대한류마티스학회지 THE JOURNAL OF THE KOREAN RHEUMATISM ASSOCIATION 제 15 권부록 2 2008 년 11 월 Vol. 15, Suppl. 2, November, 2008 제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄초록집 일자 :2008 년 11 월 21( 금 ) 09:00 18:00 장소 : 대구인터불고호텔 ( 클라벨홀, 다알리아홀 ) 大韓류마티스學會
임원명단 자문위원 김기용 ( 인제의대 ) 김동집 ( 가톨릭의대 ) 김목현 ( 서울의대 ) 김신규 ( 한양의대 ) 김호연 ( 가톨릭의대 ) 문명상 ( 대전선병원 ) 민헌기 ( 서울의대 ) 박병문 ( 광명성애병원 ) 유명철 ( 경희의대 ) 이윤우 ( 위더스내과 ) 최영길 ( 강남차병원 ) 최일용 ( 한양의대 ) 회장정덕환 ( 경희의대 ) 이사장이수곤 ( 연세의대 ) 기획이사송영욱 ( 서울의대 ) 유대현 ( 한양의대 ) 총무이사유빈 ( 울산의대 ) 재무이사이영호 ( 고려의대 ) 편집이사이상헌 ( 건국의대 ) 학술이사박성환 ( 가톨릭의대 ) 국제이사전재범 ( 한양의대 ) 보험이사박원 ( 인하의대 ) 홍보이사최정윤 ( 대구가톨릭의대 ) 교육연구이사조철수 ( 가톨릭의대 ) 임상연구이사고은미 ( 성균관의대 ) 정보이사박진영 ( 건국의대 ) 무임소이사 김성일 ( 부산의대 ) 이신석 ( 전남의대 ) 이충기 ( 영남의대 ) 정성수 ( 정성수내과 ) 이 사 강영모 ( 경북의대 ) 김동수 ( 연세의대 ) 김상경 ( 대구가톨릭의대 ) 김신윤 ( 경북의대 ) 김중곤 ( 서울의대 ) 김현아 ( 한림의대 ) 김희상 ( 경희의대 ) 류완희 ( 전북의대 ) 문경호 ( 인하의대 ) 민병현 ( 아주의대 ) 민준기 ( 가톨릭의대 ) 성영철 ( 포항공대 ) 송관규 ( 고려의대 ) 양형인 ( 경희의대 ) 윤지희 ( 한양의대 ) 이광현 ( 한양의대 ) 정원태 ( 동아의대 ) 감사문영완 ( 성균관의대 ) 배상철 ( 한양의대 ) ( 가나다순 )
위원회명단 재무이사 이영호 ( 고려의대 ) 재무위원 허진욱 ( 을지의대 ) 최성재 ( 고려의대 ) 편집이사 이상헌 ( 건국의대 ) 편집간사 김해림 ( 건국의대 ) 편집위원 김성규 ( 대구가톨릭의대 ) 김태환 ( 한양의대 ) 류완희 ( 전북의대 ) 문영완 ( 성균관의대 ) 양형인 ( 경희의대 ) 이영호 ( 고려의대 ) 학술이사 박성환 ( 가톨릭의대 ) 학술간사 차훈석 ( 성균관의대 ) 학술위원 김현아 ( 한림의대 ) 박민찬 ( 연세의대 ) 서창희 ( 아주의대 ) 심승철 ( 을지의대 ) 이은봉 ( 서울의대 ) 임군일 ( 동국의대 ) 국제이사 전재범 ( 한양의대 ) 국제간사 주지현 ( 가톨릭의대 ) 국제위원 김성일 ( 부산의대 ) 박용범 ( 연세의대 ) 박용욱 ( 전남의대 ) 박 원 ( 인하의대 ) 심승철 ( 을지의대 ) 이상훈 ( 경희의대 ) 이은봉 ( 서울의대 ) 이지수 ( 이화의대 ) 보험이사 박 원 ( 인하의대 ) 보험간사 정영옥 ( 한림의대 ) 보험위원 강영모 ( 경북의대 ) 민도준 ( 민도준내과 ) 박민찬 ( 연세의대 ) 박성환 ( 가톨릭의대 ) 박용범 ( 연세의대 ) 심승철 ( 을지의대 ) 이성원 ( 동아의대 ) 이신석 ( 전남의대 ) 이은봉 ( 서울의대 ) 이창근 ( 울산의대 ) 전재범 ( 한양의대 ) 차훈석 ( 성균관의대 ) 홍보이사 최정윤 ( 대구가톨릭의대 ) 홍보위원 박성훈 ( 대구가톨릭의대 ) 박용범 ( 연세의대 ) 서영일 ( 한림의대 ) 이상일 ( 경상의대 ) 이성원 ( 동아의대 ) 이은영 ( 서울의대 ) 홍승재 ( 경희의대 ) 교육연구이사 조철수 ( 가톨릭의대 ) 교육연구간사 윤종현 ( 가톨릭의대 ) 교육연구위원 강영모 ( 경북의대 ) 김완욱 ( 가톨릭의대 ) 민준기 ( 가톨릭의대 ) 송정수 ( 중앙의대 ) 심승철 ( 을지의대 ) 이신석 ( 전남의대 ) 임상연구이사 고은미 ( 성균관의대 ) 임상연구간사 채지영 ( 울산의대 ) 임상연구위원 서영일 ( 한림의대 ) 전찬홍 ( 순천향의대 ) 정보이사 박진영 ( 건국의대 ) 정보위원 백한주 ( 가천의대 ) 이창근 ( 울산의대 ) 윤여민 ( 건국의대 ) ( 가나다순 )
LIST OF THE KOREAN RHEUMATISM ASSOCIATION EXECUTIVE DIRECTORS Advisory Board President Chairman of the Board Director of Planning Executive Secretary Director of Finance Director of Editorial Board Director of Academic Affairs Key-Yong Kim (Inje Univ.), Dong-Jip Kim (Catholic Univ.) Mok-Hyun Kim (Seoul National Univ.), Think-You Kim (Hanyang Univ.) Ho-Youn Kim (Catholic Univ.), Myung-Sang Moon (Sun General Hospital) Hun-Ki Min (Seoul National Univ.), Byeong Mun Park (Gwangmyeong Seongae Hospital) Myung-Chul Yoo (Kyung Hee Univ.), Yun-Woo Lee (Withus Medical Clinic) Young Kil Choi (Kangnam CHA Hospital), Il-Yong Choi (Hanyang Univ.) Duke Whan Chung (Kyung Hee Univ.) Soo-Kon Lee (Yonsei Univ.) Yeong-Wook Song (Seoul National Univ.), Dae-Hyun Yoo (Hanyang Univ.) Bin Yoo (Ulsan Univ.) Young-Ho Lee (Korea Univ.) Sang-Heon Lee (Konkuk Univ.) Sung-Hwan Park (Catholic Univ.) Director of International Cooperation Jae-Bum Jun (Hanyang Univ.) Director of Insurance Director of Public Relation Director of Education & Research Director of Clinical Trials Director of Medical Information Director at Large Board Members Auditor Won Park (Inha Univ.) Jung-Yoon Choe (Catholic Univ. of Daegu) Chul-Soo Cho (Catholic Univ.) Eun-Mi Koh (Sungkyunkwan Univ.) Jin-Young Park (Konkuk Univ.) Sung-Il Kim (Pusan National Univ.), Shin-Seok Lee (Chonnam National Univ.) Choong-Ki Lee (Yeungnam Univ.), Sung-Soo Jung (Jung Sung-Soo Medical Clinic) Young Mo Kang (Kyungpook National Univ.), Dong Soo Kim (Yonsei Univ.) Sang Gyung Kim (Catholic Univ. of Daegu), Shin-Yoon Kim (Kyungpook National Univ.) Joong-Gon Kim (Seoul National Univ.), Hyun Ah Kim (Hallym Univ.) Hee-Sang Kim (Kyung Hee Univ.), Wan-Hee Yoo (Chonbuk National Univ.) Kyung Ho Moon (Inha Univ.), Byoung-Hyun Min (Ajou Univ.) Jun-Ki Min (Catholic Univ.), Young-Chul Sung (Pohang Tech.) Gwan Gyu Song (Korea Univ.), Hyung In Yang (Kyung Hee Univ.) Jee-Hee Youn (Hanyang Univ.), Kwang-Hyun Lee (Hanyang Univ.) Won Tae Chung (DongA Univ.) Young-Wan Moon (Sungkyunkwan Univ.), Sang Cheol Bae (Hanyang Univ.)
LIST OF THE KOREAN RHEUMATISM ASSOCIATION EXECUTIVE DIRECTORS Finance Committee Editorial Committee Academic Affairs Committee International Cooperation Committee Insurance Committee Public Relation Committee Education & Research Committee Clinical Trials Committee Medical Information Committee Young-Ho Lee (Korea Univ.) (Chairman) Jin-Wuk Hur (Eulji Univ.), Seong-jae Choi (Korea Univ.) Sang-Heon Lee (Konkuk Univ.) (Chairman) Hae-Rim Kim (Konkuk Univ.) (Executive Secretary) Seong-Kyu Kim (Catholic Univ. of Daegu), Tae-Hwan Kim (Hanyang Univ.), Wan-Hee Yoo (Chonbuk National Univ.), Young-Wan Moon (Sungkyunkwan Univ.), Hyung In Yang (Kyung Hee Univ.), Young-Ho Lee (Korea Univ.) Sung-Hwan Park (Catholic Univ.) (Chairman) Hoon-Suk Cha (Sungkyunkwan Univ.) (Executive Secretary) Hyun Ah Kim (Hallym Univ.), Min-Chan Park (Yonsei Univ.) Chang-Hee Suh (Ajou Univ.), Seung-Cheol Shim (Eulji Univ.) Eun Bong Lee (Seoul National Univ.), Gun-Il Im (Dongguk Univ.) Jae-Bum Jun (Hanyang Univ.) (Chairman) Ji Hyeon Ju (Catholic Univ.) (Executive Secretary) Sung-Il Kim (Pusan National Univ.), Yong-Beom Park (Yonsei Univ.), Yong-Wook Park (Chonnam National Univ.), Won Park (Inha Univ.) Seung-Cheol Shim (Eulji Univ.), Sang Hoon Lee (Kyung Hee Univ.) Eun Bong Lee (Seoul National Univ.), Jisoo Lee (Ewha Womans Univ.) Wan Park (Inha Univ.) (Chairman) Young-Ok Jung (Hallym Univ.) (Executive Secretary) Young Mo Kang (Kyungpook National Univ.), Do-June Min (Dr. Min Clinic) Min-Chan Park (Yonsei Univ.), Sung-Hwan Park (Catholic Univ.) Yong-Beom Park (Yonsei Univ.), Seung-Cheol Shim (Eulji Univ.) Sung Won Lee (DongA Univ.), Shin-Seok Lee (Chonnam National Univ.) Eun Bong Lee (Seoul National Univ.), Chang Keun Lee (Ulsan Univ.) Jae-Bum Jun (Hanyang Univ.), Hoon-Suk Cha (Sungkyunkwan Univ.) Jung-Yoon Choe (Catholic Univ. of Daegu) (Chairman) Sung Hoon Park (Catholic Univ. of Daegu), Yong-Beom Park (Yonsei Univ.) Young-Il Seo (Hallym Univ.), Sang-Il Lee (Gyeongsang National Univ) Sung Won Lee (DongA Univ.), Eun Young Lee (Seoul National Univ.) Seung-Jae Hong (Kyung Hee Univ.) Chul-Soo Cho (Catholic Univ.) (Chairman) Chong-Hyeon Yoon (Catholic Univ.) (Executive Secretary) Young Mo Kang (Kyungpook National Univ.) Wan-Uk Kim (Catholic Univ.), Jun-ki Min (Catholic Univ.) Jung Soo Song (Chung-Ang Univ.), Seung-Cheol Shim (Eulji Univ.) Shin-Seok Lee (Chonnam National Univ.) Eun-Mi Koh (Sungkyunkwan Univ.) (Chairman) Ji Young Chai (Ulsan Univ.) (Executive Secretary) Young-Il Seo (Hallym Univ.), Chan Hong Jeon (Soonchunhyang Univ.) Jin-Young Park (Konkuk Univ.) (Chairman) Han-Joo Baek (Gachon Univ.), Chang Keun Lee (Ulsan Univ.) Yeo Min Yun (Konkuk Univ.)
