폐계내과학교실 A Study on the Diagnostic Relevance between COPD and Ryodoraku Seok-hyun Jang 1, Sang-jin Kim 1, Hee-jae Jung 2, Sung-ki Jung 2, Beom-joon Lee 1,2 1 Dept. of Internal Medicine, Gangnam Kyung-Hee Oriental Medical Hospital 2 Dept. of Internal Medicine, College of Oriental Medicine, Kyung-Hee University ABSTRACT Objectives: Ryodoraku is a physiological function test using electric current. Since it can evaluate the patient's overall condition as well as a function of individual organs, Ryodoraku can be assumed as an effective way to diagnose chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Therefore, this study aimed to investigate the values of Ryodoraku for diagnosing COPD. Methods: We designated a COPD group, who were over 40 and satisfying COPD criteria, FEV1/FVC<0.7. The Control group also consisted of members over 40 years old but without COPD and any other lung disease. We conducted a comparative study by checking the Ryodoraku score (RS), the average of Rt.&Lt. H1 (mean H1), the mean difference value between both H1s ( H1 R -H1 L ) and the ratio of patients whose RS was under 40. Then we investigated the correlation between the mean H1 and the results of pulmonary function test (PFT). Results & Conclusions: In the COPD group, RS, mean H1 and H1 R -H1 L were significantly lower and the ratio of RS<40' patients was meaningfully higher than in the Control group. On the other hand, PFT seems not to be replaced by Ryodoraku since there was no correlation between mean H1 and the results of PFT. Though more experiments and researches are needed to be further confirmed, Ryodoraku is expected to be an adequate way for prediagnosing and following up the COPD patients. Key words: Ryodoraku, COPD, PFT, traditional oriental medicine Ⅰ. 서론 만성폐쇄성폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 은유해한입자나가스흡입에의해폐의비정상적인염증반응이일어나점진적인기류제한이발생하는만성질환으로서, 가장주된증상은노력성호흡곤란 (Dyspnea on Exertion, DOE) 교신저자 : 이범준서울시강남구대치 2 동 994-5 강남경희한방병원내과학교실 TEL: 02-3457-9006 FAX: 02-3457-9069 E-mail: franchisjun@naver.com 이다 1. COPD 는유병률, 사망률, 질병관리비용의측면에서세계적으로큰부담이되는질환으로, 현재전세계사망원인의 4위를차지하고있으며 2020 년에는 3위, 2050년에는 1위가될것으로전망되고있다 2-4. 