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 PROGRAM 일시 : 2008 년 11 월 21 일 ( 금 ) 09:00 18:00 장소 : 대구인터불고호텔 ( 클라벨홀, 다알리아홀 ) 클라벨홀 08:30 08:55 Registration 08:55 09:00 Opening remarks 회장정덕환 09:00 10:30 Updates of Primary Vasculitic Diseases 좌장 : 이충기ㆍ최정윤 09:00 09:10 Introduction 이충기 ( 영남의대 ) 09:10 09:35 Behçet disease 김성규 ( 대구가톨릭의대 ) 09:35 10:00 Microscopic polyangiitis 강영모 ( 경북의대 ) 10:00 10:30 Wegener's granulomatosis 차훈석 ( 성균관의대 ) 10:30 11:00 Coffee break 11:00 12:00 Invited Lecture 좌장 : 이수곤ㆍ김태환 11:00 11:30 11:30 12:00 12:00 13:00 ER stress modifies the inflammatory response in spondyloarthritis Jane Goodall (University of Cambridge, UK) The role of dendritic cells and bacterial products in the pathogenesis of inflammatory arthritis John Stanley Hill Gaston (University of Cambridge, UK) Lunch ix
13:00 13:40 Special Lecture ( 한국와이어스심포지움 ) 좌장 : 송영욱 13:00 13:40 Infections and tuberculosis with TNF antagonism Hisashi Yamanaka (Tokyo Women's Medical University, Japan) 13:40 15:10 Rheumatoid Arthritis, Pathogenesis 좌장 : 유대현ㆍ류완희 13:40 14:10 Natural antibody regulation of the innate immune system 박용범 ( 연세의대 ) 14:10 14:40 Proinflammatory role of VEGF and its receptors in arthritis 김완욱 ( 가톨릭의대 ) 14:40 15:10 15:10 15:30 The effect of Wnt signaling in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes Coffee break 김진석 ( 제주의대 ) 15:30 17:00 Regional Pain Syndrome (shoulder) 좌장 : 최창혁ㆍ김현아 15:30 16:00 Physical examination of shoulder 박진영 ( 건국의대 ) 16:00 16:30 Radiology of the Shoulder joint: focused on US 조길호 ( 영남의대 ) 16:30 17:00 Rehabilitation of shoulder joint 김철현 ( 경북의대 ) 17:00 17:30 Invited Lecture ( 한국아스텔라스제약심포지움 ) 좌장 : 김호연 15:30 16:00 Use of tacrolimus in RA: Results from clinical experiences in Japan Tsutomu Takeuchi (Saitama Medical School, Japan) 17:30 17:45 학술상수상및류마티스학회학술상강의 회장정덕환, 이사장이수곤 17:45 17:55 Closing remarks 회장정덕환 18:00 Dinner party x
다알리아홀 13:40 15:10 섬유근통증후군 ( 섬유근통연구회심포지움 ) 좌장 : 조철수ㆍ이신석 13:40 13:50 최근쟁점들 이신석 ( 전남의대 ) 13:50 14:15 기능적자기공명영상 장용민 ( 경북대분자의학교실 ) 14:15 14:40 인지행동치료 김정범 ( 계명의대 ) 14:40 15:05 약물치료 : Focusing on the Role of Antidepressants 배치운 ( 가톨릭의대 ) 15:10 15:30 Coffee break 15:30 17:00 관절초음파 Work Shop ( 상지, 하지 ) 좌장 : 윤종현 15:30 16:15 상지김해림 ( 건국의대 ), 김현숙 ( 조선의대 ), 윤종현 ( 가톨릭의대 ) 16:15 17:00 하지강태영 ( 원주의대 ), 김상현 ( 계명의대 ), 주지현 ( 가톨릭의대 ) xi
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 목차 Updates of Primary Vasculitic Diseases ( 클라벨홀 ) 전신성혈관염이충기 S3 베체트병 (Behçet s Disease) 베체트병의약물치료를중심으로 김성규 S10 Microscopic Polyangiitis 강영모 S22 Wegener s Granulomatosis 차훈석 S32 Invited Lecture ( 클라벨홀 ) ER Stress Modifies the IL-23 Response to Toll-like Receptor Agonists and Intracellular Bacteria Infection Jane Goodall S41 The Role of Dendritic Cells and Bacterial Products in the Pathogenesis of Inflammatory Arthritis J.S. Hill Gaston S43 Special Lecture ( 한국와이어스심포지움 ) ( 클라벨홀 ) Infections and tuberculosis with TNF antagonism Hisashi Yamanaka S47 Rheumatoid Arthritis, Pathogenesis ( 클라벨홀 ) Natural Antibody Regulation of the Innate Immune System 박용범 S51 Pro-inflammatory Role of Vascular Endothelial Growth Factor and its Receptors in Rheumatoid Arthritis; Prospects for Therapeutic Intervention Wan-Uk Kim S53 The Effect of WNT Signaling in Rheumatoid Arthritis Fibroblast-like Synoviocytes 김진석 S54 xii
Regional Pain Syndrome (shoulder) ( 클라벨홀 ) Regional Pain Syndrome: Shoulder Physical Examination 박진영 S61 Radiology of the Shoulder Joint: Focused on Ultrasound 조길호 S71 어깨관절의재활치료김철현 S76 Invited Lecture ( 한국아스텔라스제약심포지움 ) ( 클라벨홀 ) Use of Tacrolimus in RA: Result from Clinical Experiences in Japan Tsutomu Takeuchi S85 섬유근통증후군 ( 섬유근통연구회심포지움 ) ( 다알리아홀 ) Hot Topics in Fibromyalgia 이신석 S89 섬유근통증후군의기능적자기공명영상장용민 S93 섬유근통증후군의인지행동치료김정범 S94 Treatment of Fibromyalgia: Focusing on the Role of Antidepressants Chi-Un Pae S101 관절초음파 Work Shop ( 상지, 하지 ) ( 다알리아홀 ) 상지의초음파스캐닝방법및관찰되는구조물김해림ㆍ김현숙 S105 어깨관절통에서초음파검사의유용성윤종현 S107 하지의류마티스근골격초음파 ( 경험자 ) 강태영 S109 무릎초음파김상현 S111 xiii
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 Updates of Primary Vasculitic Diseases
Updates of Primary Vasculitic Diseases 전신성혈관염 영남대학교의과대학류마티스내과 이충기 서 론 혈관염은혈관벽에염증이발생하여그결과조직허혈과괴사를초래하는질환군을말한다. 혈관염을일으키는원인은다양하며, 일차적으로발생할수도있지만혈관염을일으키는다른기저질환과동반하여이차적으로발생하기도한다. 혈관염을일으키는면역병인은각질환에따라과민반응의 4가지형태 ( 제 1, 2, 3, 4형 ) 중특정과민반응이우세하게관찰될수있는데, 한질환에서여러형태의과민반응이동시에관여할수도있는것으로추정된다. 혈관염은침범되는혈관의크기나위치, 염증반응의특징에따라매우다양한임상양상을보이고, 각혈관염사이에유사하거나중복되는증상이적지않다. 혈관염의이런특징과함께, 혈관염을분류하고진단하는기준이아직은확립되어있지않기때문에실제임상에서특정한혈관염을정확히진단하는것이쉽지않고, 혈관염환자를치료하는데많은어려움이따르는것이사실이다. 여기서는전신성혈관염의분류법및그문제점에대해알아보고최근시도되고있는진단에의접근방법에대해주로살펴보고자한다. 혈관염의분류 혈관염에대한이상적인분류체계는특정혈관염을명확하게구별할수있어야하고, 중증도를반영하여적절한치료에필요한기준을제시할수있어야하며, 또예후를예측할수있어야한다. 그러나현재로서는만족스러운분류체계가확립되어있지않은상태이며, 정확한진단을위한새로운진단기준이절실하게요구되고있다. 전신성혈관염은크게일차성및이차성혈관염으로구분하는데, 일차성이란원인인자가밝혀져있지않거나혈관염을일으키는동반된기저질환이없는경우를말하며, 이차성은표 1과같은원인인자들과관련되어일어나는경우를말한다. 일차성혈관염의분류를잘이해하기위해서는분류에사용중인분류기준, 질병정의, 진단기준, 그리고알고리듬 (algorithm) 등의용어에대해정확한이해가선행되어야한다. 혈관염분류를위해 S 3
Table 1. Secondary vasculitides: antigens presumably involved Antigens Exogenous antigens Microbial antigens Bacterial : Streptococci, Staphylococci, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum Viral : Hepatitis B/C virus, Human immunodeficiency virus, Cytomogalovirus, Epstein Barr virus Protozoal : Plasmodia Nonmicrobial antigens: Heterologous proteins, allergens, drugs, tumor antigens(?) Autologous antigens Nuclear antigens (antinuclear antibodies) Immunoglobullin G (rheumatoid factor, cryoglobulins) Others Table 2. Sensitivity and specificity of the American College of Rheumatology Criteria for the classification of Vasculitis Vasculitis type Sensitivity Specificity (%) Polyarteritis nodosa Churg-Strauss syndrome Wegener's granulomatosis Hypersensitivity vasculitis Henoch-Schonlein purpura Giant cell (temporal) arteritis Takayasu arteritis 82.2 85.0 88.2 71.0 87.1 93.5 90.5 86.6 99.7 92.0 83.9 87.7 91.2 97.8 서지금까지제시되어사용되어온 ACR 분류기준 (1990년) 과 Chapel Hill consensus conference (CHCC) 정의 (1994년) 두분류체계는그분류가완벽하지않고서로일치하지않는문제점이있다. 최근에 EULAR/PReS 소아혈관염분류기준 (2006년) 이새롭게제시되었으며, 임상에서혈관염을진단하는데도움을얻기위해일부혈관염에서기존의분류체계를보완한 Sorensen 진단기준및진단을위한접근알고리듬 (algorithm) 등이제안되었다. ACR 분류기준은혈관염을가진환자들을대상으로다기관임상연구를위해핵심적인증상및검사의특징을이용하여혈관염을 7가지로분류하는것을목적으로한것이다 ( 표 2). 그러나혈관염이없는환자도이기준을충족할경우혈관염으로진단될수가있고, 또한환자가여러질환의기준을중복해서만족하는경우가적지않기문제점이있다. 또한 microscopic polyangiitis (MPA) 가분류에포함되어있지않고 antineutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA) 가분류기준으로제시되어있지않은약점을가지고있다. 현재혈관염에대한인정된진단기준이없는상황에서임상에서각환자를진단하기위한목적으로 ACR 분류기준을사용하기도하지만, 실제로정확도가낮아서이기준을진단을위해사용하기에는어려움이있다. CHCC 정의는각혈관염을구성하는필수적인요소를이해하기위해전문가들이모여서각혈관염을정의한것이다 ( 표 3). 그동안새로이발견된표지자인 ANCA를소혈관혈관염에적용시킨점 S 4
이충기 : 전신성혈관염 Table 3. Names and definitions of vasculitis adopted by the Chapel Hill Consensus Conference on the nomenclature of systemic vasculitis Name Large vessel vasculitis Giant-cell (temporal) arteritis Takayasu's arteritis Medium-sized vessel vasculitis Polyarteritis nodosa Kawasaki's disease Small vessel vasculitis Wegener's granulomatosis Chung-Strauss syndrome Microscopic polyangiitis Honoch-Schonlein purpura Essential cryoglobulinemic vasculitis Cutancous leukocytoclastic angiitis Definition Granulomatous arteritis of the aorta and its major branches, with a predilection for the extracranial branches off the carotid artery. Often involves the temporal artery. Usually occurs in patients more than 50 years old and is often associated with polymyalgia rhcumatica Granulomatous inflammation of the aorta and its major branches. Usually occurs in patients younger than 50 Necrotizing inflammation of medium-sized or small arteries without glomerulonephritis or vasculitis in arterioles, capillaries, or venules Arteritis involving large, medium-sized, and small arteries and associated with mucocutaneous lymph nod syndrome. Coronary arteries are often involved. Aorta and veins may be involved. Usually occurs in children Granulomatous inflammation involving the respiratory tract and necrotizing vasculitis affecting small-to-medium-sized vessels (e.g., capillaries, venules, arterioles, and arteries). Necrotizing glomemlonephritis is common Eosinophil-rich and granulomatous inflammation involving the respiratory tract and necrotizing vasculitis affecting small to medium-sized vessels and associated with asthma and eosinophilia Necrotizing vasculitis with few or no immune deposits affecting small vessels (capillaries, venules, or arterioles). Necrotizing arteritis involving small and medium-sized arteries may be present. Necrotizing glomerulonephritis is very common. Plumonary capillartitis often occurs Vasculitis with IgA-dominant immune deposits affecting small vessels (Capillaries, venules, or arterioles). Typically involves skin, gut, and glomeruli and is associated with arthralgias or arthritis Vasculitis with cryoglobulin immune deposits affecting small vessels (capillaries, venules, or arterioles) and associated with cryoglobulins in serum, Skin and glomeruli are often involved Isolated cutaneous leukocytoclastic angiitis without systemic vasculits or glomerulonephritis 이발전이며, ACR 분류기준에는없었던 microscopic polyangiits (MPA) 라는진단을추가하였다. 특히 ANCA 관련혈관염의개념이도입되어혈관염이해에많은도움을주었는데, 이기준에의할경우과거 classic PAN으로진단되었던환자들의다수가 ANCA 관련소혈관혈관염으로진단이바뀌게되었다. 그러나혈관염을정의하는데혈관염에필수적인조직학적소견만을포함하였고조직침범을시사하는 surrogate parameter들을 ( 표 4) 제시하지않았기에, 적절한생검조직이없이는이것을환자의진단에적용하기가어렵다. 실제혈관염환자를대상으로 CHCC 정의를적용할경우진단명을붙일수가없는환자가적지않았고, 또혈관염환자를대상으로 ACR 분류기준과 CHCC 정의를각각적용하여보았을때, 진단의일치율이매우낮아 CHCC 정의를임상에서혈관염의진단을위 S 5
Table 4. Surrogate parameters for vasculitis Organ involvement Surrogate parameters Glomerulonephritis Arteritis Granulomatous inflammation in lower airways Granulomatous inflammation in upper airways Proteinuria and haematuria with red blood cell casts Angiographic or ultrasonic demonstration of aneurysms or stenoses in arteries provided the patient demonstrated other signs off vasculitis Radiologioally demonstrated pulmonary infiltrates or cavitations of more than 1 month's duration proved that all other causes such as infections and malignancies were ruled out Bloody nasal discharge and/or crusting of more than 1 month's duration; chronic sinusitis, otitis and/or mastoiditis (proved by radiograph. CT or MRI): cranial bone and/or cartilage destruction; acute hearing loss, without signs of traumatic disease Table 5. Proposed Diagnostic Criteria by Sorenson et al. Wegener's granulomatosis 1) Biopsy or surrogate parameter for granulomatous inflammation in the respiratory system and 2) Biopsy verified necrotizing vasculitis in small to medium sized vessels or biopsy/surrogate parameter for glomerulonephritis or positive PR3-ANCA test and 3) Lack of eosinophilia in blood and biopsy samples Microscopic polyangiitis 1) Biopsy verified necrotizing vasculitis in small vessels and/or glomerulonephritis with few or no immune deposits and 2) Involvement of more than one organ system as indicated by biopsy verified vasculitis in small to medium sized vessels or surrogate parameter for glomerulonephritis and 3) Lack of biopsy and surrogate parameter for granulomatous inflammation in the respiratory system Table 6. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitis I. Predominantly large vessel vasculitis Takayasu areritis II. Predominantly medium-sized vessel vasculitis Childhood polyarteritis nodosa Kawasaki disease III. Predominantly small vessel vasculitis (A) Granulomatous ㆍ Wegener's granulomatosis ㆍ Churg-Strauss syndrome (B) Non-granulomatous ㆍ Microscopic polyangiitis ㆍ Henoch-Schonlein purpura IV. Other vasculitis ㆍ Behcet disease ㆍ Vasculitis secondary to infection (including hepatitis associated PAN, maliganacies, and drugs, including hypersensitivity vasculitis) ㆍ Vasculitis associated with connective tissue disease ㆍ Isolated vasculitis of the CNS ㆍ Hypocomplementemic urticarial vasculitis ㆍ Cogan syndrome S 6
이충기 : 전신성혈관염 한기준으로사용하기에는적절하지않다. 이런문제점을보완하기위하여조직검사소견에대응할만한임상지표가제시되었고, Sorensen 등은 CHCC 정의를기본으로하고 surrogate parameter를사용하여일부소혈관혈관염의진단기준 (WG, MPA) 을제안하였다 ( 표 5). 그러나추후연구를통해이기준역시임상에서합리적이고정확한진단을위해사용할경우의유용성에대해일치된견해를보이고있지못하다. 한편 2006년소아혈관염환자에대한 EULAR/PReS 분류기준이제안되었는데, 그골격은 CHCC 정의를기본으로하여 ACR 분류기준을수정보완한것이었다. 이기준에서는소아에거의없는 giant cell arteritis를제외하고, 소아에흔한 Kawasaki' disease 및 Behcet's disease, Cogan syndrome을추가하였다 ( 표 6). 이분류기준은소아에서잘생기는혈관염을분류할목적이지만그동안의분류체계를상당부분보완, 수정한것이라는면에서성인혈관염의분류기준의방향을보여주는측면이있다. 보다정확하고합리적인분류기준및진단기준이확립되지않은현재로서는기존의분류방식을적절하게이용하는것이필요한데, Watts 등은기존의 ACR 분류기준과 CHCC 정의및 surrogate parameter를모두이용하여임상에서혈관염을단계적으로진단하기위한알고리듬을개발하여제시하였으며 ( 그림 1) 그유용성이검증되고있는중이다. Case with a clinical diagnosis of PSV Fulfils ACR or Lanham criteria for CSS? Yes No CSS Yes Yes Fulfils ACR criteria for WG No Histology compatible with CHCC WG No WG Yes Yes Histology compatible with CHCC MPA + WG Surrogate markers No No histology, WG surrogate markers present AND +ve serology for PR3/MPO No MPA MPA Yes Yes Yes Histology compatible with small vessel vasculitis. No WG surrogate markers. No No histology. No WG surrogate markers. Surrogate markers for renal vasculitis AND + serology for PR3/MPO *includes renal limited vasculitis No Histology compatible with CHCC cpan or Angiographic features typical of cpan No Unclassifiable Fig. 1. Classification off patients according to Watts's algorithm. S 7