우리나라의경우, 질병관리본부에서시행한 2012년국민건강영양조사에의하면국민 40세이상의 COPD 유병률은 14.6% 이고, 65세이상은 30.2% 로연령이증가할수록높아지는경향을보인다. 이와같이 COPD 는지역사회의큰부담이자국민건강을위협하는주요질환이지만, 이보다더욱우려되는점은우리나라의낮은 COPD 진단율과환 399
COPD 와양도락의진단적관련성에대한연구 자들의질병에대한인식부족이다. 실제로우리나라 45세이상인구의 17.2% 가 COPD 를앓고있으나, 이들중약 1/4만진단을받았고 13% 의환자만이치료를받고있다는보고가있다 5. 또다른연구에서는 COPD 로진단을받아도환자들이병에대한인식이매우낮아서, Medical Research Council 호흡곤란계수가 5( 숨이너무차서집밖으로나갈수없음 ) 인사람들도단지 65.2% 만이자신을심각한상태로생각하고있었고, 지난 1년간병원에한번도내원하지않은 COPD 환자가 19.2% 에달하였다고보고하고있다 6. 만성적병기와비가역적진행을특징으로하는 COPD 의특성상, 질병의조기진단과적절한치료및환자의생활교정이매우중요시되는바, 이와같은불균형현상은상당히심각한것으로보여진다. 현재 COPD 의진단은주로폐기능검사 (Pulmonary Function Test, PFT) 를통해이루어지고있는데, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) 의진단기준에따라기관지확장제투여후의 1초간노력성호기량 (Forced Expiratory Volume in one second, FEV1) 과노력성폐활량 (Forced Vital Capacity, FVC) 의비 (FEV1/FVC) 가 0.7 미만인경우 COPD 로진단한다 5. 이방법은환자에게신체적으로안전하며평가가용이하기때문에널리쓰이고있으나, 호흡곤란등환자가느끼는증상과의연관성이비교적약하고 7, 폐기능의변화가환자가느끼는건강상의악화를반영하지못한다는점에서이를보완할만한대체평가수단의필요성이대두된다 8,9. 이러한상황에서환자의증상, 운동능력및삶의질을종합적으로평가하기위한다양한도구들이개발되어있는데, mmrc호흡곤란계수 (modified Medical Research Council dyspnea scale), 세인트조지호흡기설문 (Saint George's respiratory questionnaire, SGRQ), 6분도보검사및 Borg scale 측정등이대표적이다 8. COPD 를앓고있는환자들은만성적인폐기능부전으로인해전반적으로건강상태가악화되기 쉬운데, 이러한환자의병태를진단하고평가하는데한의학적접근방법도가능할것으로판단된다. 대표적인한방진단기기로서양도락 ( 良導絡, Ryodoraku) 검사가있는데, 이는외부에서전기를통전시켜환자피부의전기저항값을측정하는방법이다 10. 피부의통전저항이낮은곳을양도점 ( 良導點 ) 이라하며이점들을연결한가상의선을양도락 ( 良導絡 ) 이라한다. 양도락은좌우로 12개씩존재하는데각각 1부위의대표측정점이있어, 이곳의전류량을통해해당양도락의전기적특성을알수있다 11. 양도락이경락 ( 經絡 ) 의순행노선과비슷하고, 각대표측정점은해당경락의원혈 ( 原血 ) 과그성질이유사하기때문에양도락검사를활용하면환자를경락- 장부 ( 臟腑 ) 적으로해석할수있다 10. 현재까지양도락을통한질병의진단및평가에대한연구는많이이루어져왔으나양도락과개별장기기능과의관련성또는타검사지표와의상관성에관한연구는아직미비한실정이다. 황 12 이호흡기질환환자들을증상별로분류하여맥진기와양도락을활용한연구가있고, 김 13 이기능성소화불량증에대해양도락을위전도및장음지표와비교하여연구한논문이있으나, 아직 COPD 환자를대상으로한폐기능검사와양도락간의비교연구는이루어진바가없다. 우리인체의각기능을수치 ( 數値 ) 화하여보여주는양도락은환자의단일장부기능이상은물론전반적인건강상태를종합적으로평가할수있다는점에서, COPD 평가의좋은대체수단이자조기진단의우수한도구로활용될수있을것으로기대된다. 따라서본연구는양도락을활용하여 COPD 환자들의폐기능을평가하고폐기능검사각항목과의상관성연구를실시하여, 양도락의진단적가치와임상활용도를평가해보고자하였다. 이에일부유의한결과를얻었기에보고하는바이다. 400