지금까지살펴본바와같이현재혈관염의분류체계는충분하지못하지만기존분류기준들을이용하여점진적인접근을시도한다면그오류를최소화할수있을것이다. 향후혈관염에대한원인이나기전이더밝혀지면개별진단을보다합리적으로진단할수있는새로운진단기준및분류체계가마련될수있으리라기대해본다. 혈관염의접근법 혈관염은치료하지않았을경우치명적인예후를가질수있으므로조기에정확한진단을하는것이무엇보다도중요하다. 또한질환의활동도와장기침범의유무및손상의정도를적절하게평가하는노력이요구된다. 혈관염진단을위해서는먼저혈관염을의심할수있는환자의증상에대한자세한병력청취와철저한신체검사를통해이차적인원인을배제하는것이우선이다. 다음으로 ESR, CRP 등혈액검사를통한염증변화, B 및 C형간염검사, cryoglobulin, HIV 검사및신장침범여부를위한소변검사가필요하며, 중추신경계혈관염의경우에는뇌척수액검사가요구되기도한다. 혈관염의확진은조직검사에근거하지만침범된혈관을보기위해혈관조영술로대체되기도한다. 근래에는영상기법이발달하여혈관의병변을비침습적으로알아낼수있는초음파, 단층촬영, MRI 등을활용할수있다. 혈관염의측정 혈관염의정도를측정하는목적은중증도를측정하여각단계별로적절한치료를적용하는데있다. 질환측정도구로는 Vasculitis Activity Index (Olsen 등, 1992) 와 Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)(Luqmani 등, 1997), Five Factors Score (FFS)(Guillein 등, 1996) 이주로사용되고있으며, 손상정도를측정하기위하여 Vascular Damage Index (VDI)(Exley 등 1997) 이고안되었다. 혈관염의치료 Giant cell arteritis, Takayasu's arteritis 등의큰혈관을침범하는혈관염은스테로이드가주된치료이며보조적으로여러면역억제제가사용될수있다. 소혈관을침범하는혈관염 (WG, MPA, CSS) 와 PAN은 cyclophosphamide와스테로이드병합요법이표준치료이며경증의 CSS는스테로이드단독요법이가능하다. 주요장기침범의상황에서는조기에적극적인치료가필요하고확진때까지치료가늦어지지않도록주의해야한다. 한편 cyclophosphamide의부작용을대치할수있는약제의개발과적용을위한연구가계속되고있다. 최근에개발된 TNF-alpha 차단제는일부환자에서효과가있다는보고가있으나아직추가적인결과가필요할것같다. S 8
이충기 : 전신성혈관염 참고문헌 1) fries JF, Hunder GG, Bloch DA et al. The Ameican College of Rheumatology 1990 criteria for the classification vasculitis. Arthritis Rheum 1990;33:1135-6 2) Jennete JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-92 3) Sorensen SF, Slot O, Tvede N, Petersen J. A prospective study of vasculitis patients collected in 5-year period: evaluation of the Chapel Hill nomenclature. Ann Rheum Dis 2000;59:478-82 4) Lane SE, Watts RA, Barker THW, Scott DGI. Evaluation of the Sorensen diagnostic criteria in the classification systemic vasculitis. Rheumatology 2002;41:1138-41 5) Watts R, Lane S, Hansilk T et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2007;66:222-7 6) Ozen S, Ruperto N, Dillon MJ et al. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann Rheum Dis 2006;65:936-41 7) Liu LJ, Chen F, Yu MH et al. Evaluation of new algorithm in classification of systemic vasculitis. Rheumotology 2008;47:708-12 8) Rao JK, Allen NB, Pincus T. Limitations of the 1990 American College of Rheumotology classification criteria in the diagnosis of vasculitis. Ann Intern Med 1998;129:345-52 S 9
Updates of Primary Vasculitic Diseases 베체트병 (Behçet s Disease) - 베체트병의약물치료를중심으로 - 대구가톨릭대학교류마티스내과 김성규 서 론 베체트병 (Behcet s diseases) 은반복되는구강궤양, 음부궤양, 피부소견, 및안구증상등을특징으로하는만성적인염증성질환이며, 중추신경계, 위장관계, 혈관계, 근골격계등의장기를침범할수있다. 베체트병의주요한병리소견은혈관주변염증세포 (perivascular inflammatory cells) 의침윤을동반한혈관병변또는혈관염으로알려져있으며, 베체트병은전신성혈관염으로분류되고있다. 지중해연안, 중동, 극동지역에이르는북위 30도에서 45도사이의지역에서발생빈도가높은질환으로, 1982년 Ohno는이전의실크로드 (the ancient Silk Road) 와베체트병의발생빈도가높은지역과일치한다고하여실크로드병 (Silk Road Disease) 로명명하기도하였다. 베체트병의정확한발병원인이나기전은알려져있지않으나, 많은연구를통하여유전적요인, 환경적요인, 감염, 그리고면역학적이상등이질병의임상발현에관여할것으로알려져있다. 베체트병의진단은질병특이적 (pathognomic) 인임상소견이나검사방법이아직없기때문에, 임상증상을중심으로한 International Study Group의분류기준에따라진단되고있다. 베체트병의임상양상은다양하여, 초기에는주로구강및음부의점막병변과피부소견이주로나타나며, 이후안구, 혈관, 관절, 중추신경계등의침범소견이나타나게된다. 대개의임상증상은수일에서수주에걸쳐호전되며, 일부에서는특별한치료없이호전되기도한다. 그러나특히안구, 뇌, 중요혈관과같은장기를침범하는경우치료에도불구하고심각한신체장애나사망에이르는경우도있다. 과거에서부터경험적으로 corticosteroid, colchicine, dapsone, cyclosporine, azathioprine, methotrexate 등의항염증및면역억제약제가환자의증상에따라적절하게선택되어사용되어왔으며, 최근에는 tacrolimus, interferon-α, TNF-α 길항제등의새로운약제들이베체트병의치료에이용되고있다. S 10
김성규 : 베체트병 (Behçet s Disease) - 베체트병의약물치료를중심으로 - 본 론 베체트병의치료는침범된장기와질병의심한정도에따라환자마다적절한치료를선택해야한다. 지금까지여러종류의항염증또는면역억제성분의약물들이치료에이용되고있으며, 최근에는류마티스관절염및강직성척추염과같은염증성류마티스질환에서강력한효과를보여주고있는생물학적제제가베체트병치료에이용되고있다. 하지만이들약제중어떤약제도베체트병을완치하는결과를보여주지못하고있다. 더욱이이런약제를장기간사용하는환자, 특히젊은나이에심한증상으로조기에치료를시작하였던환자의경우심각한약제부작용도고려해야만한다. 비록오래전부터많은약제를이용하여베체트병을치료하고있음에도불구하고, 이들약제의효과를적절하게평가할수있는무작위대조군연구 (randomized controlled trials) 들이제한적으로진행되어왔고, 이는베체트병을치료하는데충분한정보를주지못하고있다. 그리고베체트병전문의들사이에서도어떤치료가최선인지에대한논란이있다. 치료의목적 베체트병의치료목적은염증반응을치료하고환자들에게나타나는 1) 베체트병관련다양한임상양상을완화, 2) 환자에게서발생되는기능장애를최소화, 3) 항염증및면역조절약제를이용하여활성화된염증조절, 4) 재발의빈도및중증도조절, 그리고 5) 중요장기 ( 뇌, 심혈관, 안구, 등 ) 의손상예방하는것이다 ( 표 1). 이질환은임상증상이발현된후진단하는데상당한시간이소요되는경우가많고심각한증상이동반되거나악화된임상소견을보이는경우에는면밀하고다각적인협조치료가필수적이다. 약제의선택은주로환자의임상증상에의해결정되는데, 환자마다증상발현부위, 증상의중증도등에따라조절이필요하다. Table 1. Goals of the management of Behcet s disease Treatment of inflammatory attacks Relieving the symptoms Preventing or limiting tissue damage Evaluation of prognosis Establishment of appropriate long-term treatment Periodic evaluation Prevention of recurrences Improving quality of life Decreasing the disease burden (morbidity and mortality) S 11
1. 고전적치료약물 1) 스테로이드 (corticosteroid) 베체트병의많은임상증상에대하여가장많이사용하고있는항염증약제로서국소적또는전신적스테로이드가있다. 하지만체계적연구결과가부족하고, 장기간사용시여러부작용들이나타날수있어서다른면역억제제와병용투여가요구되는경우가많다. 스테로이드는 cyclo-oxygenase와 lipo-oxygenase를억제하고면역체계를비선택적으로억제한다. 그리고 phospholipase A2 활성을제어하여 arachidonic acid, prostaglandins, leukotriens, thromboxane의생성을감소시킨다. 임파구의이동과주화성, 단핵구의활성, 보체를감소시키도한다. 피부점막병변에대한스테로이드 : 구강궤양은대개자연호전되는경우가많지만, 일부구강및음부궤양은일상생활을방해할수있다. 이런경우 triamcinolone acetonide 성분의연고를궤양부위에하루 4 6회정도도포할경우증상을완화시킬수있다. 그리고심한궤양의경우에는 triamcinolone acetonide를병변부위에직접주사하는방법이효과적이다. 일부크기가 10 mm 이상의큰궤양이나치료에불응성인구강궤양의경우에는경구투여또는정맥충격주사요법으로고용량의스테로이드를투여할수있다. 피부점막병변이외의증상에대한스테로이드 : 중추신경계 (neuropsychiatric) 베체트병에대해서는고용량의 prednisolone (20 100 mg/day) 또는 methylprednisolone (1 g/day for 3 consecutive days) 을사용할수있다. 이러한스테로이드치료는위장관질환 (acute abdomen, bleeding), 폐동맥류 (severe hemoptysis), 신장질환, 급성무균성뇌막염 (acute aseptic meningitis), 그리고수막뇌염 (meningoencephalitis) 등에도효과적이다. 하지만대부분의경우상승작용을얻기위해 cyclosporine-a, tacrolimus, 또는다른면역억제제를병용투여하게된다. 면역억제제에는 cyclophosphamide(2.5 mg/kg/day), azathiorine(2.5 mg/kg/day), chlorambucil(2 5 mg/day), 그리고 methotrexate(7.5 15 mg/week) 가여기에포함된다. 이외에도관절염이나큰정맥혈전이동반된경우에도 prednisolone(20 60 mg/day) 과 cyclophosphamide(2.5 mg/kg/day) 또는 azathioprine(2.5 mg/kg/day) 을병용투여하는것이효과적이다. 2) 콜치신 (colchicine) 1975년부터베체트병의치료에사용된약물로써, 세포내에축적되어중성구의주화성을억제하여치료효과를나타내는것으로알려져있는데, Ben-Chetrit 등은중성구에는 MDR1 유전자가관여하는 p-glycoprotein membrane pump가없기때문에임파구에비해중성구에서훨씬많이축적된다고하였다. 특히중성구의주화성이증가되어있는베체트병의병변에대한예방적치료약제로서의근거로고려할수있다. Aktulga 등이 1980년최초로베체트병에대한 colchicine의이중맹검연구 (double blind study) 를시행하였고, 약물투여후홍반성결절과관절통을동반한여성에서만효과가있는것으로나타났다. 최근에실시된안구나다른주요장기침범이없는환자를대상으로한 2년간의이중맹검위약대조연구에서는여자환자에서음부궤양, 홍반성결절, 및관절염에현저한 S 12
김성규 : 베체트병 (Behçet s Disease) - 베체트병의약물치료를중심으로 - 효과를보여주었으나남자환자에서는관절염에서만효과가있는것으로나타났다. 이연구에서는 colchicine이구강궤양에대해서는유의한효과를보이지않았다. colchicine은 1 mg/day 용량으로전방포도막염의치료약제로고려할수있으나, 보다심한증상을보이는후방포도막염의치료에대해서는이론의여지가있다. 실제콜치신이후방포도막염이나망막혈관염에대해서효과가있다는임상연구결과가거의없기때문에단독으로사용할수없다. 반면에 Masuda 등의 cyclosporine과 colchicine을비교한연구에서 colchicine이 cyclosporine에비해효과가미약함을보고하였다. 하지만, colchcine을 cyclosporine과병합해서치료에사용할수는있다. colchicine은치료용량 (0.6 1.8 mg/day) 에서는상당히안전한약물이며, 이약제의부작용으로는복통, 설사, 구토등의위장관증상이대부분이며, 과용량을투여한경우골수억제, 신부전, 탈모, 심한설사, 간기능부전, 파종성혈관내응고, 경련, 혼수, 사망등이나타날수있다. 3) 답손 (dapsone) Dapsone은항염증작용을가진항생제 (anti-infective agent) 의일종으로, 중성구의주화성과항산화효과를가진것으로알려져있다. 1984년 Sharquie 등이피부병변이심한 30명의베체트병환자를대상으로투여한후증상개선을보고하였다. 하지만, 이후의다른연구에서는임상소견의개선이없음을보고하기도하였다. 2002년 Sharquie 등이다시 20명의베체트병환자를대상으로한이중맹검, 위약대조군교차연구에서 100 mg/day의 dapsone이구강및음부궤양과피부증상개선에효과를보였음을보고하였다. 하지만연구규모가작고연구기간이짧아 dapsone의효과를객관적으로증명하기는어려울듯하다. Dapsone의치료용량인 50 100 mg/day에서는비교적안전한약물이나, 이용량에서나타날수있는가장흔한부작용으로용혈성빈혈이있다. 이는 glucose-6-phosphate dehydrogenase(g6pd) 가결핍된환자에서잘발생하기에, 사용전에 G6PD 효소의검사가필요하며, 효소검사에서정상인환자에서도혈색소가감소되는경우가있으므로, 이약물을투여전후에혈색소검사를하는것을추천한다. 이외에도 methemoglobulinemia, 위장장애, 두통, 소양감, 말초신경염, 신증후군, 피부발진등이나타날수있다. 4) 탈리도마이드 (thalidomide) Thalidomide는 1950년대초반에진정제로개발되었으나, 태아의심각한선천성기형을유발하는것이확인되어 1961년부터 40여년동안금지약물로분류되었다. 하지만, 최근에여러질환에서치료약물로서인정되면서다시사용하고있는약물이다. Thalidomide는면역조절 (immunomodulatory), 항염증, 혈관형성억제 (anti-angiogenesis) 의기능을가진약제로서알려지면서베체트병의새로운치료약물로관심을모으고있다. 실제 thalidomide는백혈구에의한대식작용을감소시키고, 염증부위로의중성구이동을억제하며, TNF-α와같은염증성사이토카인의활성과생성을억제하는것으로알려져있다. 저용량 (50 mg/day) 의 thalidomide는가성농포 (pseudofolliculitis) 와구강및음부궤양에효과적이다. S 13