장석현 김상진 정희재 정승기 이범준 Ⅱ. 대상및연구방법 1. 대상선정 2013년 1월부터 9월까지강남경희한방병원을방문하여건강검진을받은환자들중, 40세이상이며폐기능검사상 FEV1/FVC 가 0.7 미만인환자들을선정하여 COPD군으로설정하였다. 또한대조군으로서 40세이상이며 FEV1/FVC 가 0.7 이상인환자들중천식, 기관지확장증, 폐결핵, 흉막질환, 간질성폐질환및폐암의기왕력등여타호흡기질환이없는환자들을 COPD 군과동수 ( 同數 ) 로선정하였다. 2. 연구방법 1) 양도락측정방법연구에사용된양도락 (SME-5800 N/P) 은 SORD MEDICOM 社의제품으로서측정도자는지름약 10 mm의금속재질로만들어졌다. 측정실의실내온도는 22 로일정하게유지하였으며, 모든환자들은검사전착용중인금속물질을모두제거하고충분한휴식을취하도록하였다. 2) COPD 군과대조군의비교연구첫번째연구로는좌우 24개의반응점에나타난전체양도락의평균전류값 (Ryodoraku Score, 이하 RS) 과手太陰肺經의原血인太淵穴에서의측정치인 H1의평균전류값 ( 이하 mean H1) 을비교하였다. 이과정을통해, 두군간의폐기능및전반적인건강상태차이를양도락이반영할수있는지알아보았다. 두번째연구로각군의 H1 좌우전류값차 ( 이하 H1 R -H1 L ) 를비교하였는데, 양도락의이론상양측의전류값차이에따라 格差 나 閉塞 으로정의하며각각질병의급 / 만성상태를반영한다고보기때문이다 11. 따라서위비교를통해양도락이 COPD 환자들의만성적병태를반영할수있는지확인하였다. 세번째연구로서각군내 RS가 40 미만인환자 들의비율을비교하였다. 양도락그래프중 40~80 은생리적범위를의미하며, 측정값이 40 미만인경우 기능저하상태 로판단한다 11. COPD와같은만성질환을앓고있는환자들의경우대부분허증 ( 虛證 ), 즉전반적인신체기능의저하상태에빠지기쉽기때문에, 해당조건을만족하는환자의비율이 COPD 군에서높을것으로예상할수있다. 본연구는양도락의환자선별능력, 다시말하면민감도 (sensitivity) 를평가해보고자함이며, 질병의조기진단에대한양도락의가치를확인할수있다. 3) 폐기능검사와양도락간의상관성연구본연구는 COPD군안에서이루어졌으며, 환자의폐기능검사각항목들과 mean H1 사이의상관관계여부를알아보았다. 이연구의목적은두검사간의비교, 분석을통해상호호환의가능성을알아보고, 이과정에서양도락이 COPD 진단도구로서폐기능검사만큼의임상적가치가있는지확인하고자하였다. 폐기능검사에서의비교항목으로는 1 FEV1/FVC, 2 FEV1, 3 FVC, 4 FEV1% 총 4가지이며, 이에 SCHILLER 社의 spirometer ( 모델명 : SP-1) 가사용되었다. 3. 통계분석 COPD 군과대조군의비교연구중첫번째, 두번째연구는독립표본 T-test 를, 세번째연구는카이제곱검정법 (Chi square test) 을통해진행되었다. 또한 COPD 군내에서시행된양도락과폐기능검사간의상관성연구에는 Pearson 상관분석기법이사용되었다. 본연구는후향적단면연구로서, 모든통계처리는 SPSS for windows 20(Korean version) 을이용하였다. 모든결과는 Mean±SD(standard deviation) 로표현하였고, 평가시 p-value가 0.05 미만인경우를유의한것으로판단하였다. 401
COPD 와양도락의진단적관련성에대한연구 Ⅲ. 결과 1. 연구대상의특성 COPD 군에속한 49명은평균나이 57.67±10.14세, 남자 23명 (46.9%), 여자 26명 (53.1%) 으로구성되었다. 대조군은평균나이 57.86±10.99세였고남자 24명 (49.0%), 여자 25명 (51.0%) 이었다. 두군간의나이, 성별분포에는통계적인차이가없었다 (Table 1). GOLD 에서정한기준으로볼때 COPD는크게 4단계로분류되는데 FEV1 80%, 50% FEV1<80%, 30% FEV1<50% 및 FEV1<30% 인경우를각각 Stage I(mild), Stage Ⅱ(moderate), Stage Ⅲ(severe), Stage Ⅳ(very severe) 로정의한다. 본연구의 COPD 군에서는 Stage I에해당하는환자 41명 (83.7%), Ⅱ는 7명 (14.3%), Ⅲ는 1명 (2.0%) 으로확인되어대부분의환자들이 mild한상태에속해있음을알수있었다. 2. COPD군과대조군간양도락값의비교 RS의경우 COPD군에서 19.91±8.66 μa, 대조군에서 30.04±14.91 μa로측정되어두군간유의한차이가관찰되었다 (p<0.01). mean H1 역시통계적으로의미있는결과가나왔는데, COPD 군이 21.75 ±14.10 μa로대조군의 30.53±11.12 μa 대비유의하게낮은결과를보였다 (p<0.01). H1 R -H1 L 를비교한연구에서는 COPD 군에서 15.34±8.50 μa, 대조군에서 20.71±11.64 μa로측정되었으며, 두군사이에의미있는차이가있음을확인할수있었다 (p<0.05). 두군내에서 RS<40인환자의비율을비교해본결과, COPD군 48명 (98.0%), 대조군 40명 (81.6%) 으로, 조건을만족하는환자의비율이 COPD 군에서의미있게높았다 (p<0.01)(table 1). Table 1. Comparison between COPD Group and Control Group COPD group Control group p-value Age 57.67±10.14 57.86±10.99 0.932 Sex (M : F) 23 (46.9%) : 26 (53.1%) 24 (49.0%) : 25 (51.0%) 0.840 RS (μa) 19.91±8.66 30.04±14.91 0.000** mean H1 (μa) 21.75±14.10 30.53±11.12 0.001** H1 R -H1 L (μa) 15.34±8.50 20.71±11.64 0.011* Patients of RS<40 48/49 (98.0%) 40/49 (81.6%) 0.008* RS : average of total Ryodoraku score * p<0.05 mean H1 : average of Rt. and Lt. H1 score ** p<0.01 H1 R -H1 L : Difference between both H1 3. 폐기능검사와양도락간상관분석폐기능검사내여러가지지표들중 FEV1/FVC, FEV1, FVC, FEV1% 4가지를선정하여양도락의 mean H1과의상관관계를분석하였으나, 모든연구결과에서의미있는상관성이관찰되지않았다 (Table 2, Fig. 1). Table 2. Comparison between PFT Results and Ryodoraku Mean H1 in COPD Group mean H1 & r p-value FEV1/FVC 0.064 0.664 FEV1 0.111 0.446 FVC 0.099 0.497 FEV1% -0.030 0.839 r : correlation coefficient FEV1 : Forced expiratory volume in 1 second FVC : Forced vital capacity FEV1% : Predicted percentage of FEV1 402
장석현 김상진 정희재 정승기 이범준 r=0.064 r=0.111 r=0.099 r=-0.030 Fig. 1. Pearson's correlation analysis. Ⅳ. 고찰전통한의학적辨證과정은기본적으로望聞問切四診을거쳐이루어지는데, 이러한辨證을통해의사는현재환자가앓고있는진단명뿐아니라, 개개인의특성에따른신체상태를종합적으로판단할수있다. 그러나 90년대초, 최신의연구결과를바탕으로피시술자에게가장적합한치료방법을선택하여시술하는것 14 을의미하는근거중심의학 (Evidence Based Medicine, EBM) 이라는개념이등장하게되고 15, 이는한의학계에도큰영향을미쳐辨證의진단방식이갖는 주관성 이문제시되었다. 이러한상황의돌파구로서, 환자의여러가지정보를가시화 ( 可視化 ) 하여어느정도의객관성을확보해주기위한다양한한방진단기기가등장하게되었는데그중대표적인것이바로양도락 ( 良導絡, Ryodoraku) 이다. 양도락은 1950년일본의中谷義雄박사가피부통전저항의변화에대한실험을하던중개발한기기로 16, 다양한연구를통해경락과의연관성, 교 감신경지배하의汗腺과의연관성등이이미밝혀진상태다 10. 