이외에도중추신경계베체트병 (neuro-behcet disease), pyoderma gangrenosum, 재발성천공장궤양, 그리고대장염에서도효과적이다. 그리고현재까지안구질환이나관절증상에대한뚜렷한증거가없는상태이다. 통상적으로사용하는용량은 100 300 mg/day로 1 6개월간사용한다. 다만, 사용후중단할경우효과의지속기간이짧아대부분의환자에서재발하는경향을보인다. Thalidomide는비록피부점막병변에효과적인것으로보고되고있으나, 특히여성환자에서이들병변에대하여일차약제로서는추천하지는않고있다. 더욱이 thalidomide 치료는이익과위험도를잘고려해야하는데, 기형유발과신경병증과같은부작용이발생할수있다. 이외에도어지럼증, 홍반성결절의악화, 구토, 구역, 체중증가, 피부발진, 두통, 변비, 진정 (sedation) 이나타날수있다. 5) 사이클로스포린 (cyclosporine) 과타크로리무스 (FK506, tacrolimus) Cyclosporine은신장이식거부예방을목적으로 1983년처음소개되었으나, 보다일찍 1981년에 experimental autoimmune uveitis의치료에실험적으로투여하기도하였다. Cyclosporine은주로 T 림프구의활성화와 recruitment를억제하며, IL-2의생성을감소시키는약물이다. Cyclosporine(2 16 mg/kg/day in two divided doses with a mean dosage of 10 mg/kg/day) 은기존의 colchicine, corticosteroid, azathioprine에효과를나타내지않은심각한안구질환을가진환자의약 70 80% 에게효과적인치료약제이다. 현재까지베체트병의안구질환중후방포도막염과망막혈관염등심한안구질환에가장효과적인약제로알려져있다. Cyclosporine 5 mg/kg를투여받은 26명의환자와고전적치료군 50명 ( 스테로이트단독또는스테로이드와 azathioprine 병합 ) 을대상으로한연구에서 cyclosporine을투여받은환자군에서구강및음부궤양, 관절염, 피부증상, 안구염증, 부고환염, 신경병증등이고전적치료에비해효과적으로개선되었다. Kaklamanis 등은 cyclosporine을치료약제로사용한대조군연구 5개를분석한결과, 4 개의연구에서 cyclosporine을사용한환자에서특히안구질환의염증조절에효과적이었음을보고하였다. 하지만다른한연구에서는구강및음부궤양과관절염증상의개선에는고전적치료약물이 cyclosporine에비해우월한것으로나타났다. 실제급성포도막염에대해가장빠른효과를보이는약제로초기에매일 5 mg/kg 용량을 azathioprine과병합투여할경우단독투여한경우에비해효과가뛰어나다. 그러나치료를종료하거나용량을감량하면서염증이재발할수있다. Cyclosporine을장기간사용하는경우신경학적문제, 다모증, 잇몸비후, 위장관장애, 고혈당증, 간독성, 그리고고혈압등의발생에주의해야한다. 특히환자의약 75% 에서발생하는신독성의경우가장심각한부작용으로주의가필요하다. 그러므로혈중농도를 50 150 ng/ml에서유지해야하며, 혈압, 간기능검사, 신장기능검사등을매 6주마다시행하는것을추천하다. Tacrolimus는강력한면역억제효과를가진 macrolide (calcineurin inhibitor) 로, cyclosporine와비슷하게 T 림프구의활성을조절하는역할을한다. 1989년에간이식거부반응을억제하고자임상시험을시작하였고, 기존의 cyclosporine에비해 10 100배의 potency를가지고있다. 그리고 TNF-α와 S 14
김성규 : 베체트병 (Behçet s Disease) - 베체트병의약물치료를중심으로 - GM-CSF의생성을억제한다. FK506은 cyclosporine과유사한부작용을보이는데, cyclosporine 보다당뇨병유발가능성이높으나, 고지혈증, 다모증, 잇몸비후등의빈도는낮다. Tacrolimus는 cyclosporine에효과가없거나부작용으로사용할수없는베체트병으로인한안구염증치료에이용되고있다. Mochizuki 등은치료에불응성을보인포도막염환자의 50% 이상에서 tacrolimus에효과를보였음을증명하였다. 이외에도폐혈관염과 pyoderma ganglinosum에효과적인치료임이보고되고있다. 6) 아자치오프린 (azathioprine) Azathioprine은 mercaptopurine 유도체로서 purine 합성을억제하는중요한면역조절약제이다. 1990 년 Yazici 등이 75명의남자베체트병환자를대상으로무작위이중맹검위약대조연구를시행하였다. 그결과 azathioprine을투여한군에서구강및음부궤양과관절염에호전을보였다. 그리고안구의염증이감소되고한쪽안구의안질환이양측성으로악화되는것을억제하는것이확인되었다. 이연구에참여한환자를평균 8년뒤에추적한연구결과에서도 azathioprine의효과를확인할수있었으며, 조기치료가장기간의예후에중요한영향을주는것을보여주었다. 그리고추적연구에서위약군에서는폐동맥류, 목동맥류 (carotid artery aneurysm), 상대정맥증후군 (superior vena cava syndrome) 이각각 1례발생한반면에 azathioprine 투여군에서는혈관질환의발생이없었다. 이후몇몇연구에서 azathioprine을조기에투여하는것이후방포도막염, 망막혈관염의발생을억제하고, 새로운안구질환의발생을예방하여장기적으로안구질환의예후를개선할수있는것이알려져있다. 그리고 Acican 등은 azathioprine과스테로이드병합요법은폐동맥류의치료에효과적임을보고하였다. 7) 메토트렉세이트 (methotrexate) Methotrexate는엽산유사체로, 엽산의대사과정을방해한다. 베체트병의 cutaneous neutrophilic vasculitis 치료에저용량의 methotrexate를치료한후증상개선이보고되었다. 이후진행성중추신경계베체트병환자 6명에서 methotrexate(5 12.5 mg/week) 를사용하여병의진행을억제하였고뇌척추액에서 IL-6의감소를확인하였다. 그리고안구질환을가진 268명환자를대상으로한연구에서 methotrexate는망막혈관염보다는포도막염에더욱효과를보여주었다. 일반적으로 methotrexate는베체트병의다양한임상증상에효과를보이는것이보고되고있으나, 약한효과를보이는것을생각된다. 8) 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide) Cyclophosphamide는 nitrogen mustard alkylating agents로 B 세포의항체생성과 T 세포의기능에영향을준다. 주로안구증상이매우심하여시력상실이우려되는경우에사용한다. 17명의안구증상이동반된베체트병환자에게정맥충격 cyclophosphamide를투여한연구에서심한신경병변과안구증상의호전을보고하였다. Ozyazgan 등은활동성의포도막염을보인베체트병환자의 cyclo- S 15
sporine 5 mg/kg/day과매달 1 g의 cyclophosphamide를정맥주사하는연구를진행하였다. 첫 6개월동안 cyclosporin을투여한군에서 cyclophosphamide를투여한군에비해시력호전이뚜렷하였으나, 24개월추적결과두군간에유의한차이를보이지않았다. 이약제는페섬유화, 신독성, 출혈성방광염등으로사용이제한적이고, 최근에는 calcineurin inhibitor와 anti-tnf agents에의해대체되고있는실정이다. 9) 비스테로이드성진통소염제 (nonsteroidal anti-inflammatory agents) 베체트병의관절염은대부분변형이나골파괴가일어나지않기때문에, 일과성인경우가많아비스테로이드성진통소염제및 colchicine 투여만으로도효과적으로조절될수있다. Takeuchi 등은베체트병관절염소견을보인 5명의환자에게 oxaprozin을투여한후관절증상및홍반성결절이호전을보고하였다. 관절증상을보인 15명의베체트병환자에게 indomethacin을투여한후관절증상, 구강궤양, 음부궤양, 피부소견이 80%, 43%, 38%, 88% 에서각각개선되었다. 하지만, azapropazone 와위약을 3주간씩투여한이중맹검, 위약대조군연구에서두군간에뚜렷한치료효과의차이를보여주지못하였다. 이연구결과는진통소염제가베체트병관절염치료에거의효과가미미하다는이전의임상적견해를확인한결과로생각된다. 2. 최신약물지견 1) 종양괴사인자차단제 (anti-tnf blocker) 베체트병임상증상의발현에서 Th1 세포에서나오는다양한염증성사이토카인이중요한병인으로작용하는것이증명되고있다. 실제질병활성도가높은베체트병환자에서는 TNF-α를생성하는단핵구와 T 림프구의수가증가되어있고, 말초혈액에서는 TNF 수용체와 TNF-α의혈중농도가상당히증가되어있는것이증명되어있다. 베체트병에서이러한 TNF의중심적인역할은유전자연구에서도그근거를뒷받침하고있다. TNF 유전자는 HLA-B와인접한 HLA complex의 class III에위치하고있는데, 최근연구에서 TNF-1031C allele가베체트병발생에관련된유전자로알려지고있다. 최근에항TNF 재제로각광을받고있는약제중하나인 infliximab을투여한후활성도가높은환자의혈액내 TNF-α가유의하게감소하는것을보여준것은이사이토카인이베체트병의임상증상에깊이관여함을보여주는것이다. 현재까지임상에적용되고있는항 TNF 길항제에는 infliximab, etanercept, 그리고 adalimumab 등이있다. 인프릭시맵 (infliximab): Infliximab은 human-murine chimeric anti-tnf IgG1 monoclonal antibody 로, human TNF-α에결합하고활성을중화하는역할을한다. 베체트병에 infliximab(5 mg/kg) 을처음사용한것은 Sfikakis 등이 2001년에시력손실이우려되는재발성범포도막염 (panuveitis) 환자 5명을대상으로투여하였으며, 첫투여 24시간이내에빠른안구염증소실과 7일후모든환자에서완전관해를유도하였다. 기존의고전적면역억제제치료에반응이없거나약물치료를견딜수없는환자에게반복적인 S 16
김성규 : 베체트병 (Behçet s Disease) - 베체트병의약물치료를중심으로 - inflximab 주사가안구질환의재발을억제하고시력을유지하면서, 면역억제제를줄여갈수있을지에대한몇몇장기간추적연구가진행되었었다. Sfikakis 등은 25명의환자에게 infliximab (5 mg/kg) 을첫투여한후 4주, 8주, 16주, 28주까지추가주사하였다. 28일째모든환자의안구염증이완전관해상태에도달하였고, 32주까지연구를진행한환자의 60% 가완전관해를유지하였다. 그리고 infliximab 치료동안안구염증의재발이 5배정도감소하였고, 동시에투여되었던다른면역억제제를상당부분감량할수있었다. 13명의일본베체트병환자를대상으로한다른연구에서는 infliximab을 0, 2, 6, 10주에 5 10 mg/kg을투여하였다. Infliximab 치료는기존약물에불응성인포도막염및망막혈관염에서안구염증의빈도를유의하게감소시킴을보여주었다. Tugal-Tutkun 등은 azathioprine, cyclosporine, corticosteroid 병합치료에반응을보이지않는 13명의환자에게 infliximab (5 mg/kg) 을 0, 2, 6, 14주에투여하였다. Infliximab 투여전에포도막염이 32회발생하였으나, 치료기간중에는 13회로감소하였다. 비록 infliximab 투여후상당히정도의시력회복이있었으나, 연구기간 52주까지이런효과가지속되지는못하였다. 최근에불응성후방포도막염환자를 12개월동안 9회의 infliximab(5 mg/kg) 투여한후에 24개월째치료효과를평가한연구가있었다. 이연구에서도환자의 78% 에서여전히관해상태를유지하고있었으며, 이는 infliximab이포도막염의재발을효과적으로억제하는결과로생각된다. 이들연구결과들은 infliximab 치료가시력을위협하는안구염증과재발에가장효과적인치료로고려할수있음을보여주고있다. 최근연구에서는안구질환외에도구강및음부궤양, 홍반성결절, 관절염, 위장관질환, 중추신경계베체트병의대뇌혈관염 (cerebral vasculitis) 등에즉각적이고극적인호전을보고하고있다. 하지만, infliximab 치료에실패하거나오히려홍반성결절이발생하였다는보고도있다. 그리고폐동맥류치료에 infliximab을투여한예를제외하고는혈관내혈전과동맥류치료에대한보고가아직은없다. 에타너섭트 (etanercept): Etanercept는 human IgG1의 Fc portion과 p75 kd TNF-α 수용체의 dimeric fusion protein이다. 베체트병에대한임상연구결과가충분하지는않는상태이다. 다만, etanercept를 endotoxin 유도포도막염을유발된쥐에투여하여치료효과를확인하였다. 2002년 Melikoglu 등은불응성포도막염환자에 etanercept를투여하여치료효과를보고하였다. 이후같은연구팀에서 etanercept (25 mg twice/week for 4 weeks) 를단기간동안 40명의베체트병환자에게투여하는이중맹검, 위약대조군연구를시행하였다. 구강궤양과결절성병변에대한뚜렷한호전효과를보여주었으나, 관절증상이나음부궤양의발생빈도는감소하였지만대조군과유의한차이를확인하지는못하였다. 다른보고에서도, 심한점막병번이나관절염의급속한호전을보고하고있다. 다만한보고에서는 infliximab에호전을보인구강및음부궤양과홍반성결절, 관절염등의증상들이 etanercept에서는효과를나타내지않았다는보고도있다. 아다리무맵 (adalimumab): 최근에 Mushtaq 등은 infliximab 치료에서 adalimumab으로전환한포도막염환자에대한보고에서포도막염의재발이나타나지않았음을보고하였다. 그리고이전에 infliximab을투여후증상이호전되어 infliximab을중단후 TNF 길항제를투여할정도의증상재발 S 17