최근국내에서이루어진양도락임상연구로는, 오등 17 이만성요통환자들에대한방광정격시술의효과를 F4( 束骨穴 ) 의측정치를통해확인한연구와腎虛요통으로변증된환자들에대한침치료시술의효과를 F3( 太溪穴 ) 의측정치를통해평가한대조군연구 18, 그리고퇴행성슬관절염의뜸치료효과가대한 F1( 太白 ), F6( 衝陽 ) 측정치의전후비교연구 19 가있으며, 모두양도락을통해치료전후유의한차이를확인할수있었다. 또한대만에서는 Mu-Lien Lin 등 20 이요통환자에대해레이저침, 부항을이용한치료효과를양도락으로확인하고자足太陽膀胱經의委中穴 (BL40) 을사용하였는데, 기존의양도락연구와는달리대표측정점을이용하지않았음에도불구하고양도락측정치의유의한변화가관찰되기도하였다. 그러나아직까지도개별장기의기능과관련한양도락연구나, 현대의학에서활용되고있는다양한검사지표들과의비교연구는제한적으로이루어져있는상황이다. 만성폐쇄성폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 은우리나라에서사망률이매우높은반면진단율은매우낮은질병으로, 환자와의사모두에게서간과되고있다. 그러나이병은 Stage I부터생리학적변화와사망률증가등의임상적의미가있고, 조기진단을통한조기치료로충분히예방이가능하다는연구가있어 21,22, 진단적노력이매우중요하다 6. COPD 는질병이갖는만성적병기로인해단순한폐질환이아닌전신질환으로보아야할것이며, 시간이지날수록악화되는환자의생체기능을종합적으로평가하며관리해야한다. 양도락은환자의상태를수치화하여객관적이고용이한진단을가능하게해주므로 COPD 의진단에도충분히활용될수있을것으로사료된다. 따라서본연구는양도락이 COPD 의평가와추적관찰에대한진단적가치가있는지를알아보고, 이를통해한의사들이양도락을보다적극적으로활 403
COPD 와양도락의진단적관련성에대한연구 용할수있는이론적토대를마련하기위해시행되었다. 연구방법은크게두가지로나뉘어졌는데우선양도락이 COPD 환자의폐기능및건강상태를의미있게반영하는지알아보기위해 COPD 군과대조군간의비교시험을실시하였고, 이후 COPD 군내양도락과폐기능검사의각종지표들간의상관성연구를실시하여두검사간의호환가능성을평가해보고자하였다. COPD 군과대조군사이의비교연구에서는우선양도락측정치를비교하였는데, 폐기능을반영하는 mean H1 뿐아니라체력의성쇠를가늠케하는 RS도 COPD 군에서유의하게낮은결과를보였다. 이는 COPD 환자들이정상인에비해폐기능뿐아니라체력역시저하되어있는상태임을보여주는결과로서, 양도락이 COPD 환자에대한종합적인평가에유용하게사용될수있음을시사한다. 두번째검사는두군의 H1 R -H1 L 에대한비교연구였는데, 첫연구와마찬가지로 COPD 군에서의결과가대조군에비해유의하게낮았다. H1 R -H1 L 이 2 이하인경우閉塞으로정의하며, 이는 만성적인병리상태 로판단하는기준이된다. 비록두군모두에서閉塞에해당하는환자의수가 3명으로동일하게관찰되었다는점이이연구의신뢰성을떨어뜨릴수는있으나, COPD 라는만성질환환자들의집단에서 H1 R -H1 L 이비교적낮게관찰되었다는결과는양도락이질병의만성적기능저하상태를어느정도반영할수있음을의미한다. 보다엄정한평가를위해서는이와관련한연구가대규모로이루어져야하겠지만, 본연구를통해환자의병세 ( 病勢 ) 와예후를평가하는데에양도락이활용될수있음을알수있었다. 세번째연구에서는두군의양도락평균값, 즉 RS가 40 미만인환자들의비율을비교하였는데, 이비율역시 COPD 군에서유의하게높은것으로확인되었다. Sancier에의하면성별이나계절에관계없이건강하다고할수있는양도락의 RS 최저 허용범위를 40 μa로정의한바있는데 23, 이를토대로평가해보자면양도락검사상 COPD 군에서보다많은 환자 가발견되었다고할수있다. 즉 RS<40 인경우는단순기능저하의상태가아닌병리적상태로서, 치료의대상 으로보아야하는것이다. 이기준은한의학적병기개념인 未病 과 已病 의상태를구분할때에도적용가능해보인다. 첫번째연구가두군간의단순 RS를통한체력의비교였다면, 이번연구는병리적상태라고정의할수있는환자의수를직접비교해봄으로써양도락의질병감별능력, 즉민감도 (sensitivity) 를대략이나마평가해보기위함이었다. 