Table 2. Recommendations for the prescription of anti-tnf agents in BD Subset New manifestation Recurrent/refractory cases Posterior segment intraocular inflammation Anterior segment intraocular inflammation Parenchymal CNS involvement Intestinal inflammation Major vessel involvement Mucocutaneous manifestations Arthritis In unilateral involvement with visual acuity <0.2 Infliximab a can be considered; in bilateral involvement Infliximab a can be used as first line treatment Not recommended Not recommended Not recommended Not enough data Not recommended Not recommended In patients with two or more relapses/year despite, or intolerant to, adequate doses b of AZA and/or Cs, or, interferon α-2a, combined with prednisolone (<7.5 mg/day), infliximab c can be used Not recommended In patients refractory to treatment with pulse cyclophosphamide and prednisolone (1 mg/kg/day), or in those who relapse while on maintenance with AZA b and prednisolone (<7.5 mg/day) infliximab c may be tried In patients that have failed two immunosuppressive agents b and require prednisolone at a dosage >7.5 mg/day, Infliximab c may be used Not enough data In patients with poor quality of life despite, or intolerant to, adequate doses b of AZA, colchicine or thalidomide and require prednisolone at a dosage >7.5 mg/day, etanercept d or Infliximab c may be used In patients that have failed two immunosuppressive agents b including MTX and require prednisolone at a dosage >7.5 mg/day, etanercept d or Infliximabc may be used a A single i.v. infusion of 5 mg/kg. b AZA (azathioprine): 2.5 mg/kg/day; Cs (ciclosporin): 3 5 mg/kg/day; MTX (methotrexate): 20 mg/week; colchicine: 1.5 mg/day; thalidomide: 300 mg/day; interferon-α-2a: 3,000,000 IU SC three times/week. c i.v. infusions of 5 mg/kg, at week 0, 2, 4 and subsequently every 6 8 weeks for up to 2 yrs. d s.c., 25mg twice/week for up to 2 yrs. 이있는 5명과 infliximab에불응성을보인 1명의베체트병환자에게 adalimumab 치료후경과개선된경우를보고하였다. 현재까지의몇몇 randomized trials은기존의치료에비해효과나안전성에서동등하거나그이상의우위의결과를제시해주고있는것같다. 하지만모든베체트병환자가 TNF 길항제를투여받아야하는것은아니다. Sfikakis 등이제안한베체트병의 TNF 길항제의권고안을다음과같다 ( 표 2). 하지만가장중요한사실은 TNF 길항제의사용은환자가보여주는임상증상의중증도와이약제의위험도를신중하게고려해서결정되어야한다는것이다. 2) 인터페론 (interferon-α) Interferon-α 은 1957 년 Isaacs 와 Lindenmann 에의해처음으로기술되었고, 세균, 종양, 항원등의외 S 18
김성규 : 베체트병 (Behçet s Disease) - 베체트병의약물치료를중심으로 - 부항원에대한세포반응으로생성되는것으로알려져있다. 이후 interferon-α은항바이러스, 항세균, 항암, 그리고면역조절기능의약물로서다양한질환의치료약물로이용되었다. 베체트병의병인중단순포진바이러스와같은바이러스가중요한역할을할수있다는근거에서, 1986년 Tsambaos 등에의해 3명의베체트병환자에게 interferon-α-2a (9 12 10 6 IU/day for 11 16 days) 를투여하였고, 이들환자의점막병변이거의완전관해되고다른전신증상들의상당한호전을처음보고하였다. Interferon-α은항바이러스효과외에베체트병환자에게서나타나는 natural killer 세포의활성도를증가시키고신생혈관증식을억제하는효과가치료에도움이되리라생각된다. 현재까지많은원저및증례보고등을통한치료결과들이보고되고있다. 대표적으로 Zouboulis와 Orfanos 가 1986년부터 1997년까지 interferon-α로치료한전체 144명의환자결과를분석하였는데, 피부점막증상 74%, 포도막염 95%, 그리고관절염 93% 에서완전또는부분관해를보였다고보고하였다. 이연구에서는 interferon-α-2a가 interferon-α-2b 보다피부점막증상, 안구증상의개선에유의하게효과를보였다. 인터페론치료를종료한후피부점막병변 38%, 포도막염 73%, 관절증상 88% 에서재발하였다. 일반적으로인터페론치료에서는일시적인인프루엔자증상과백혈구감소등의경한부작용이대부분이었다. 이후에도 Kotter 등이 2002년까지보고된 32개원저와 4개의초록을바탕으로베체트병환자에서의 interferon-α에대한효과와안전성을분석하였다. 이연구에서도피부점막병변 86%, 관절염 96%, 포도막염 94% 가부분및완전관해되는결과를보고하였다. 고용량의 interferon-α 치료가저용량의 interferon-α 치료보다효과적이며, 투약중단후 56% 의환자가장기간관해상태를유지하였다. 이분석에서도이전의 Zouboulis와 Orfanos 가시행하였던분석에서와같이 interferon-α-2a가 interferon-α-2b 보다베체트병의임상증상을치료하는데효과적이었다. 인터페론알파치료로발생하는부작용도이전의연구와같이가장흔한부작용으로인프루엔자증상 (88%), 경한백혈구감소증 (3%), 그리고탈모 (10%) 이발생하였다. 하지만약제를중단하게된이유는탈모 2명, 설사 2명, 백혈구감소증 2명, 효과부족 8명이었다. 비록체계화된형태의연구들을바탕으로분석된것은아니지만, 이들연구결과에서보여주듯이 interferon-α 치료는베체트병의안구증상을비롯하여관절증상과피부점막병변에효과적임을보여주고있다. 결 론 베체트병은주로경험적치료에의존하고있으나, 최근까지의연구결과들은급성기염증병변의조기치료와재발방지를위한치료가이질환으로부터생길수있는다양한합병증을예방하고예후를호전시킬수있음을보여주고있다. 비록베체트병의치료에대한체계화된연구가아직부족한상황이지만, colchicine, cyclosporine, azathioprine, thalidomide, dapsone, rebamipide, sucralfate, interferon-α-2a, TNF 길항제 (infliximab, etanercept) 등은베체트병의다양한임상증상에대한효과적인치료약제임이증명되었다 ( 표 3). 이들항염증및면역억제제들은질환의중증도및예후인자에따라적절하게사용되어야한다. Azathioprine, cyclosporine, interferon-α-2a, infliximab 등의약제들은 S 19
베체트병의임상증상중좀더심한전신적증상이나피부점막병변의억제에효과적이다. 특히 interferon-α-a, infliximab은비록무작위대조군연구가부족하지만, 기존의면역억제제치료에효과를보이지않은임상증상치료에탁월한효과를보여주고있다. 향후급성염증의억제와재발예방을위한치료효과를평가하기위한대규모다기관장기간연구가필요하다. 참고문헌 1) Kaklamani VG, Vaiopoulos G, Kaklamanis PG. Behçet s disease. Semin Arthritis Rheum 1998;27:197-217. 2) Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behçet s disease. New Engl J Med 1999;341:1284-91. 3) Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, Matsuda H, Wakisaka A, Aizawa M. Close association of HLA-Bw51 with Behçet s disease. Arch Ophthalmol 1982:100:1455-8. 4) International Study Group for Behçet s Disease: Criteria for diagnosis of Behçet s disease. Lancet 1990;335:1078-80. 5) Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, et al. Anti-TNF therapy in the management of Behçet s disease: review and basis for recommendations. Rheumatology 2007;46:736-741. 6) Yazici H, Tuzun Y, Pazarli H, et al. Influence of age of onset and patient s sex on the prevalence and severity of manifestations of Behçet s syndrome. Ann Rheum Dis 1984;43:783-9. 7) Zouboulis CC. Epidemiology of Adamantiades-Behçet's disease. Ann Med Interne (Paris). 1999;150:488-98. 8) Chang HK, Kim JW. The clinical features of Behçet s disease in Yongdong districts: analysis of a cohort followed from 1997 to 2001. J Korean Med Sci 2002;17:784-9. 9) Gul A, Uyar FA, Inanc M, et al. Lack of association of HLA-B*51 with a severe disease course in Behçet s disease. Rheumatology (Oxford) 2001;40:668-72. 10) Yazici H, Yurdakul S, Hamuryudan V. The management of Behçet's syndrome: how are we doing? Clin Exp Rheumatol 1999;17:145-7. 11) Kaklamani VG, Kaklamanis PG. Treatment of Behçet s disease: an update. Semin Arthritis Rheum 2001;30:299-312. 12) Yazici H. Behçet s syndrome: Where do we stand? Am J Med 2002;112:75-6. 13) Chang HK, Cheon KS. The clinical significance of a pathergy reaction in patients with Behçet's disease. J Korean Med Sci 2002;17:371-4. 14) Bang D, Lee JH, Lee ES, Lee S, Choi JS, Kim YK, Cho BK, Koh JK, Won YH, Kim NI, Park SD, Ahn HJ, Lee YW, Wang HY, Lee WW, Eun HC, Song ES, Lee SW, Lee CW, Lee CJ, Park JH, Song YW, Kim ST, Kim CY, Park JK, Kwon KS. Epidemiologic and clinical survey of Behçet's disease in Korea: the first multicenter study. J Korean Med Sci 2001;16:615-8. 15) Kaklamani VG, Kaklamanis PG. Treatment of Behçet's disease-an update. Semin Arthritis Rheum 2001;30:299-312. 16) Yurdakul S, Mat C, Tüzün Y, Ozyazgan Y, Hamuryudan V, Uysal O, Senocak M, Yazici H. A double-blind trial of colchicine in Behçet's syndrome. Arthritis Rheum 2001;44:2686-92. 17) Sharquie KE, Najim RA, Abu-Raghif AR. Dapsone in Behçet's disease: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Dermatol 2002;29:267-79. 18) Whitcup SM, Salvo EC, Nussenblatt RB. Combined cyclosporine and corticosteroid therapy for sight-threatening uveitis in Behçet s disease. Am J Ophthalmol 1994:118:39-45. S 20
김성규 : 베체트병 (Behçet s Disease) - 베체트병의약물치료를중심으로 - 19) Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, Turun Y, Ozyazgan Y, Silman A, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet s syndrome. N Engl J Med 1990;322:281-5. 20) Ozyazgan Y, Yurdakul S, Yazici H, Tüzün B, Işçimen A, Tüzün Y, Aktunç T, Pazarli H, Hamuryudan V, Müftüoğlu A. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in Behçet's syndrome: a single masked trial. Br J Ophthalmol. 1992;76:241-3. 21) Misumi M, Hagiwara E, Takeno M, Takeda Y, Inoue Y, Tsuji T, Ueda A, Nakamura S, Ohno S, Ishigatsubo Y. Cytokine production profile in patients with Behçet's disease treated with infliximab. Cytokine 2003;24:210-8. 22) Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, Kaklamanis P, Markomichelakis NN. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behçet's disease. Lancet 2001;358:295-6. 23) van Laar JA, Missotten T, van Daele PL, Jamnitski A, Baarsma GS, van Hagen PM. Adalimumab: a new modality for Behçet's disease? Ann Rheum Dis 2007;66:565-6. 24) Zouboulis CC, Orfanos CE. Treatment of Adamantiades-Behçet disease with systemic interferon alfa. Arch Dermatol 1998;134:1010-6. 25) Kötter I, Günaydin I, Zierhut M, Stübiger N. The use of interferon alpha in Behçet disease: review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2004;33:320-35. S 21
Updates of Primary Vasculitic Diseases Microscopic Polyangiitis 경북대학교의과대학내과학교실 강영모 서 론 Microsopic polyangiitis(mpa) 는소혈관혈관염으로분류되는일차성혈관염으로써비교적늦게분류된질환이다. 1866년 Kusmaul 과 Meier에의해처음보고된 periateritis nodosa는이후 polyarteritis nodosa(pan) 으로불리면서오랜세월동안혈관염을대표하는질환으로알려져왔다. 1923년처음으로기술된 MPA는 PAN 의 microscopic form으로생각되었으며 1948년에 Davson 등이그특성을기술하였다. 하지만 MPA는관심을받지못하다가 1992년 Chapel Hill International Concensus Conference(CHCC) 에서혈관염의 nomenclature system를만들면서정의가만들어져많은연구가이루어지게되었다. 특히 anti-neutrophil cytoplasmic antibody(anca) 가발견되고그아형인 panca가관련이있다는연구결과들이나오면서 MPA를진단하기위한기준이좀더명확해졌고임상소견이나병인기전및치료방법에대한연구가급속도로확대되었다. 이번강의에서는 MPA에대한현재의개념과임상양상및치료에대해소개하기로하겠다. 분 류 일차성혈관염은여러가지질환이있기때문에이들질환의특성을기반으로질병을분류하려는시도가지속적으로있어왔다. 1952년에 Zeek 등이혈관크기를기준으로혈관염을분류한후혈관염의분류는대부분침범되는혈관크기에따라분류되어왔다. 미국류마티스학회에서는 1990년에 7가지의혈관염에대해분류기준을마련하였는데이때에는 MPA가포함되지않고그특성을 PAN 의분류기준에반영하였다. 이후 1992년 Chapel Hill Concensus Conference(CHCC) 에서 nephrologist가참여하면서 MPA가 PAN 으로부터독립된질환으로분류되었으며질병의정의가내려졌다. CHCC nomenclature에서는 MPA를다음과같이정의하였다. 주로세동맥, 모세혈관, 세정맥등의소혈관을침범하는질환으로 immune deposit이거의없는과사성혈관염을특징으로한다. 그리고괴사성사구체신염을동반할수있으며폐모세혈관염이나타날수있다. 이분류기준으로는 Wegener's granulomatosis(wg) 나 Churg Strauss syndrome(css) 과의구분에한계가있으나후자의두질환의경우육아종이특징적인조직소견으로나타나기때문에감별이가능하다. S 22
강영모 :Microscopic Polyangiitis 임상양상 소혈관혈관염가운데 ANCA와관련이있는질환인 WG, MPA, CSS은공통적으로폐와신장침범을일으키기때문에이들질환을 pulmonary renal syndrome으로부른다. 폐와신장에나타나는증상은세질환에서서로다르며질병특이적인양상을보이기도하기때문에감별진단에중요한단서가되기도한다. MPA는 WG나 CSS와달리상기도를침범하거나천식을일으키는경우가거의없으며주로간질성폐질환이나폐포출혈을일으킬수있다. 피부에나타나는자반증은세질환에공통적으로동반될수있어서감별진단보다는혈관염자체를진단하는데도움이된다. MPA는 PAN 과감별진단하는것이중요한질환이다. 혈관침범의범위에따라구분하자면세동맥에서세정맥까지침범하는경우 PAN 에서는배제되며, 소형혹은중형근육동맥의침범이있더라도세동맥이하부위의증상이동반된경우는 MPA로진단하는것이적절하다. 예를들어, 내장동맥에 PAN의특징적인소견으로알려진 microaneurysm이있어도폐모세혈관염에의한폐포출혈이있는경우 MPA로진단하여야한다. 중소형동맥이침범되면서동시에소혈관이침범되는경우가중소형동맥만침범되는경우보다더흔하기때문에 PAN 보다는 MPA의유병률이더높다. 1. 피부증상소혈관혈관염은공통적으로자반증을일으킬수있으며질병에따른자반증의형태의차이는없다. 피부병변은 30 60% 의환자에서발견되며주로하지에나타난다. 심한경우에는결절형태로나타나거나피부궤양이동반되기도하며피부조직검사에서는대부분 leukocytoclastic vasculitis가관찰된다. 자반증뿐아니라구강궤양, splinter hemorrhage, livedo reticularis 등의피부병변도동반될수있다. 대부분의피부병변은약물치료에잘반응하는편이며재발할수있다. Fig. 1. 심한피부자반증과피부조직검사에 leukocytoclastic vasculitis 소견이관찰됨. S 23
Fig. 2. 신장조직검사에괴사성혈관염소견과사구체신염소견이관찰됨. 2. 신장질환 MPA 초기연구는주로신장전문의들에의해이루어졌기때문에임상특성에대한연구에서신장침범의빈도가매우높은것으로보고되어왔으며, 일부보고들에서는모든환자에서신장침범이있다고기술하였다. MPA의정의가내려진후에발표된연구에서는신장침범의빈도가약 80% 로보고되어있어서신장질환의발생율이높은질환이다. 신장침범의임상소견으로초기에는증상이거의없는현미경적혈뇨가관찰된다. 단백뇨가동반되는경우도상당히있으며단백뇨의양이많아소변에거품이많고하지함몰부종을동반하기도한다. 질병이진행됨에따라 rapidly progressive glomerulonephritis(rpgn) 가동반될수있으며혈청 creatinine은빠른속도로증가될수있다. 신부전이빠른속도로진행됨에따라요량감소와요독증의증상이나타날수있다. 3. 폐침범폐에나타나는증상으로는객혈, 호흡곤란, 기침, 가래등이있다. 폐를침범하는경우폐포출혈과간질성폐질환이주로동반되며폐포출혈은비교적급성으로나타나는경우가흔하다. 폐포출혈은초기에는기침과소량의객담을호소하지만상당히빠른속도로진행할수있어수일내에호흡곤란과객혈이나혈액섞인객담이나타날수있으며출혈로인한빈혈이동반될수도있다. 폐포출혈은진행이매우빠를수있기때문에신속한처치를하지않으면위험한상태로진행할수있다. 간질성폐질환도발생할수있으며기침과호흡곤란이동반될수있다. 폐섬유증은 MPO-ANCA 양성인사람에게 MPA의증상없이동반되기도하기때문에 MPA와는독립적으로 MPO-ANCA와동반되는폐섬유증이있을것으로추정하고있다. 미만성폐포출혈과간질성폐섬유증의진단을위해서는단순방사선촬영뿐아니라고해상도 CT 촬영이반드시필요하다. 고해상도 CT상에폐포출혈의소견은매우빠른속도로진행할수있기때문에단순방사선사진상의악화소견과증상의악화가없을경우추적검사를통해진행양상을확인하는것이도움이된다. 그외에도조직검사에기관지동맥염소견이관찰되기도하며생검소견으로내막의비후와함께중막의내막하섬유증이동반되며국소적으로탄성내막의파괴가관찰될수있다. S 24
강영모 :Microscopic Polyangiitis 4. 신경침범신경질환은주로말초신경을침범하며그빈도는 10 58% 로보고되어있다. 말초신경침범은주로 mononeuritis multiplex로나타나며약 70% 를차지한다. 그외에대칭성및비대칭성의다발신경증이동반될수있다. 중추신경계증상도동반될수있으며주로 encephalopathy와뇌졸중으로나타난다. 약 15% 의환자에서는 cranial neuropathies가동반될수있다. 말초신경침범시진단을위해 sural nerve의생검이필요하며약 81% 에서괴사성혈관염소견을관찰할수있다. 5. 기타증상복통과위장관출혈이약 30% 에서동반될수있지만장천공까지이르는경우는흔치않으며 PAN 에비해서는그빈도가낮은것으로보고되었다. 그외에도안구침범이동반될수있으며주로안검염증, 공막염, 홍채염, 망막혈관염등전방및후방포도막염이동반될수있고약 30% 이하의빈도로나타난다. 심혈관침범의소견은드물지만심부전이나심외막염이합병될수있으며관상동맥혈관염에의해심근경색증이동반될수도있다. 심장침범은 ANCA 음성인환자에더흔하다는보고도있다. Fig. 3. 갑자기발생한기침, 호흡곤란및객혈소견과동반된페침윤소견으로나타난폐포출혈. Fig. 4. MPA 에서장침범으로허혈성대장염소견과조직소견. S 25
병인기전및원인 MPA에서관찰되는 MPO-ANCA는중성구의세포질 granule에고농도로존재하는 MPO에대한항체로써 MPA 환자의약 2/3에서양성으로나타난다. MPO는 H 2 O 2 -의존적산화를매개하는효소로써세균을죽이는데중요하며, 동시에탐식소포내에서 H 2O 2 를제거함으로써소화효소들의변성을방지하는데중요한역할을담당한다. 하지만 MPO에대한 ANCA가혈관염을일으키는과정에있어 MPO 기능의변화에의해혈관염이발생하는것은아닐가능성이높다. 현재까지연구된결과들은 MPO에대한면역반응의결과로생성된 ANCA에의한조직손상이더중요할가능성을제시하고있다. In vitro 실험결과에의하면 IgG-ANCA가중성구의세포표면에부착된 MPO에결합하여중성구를활성화시키는데, MPO가세포표면에발현되는기전은 TNF-α에의해중성구가활성화되면서 granule의분비과정동안표면에부착되어있거나 apoptotic neutrophil의세포표면에발현될수있다. 분비된 MPO는인접한내피세포의표면에부착되기도한다. 세포표면에있는 MPO는 ANCA의표적이되며 ANCA가결합하여세포활성화를일으킨다. 백혈구표면에발현된 MPO에 ANCA가결합하면 Fc 부분이중성구에있는 FcγRIIa와결합하여중성구를활성화시킨다. MPO는또한 β 2 integrin과도결합할수있으며, 이과정도중성구활성화에관여한다. 활성화된중성구는부착분자의발현이증가되고, reactive oxygen metabolite의생산과단백분해효소의분비가증가되어조직손상에중요한역할을담당한다 ( 그림 ). 내피세포에부착된 MPO와 ANCA가결합하면 FcγRIIa를통해중성구가활성화되고이후내피세포의존상과염증과정이진행되게된다. 이와같은연구결과는동물모델을이용한실험을통해확인되었다. MPO 결핍생쥐에게 MPO로면역반응을유발하여항-MPO 항체생성을유도한후 recombinase-activating gene-2(rag2) 이결핍된 severe combined immnodeficiency(scid) 생쥐에게비장세포를주사하면항-MPO 항체가 SCID 생쥐에서발견될뿐아니라, 심한괴사성사구체신염이발생한다. 더나아가 ANCA에의한직접적인과정이관여하는지조사하기위해 MPO 결핍생쥐에서 IgG-ANCA를분리하는 SCID생쥐에주사하였을때도유사한질병이발생하였다. 이결과로는혈관염의발생에 T 세포가관여하는지여부를확인하기는어렵다. 다음실험으로단클론항체로중성구를제거하고나면혈관염이발생하지않는다는사실을확인하였다. 뿐만아니라항 TNF-α 항체를투여하였을때사구체신염이경감되는것으로보아염증환경에존재하는 TNF-α 역시중요하다는것을확인하였다. 최근에는인간 MPO로면역화한랫트에서설치류 MPO에반응하는항체가생성되며 pauci-immune 사구체신염이동반된전신성혈관염이발생하는것이확인되었고, 면역화된랫트에서추출한 IgG-항 MPO 항체를정상랫트에게수동적전달을하였을때도전신성혈관염이발병하는것을규명하였다. 뿐만아니라 MPO-ANCA 가태반을통해전달되어신생아 MPA가발생하는것도보고되어있어 MPO-ANCA가병인기전에중요하다는사실이입증되었다. 이결과들을통해 ANCA와더불어염증촉진자극들이질병발생에같이작동하는 two-hit process에의해혈관염이일어난다는가설이받아들여지고있다. S 26