이는 COPD 의조기진단과연관된내용으로서비록이번연구에서는의미있는결과가도출되었으나, 양도락이질병의조기진단에보다적극적으로활용될만큼충분한민감도를검증받기위해서는향후더많은환자, 더다양한질병들을대상으로한임상연구들이이루어져야할것이다. 한편, COPD 군내에서진행된폐기능검사지표와양도락간의상관성연구에서는유의한결과가관찰되지않았다. 연구에사용된폐기능의지표로서 FVC는폐활량을, FEV1 는 1초간노력성호기량을뜻하며이값의연령별기댓값에대한백분위가 FEV1% 이다. 위지표들은 COPD 의진단기준이되기때문에폐기능을평가하는데매우중요하다. 양도락의 mean H1 역시폐의기능을반영한다는의미에서위지표들과의상관성을분석해보았으나, 결론적으로모든경우에서상관성이없는것으로확인되었다. 이는양도락값이폐기능검사의개별지표들과는직접적인연관성이없음을보여준다. 추후지속적인대규모의실험과이론적연구를통해두검사간의간극 ( 間隙 ) 을좁히려는노력이필요할것이다. 본연구의한계는다음과같다. 우선건강검진이라는특성상 COPD 군에속한환자들에대한정밀한검사가이루어지지않았다는점이다. GOLD 의권고에따르면 COPD 확진에있어서, 폐기능검사 404
장석현 김상진 정희재 정승기 이범준 시기관지확장제를선투여해야하나이과정이생략되었고, 그외에도 Borg scale 등환자를다방면으로평가하는절차들이전혀시행되지않았다. 오직 1회의폐기능검사결과만으로는 COPD 를확진할수없기때문에본연구에서설정한 COPD 군이 진짜환자 들로구성된집단이라고장담할수없는것이다. 또한대조군의모집과정에서 COPD 군과의개체수, 나이및성별의특성을동등하게설정하기위해불가피하게연구자의개입이작용했다는점이다. 대조군을무작위로선별할수도있었으나, 다른요인들을통제하여연구해석을수월하게하기위한목적이었던것이다. 그러나이러한연구자의개입이연구결과에적지않은영향을주었을가능성도배제할수없다. 다만본연구는주어진조건하에서두군간의유의한차이를통계적으로검증하였고, 양도락을이용한연구가부족한현상황에서단일질환의평가와타검사지표와의비교를목적으로한논문이라는점에서의미를갖는다. 양도락을비롯한대부분의한방진단기기들이가치를인정받기위해서는그들이갖는재현성 (reproducibility) 그리고신뢰성의문제가우선적으로해결되어야하며, 이를위해서는보다더큰규모의, 다양한질병에관한, 그리고반복적인연구가반드시이루어져야할것이다. 나아가추후연구에서는맥진기, 적외선체열검사 (DITI), 심박변이도 (HRV) 등다양한한방진단기기를활용하여각종질병의진단, 평가, 예후관찰등에대한진단학적가치를검증하는내용들이나와주길바란다. 지속적인한의계의노력으로한방진단기기의과학성이검증되고또이에대한국민들의접근성이높아진다면, 우리나라의질병진단율과치료율은크게향상될수있을것이며, 이로인해한의학이국민건강향상에크게이바지하는것을기대해볼수있을것이다. Ⅴ. 결론본연구는강남경희한방병원에서종합검진을받은환자들중 COPD 군과대조군각각 49명에대한비교연구로서양도락을이용하여진행하였으며이에다음과같은결론을얻었다. 1. 양도락의 Ryodoraku Score(RS) 와 mean H1 모두 COPD 군에서유의하게낮은결과를보였다 (p=0.000, p=0.001). H1 R -H1 L 역시 COPD 군이대조군보다비교적낮게측정되었으며 (p=0.011), RS<40인환자의비율은대조군대비 COPD군에서높게나타났다 (p=0.008). 2. 양도락과폐기능검사각항목들간에는유의한상관성이관찰되지않았다. 3. 위연구를통해양도락이 COPD 의조기진단에유용하고, 환자의종합적인상태를평가할수있으며, 또한추적관찰에도활용될수있음을확인할수있었다. 4. 비록양도락이폐기능검사를대체하기는힘들지만, 환자의폐기능평가에있어서는보완수단으로서의가치가충분하다. 추후관련연구를통해한의원에서도 COPD 환자의기능상태를평가할수있도록양도락에대한과학적인검증이이루어져야할것이다. 참고문헌 1. 村川裕二저, 김세규역. Steps to internal medicine 내과학4 호흡기질환, 서울 : 도서출판정담 ; 2008, p. 95. 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease updated 2014. Available from: http://www.goldcopd.com/ 405
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