강영모 :Microscopic Polyangiitis Fig. 5. Schematic representation of the neutrophil responses that are putatively involved in the pathogenesis of ANCA-associated small vessel vasculitis. (A) Proinflammatory cytokines and chemokines (e.g. tumor necrosis factor) that are released as a result of local or systemic infection cause upregulation of the expression of endothelial adhesion molecules (e.g. selectins, intercellular adhesion molecule 1 and vascular cell adhesion molecule 1), and prime neutrophils. (B) Neutrophil priming causes upregulation of the expression of neutrophil adhesion molecules (CD11b) and translocation of the ANCA antigens from their lysosomal compartments to the cell surface. (C) Engagement of dimers of the antigen-binding portion of ANCA with ANCA antigens on the cell surface, and interaction of the Fc part of the antibody with Fc receptors, activates neutrophils and causes increased transmigration and adherence of neutrophils to vessel walls. (D) ANCA-mediated neutrophil activation also triggers production of reactive oxygen radicals and possibly causes neutrophil degranulation. The consequent release of proteolytic enzymes leads to vasculitis. (Nat Clin Pract Rheum 2006;2:661) S 27
검 사 MPA의진단에가장도움이되는검사는 ANCA검사이다. ANCA 검사는면역형광검사로아형을구분할수있으며 panca가약 50 60% 에서동반될수있고 canca도약 10 20% 에서양성으로나타날수있다. 소수에서는 ANCA가음성이다. panca가운데 MPA에중요한것은 MPO에대한 ANCA이며, canca는 PR3-ANCA가중요하다. MPO-ANCA와 PR3-ANCA는 EIA검사법으로특이적으로검출할수있으며정량적검사가가능하다. 따라서 ANCA의 screening 검사로면역형광검사를시행하고, 아형에따라 MPO나 PR3-ANCA EIA 검사로하는것이적절하며, 두검사를모두하는것이진단적가치가더높아 MPA에대한예민도와특이도가증가된다. MPA는전신적염증성질환이기때문에염증의표지자들이활동성과비례해서증가되며, ESR과 CRP를검사하는것이염증의진행을관찰하는데필요하다. 전신적염증의결과빈혈, 혈소판증가, 알부민감소, 백혈구증가의소견도관찰할수있다. 신장침범이있는경우 BUN과 creatinine이증가될수있으며, 소변검사에현미경적혈뇨와단백뇨가 90% 이상에서관찰할수있고, 적혈구캐스트도관찰할수있다. 단백뇨가심한경우 3 g/24시간이상측정될수있다. MPA는 CHCC의분류에있어조직검사에소혈관에동반된괴사성혈관염이관찰되며사구체의괴사성변화가동반될수있다고정의되어있다. 신장조직검사는진단에있어중요하며소혈관의괴사성혈관염이관찰될수있을뿐아니라괴사성사구체신염이동반될수있다. 상당히높은빈도로세포성반월상사구체신염이관찰되며이는임상적으로 RPGN의소견과대개일치한다. 치 료 MPA의치료는질병의중증도에따라결정하는것이중요하며장기손실의위험이있는증상이있거나불량한예후를나타내는요인이있을때에는적극적인치료가필요하지만, 그렇지않은경우에는지나치게공격적인치료는피하는것이바람직하다. 예후가불량한요인들을가지고있지않은경우고용량경구스테로이드치료를사용할수있으며세포독성치료제를추가하지않아도효과적으로활동성을조절할수있다. 그러나불량한예후인자를가지고있거나진행이급격한질환인경우적극적이고효과적인치료제를사용하는것이필수적이다. 예후를결정할수있는인자들에대한연구가여러가지있는데그가운데한가지가 five factor score(ffs) 로써 342명의 PAN 및 CSS 환자를대상으로조사하여높은사망률과관련된요인을분석하였으며, 이후 MPA 환자에게적용가능한지에대한검증이이루어졌다. FFS에사용되는인자들은 1) 단백뇨 >1 g/24시간, 2) 신부전증 ( 혈청 creatitine >1.58 mg/dl) 3) 심근병증 4) 위장관침범 5) 중추신경계침범등이다. 치료전후의반응을확인하는목적으로질병활성도를조사할때는 Birmingham Vasculitis Activity Score(BVAS) 가이용될수있으나진료현장에서치료를결정할때사용될수있을지는검증되지않았다. 따라서현재로서는임상적소견을종합적으로판단하여치료를 S 28
강영모 :Microscopic Polyangiitis 결정하는것이합리적이라할수있다. MPA의치료는관해유도를위한치료와유지치료로구분할수있다. 특히심한경과를보이는 MPA의경우관해유도치료는매우중요하다. 관해유도에가장흔히사용하는치료약제는스테로이드와사이클로포스파마이드 (Cyclophosphamide, CYC) 병용치료이며, CYC는경구로 1 2 mg/kg/day 으로투여하거나 0.5 0.7g/m 2 를초기에는 2주간격으로그이후에는 3 4주간격으로정맥주사로관해가유도될때까지사용할수있다. 하지만 1년이상치료를지속하는것은권하지않고있다. 생명이위태로운정도의장기침범이있는 fulminant MPA의경우 methylprednisolone 충격요법 (15 mg/kg IV, 1 3 days) 을사용할수있으며, 이후경구스테로이드로전환하여사용할수있다. 심한신장침범이있거나폐포출혈이있는경우스테로이드와 CYC 병용치료와함께혈장치환술을시행할수있다. 혈장치환술은 60 ml/kg로주 2 3회로 2 3주간시행하고이후서서히횟수를줄여나갈수있다. 관해가유도된후에는유지치료가필요하다. CYC의장기사용에따른부작용을고려하여, 이보다 therapeutic/toxic index가높은약제인 azathioprine(2 mg/kg/day), methotrexate(0.3 mg/kg/week), 혹은 mycophenolate mofetil 등이사용될수있다. 일반적으로 6개월이상지속하여야하지만언제까지지속하여야하는지에대해서는아직확인된연구결과가없다. 그외의치료제로 IV immunoglobulin(ivig) 가연구되었으며관해를유도하지는못하였지만약간의효과는관찰되었다. IVIG는면역억제를일으키지않고도효과를나타낼수있다는점에서가치가있다. 최근에 TNF 차단제, rituximab 등이시도되었으나아직충분한치료효과가관찰되지는않았다. 예 후 MPA는여러장기를침범한경우적극적인치료에도불구하고여전히사망률이높은질환으로써 5년생존율이 65% 에불과하다. 사망의주원인은신부전, 폐출혈그리고면역억제치료에의한감염때문이다. 재발은 MPA 환자에서흔히관찰된다. 관해후재발하는비율은 1/4 1/3 정도이며평균 24개월후에재발한다. 현재로서는어떤환자가재발할지예측할수있는인자는없는상태이며재발하더라도관해유도치료를할경우대부분에서관해가유도될수있다. 결 론 MPA에대한경험은류마티스전문의들에게도그리많지않은경우가대부분이다. 그이유는여러가지가있겠지만질병의유병율이낮기때문에흔히볼수없다는점이가장중요하며그외에도다른이유들이있을것으로추정된다. MPA 환자가병원을찾아오는경우관절염증상으로류마티스내과를바로방문하는경우는거의없다. 대부분신장침범소견이나폐침범소견혹은피부자반증으로타과에서진료받던중우연히검사한 ANCA가양성이어서류마티스내과로의뢰되어진단받게된다. 처음 MPA 환자를진료하는과에서 ANCA 검사를 screening 검사로하느냐에따라진단의단서가잡힐수도있고그렇지않을수도있는것이다. 다른이유로는조직생검을어느정도로 S 29
적극적으로하며병리과의사가괴사성혈관염에대한경험이어느정도있느냐가중요하다. 진단에조직소견이매우중요하기때문에위의조건이충족되는경우진단율이눈에띄게향상될것이다. MPA를진단하더라도적절한진료를위해서는침범된장기에대한전문진료과들과의협력진료가반드시필요하다. 결국 MPA에대한최선의진료를위해서는관련과의전문의들간의협력진료체계가구축되어있느냐가관건이라할수있다. 최근에약물치료의눈부신발전에도불구하고 MPA에의한사망률은여전히상당히높은상태에머물고있다. 현재로서는기존의치료방법을합리적으로그리고적극적으로적용하여질병의중증도에적합한치료를신속하게적용하는것이필요하다. 뿐만아니라 MPA의병인기전에대한연구를통해새로운치료제를개발하는것이앞으로의핵심적인과제라할수있다. 참고문헌 1) Savage CO, Winearls CG, Evans DJ, Rees AJ, Lockwood CM. Microscopic polyarteritis: presentation, pathology and prognosis. Q J Med 1985;56:467 3. 2) Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187 2. 3) Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, Gayraud M, Lhote F, Callard P, et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum 1999;42:421. 4) Xiao H, Heeringa P, Hu P, Liu Z, Zhao M, Aratani Y, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Invest 2002;110:955 3. 5) Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM 1994;87:671. 6) Harper L, Cockwell P, Adu D, Savage CO. Neutrophil priming and apoptosis in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Kidney Int 2001;59:1729 8. 7) Heeringa P et al. (2005) Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies and leukocyte ndothelial interactions: a sticky connection? Trends Immunol 26:561 64. 8) Sanders JS et al (2003) Maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 349:2072 073. 9) Jayne D et al. (2003) European Vasculitis Study Group. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 349:36 4. 10) Westman KW et al. (1998) Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in patients with Wegener granulomatosis or microscopic polyangiitis with renal involvement. J Am Soc Nephrol 9:842 52. 11) Jayne DR et al. (2000) Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity. QJM 93:433 39. 12) De Groot K et al. (2005) Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 52:2461 469. 13) Keogh KA et al. (2005) Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 52:262 68. S 30
강영모 :Microscopic Polyangiitis 14) Slot MC et al. (2004) A positive PR3-ANCA titer at switch to azathioprine therapy is associated with a disquieting relapse rate in ANCA-related vasculitis. Arthritis Rheum 51:269 73. 15) Westman KW et al. (1998) Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in patients with Wegener granulomatosis or microscopic polyangiitis with renal involvement. J Am Soc Nephrol 9:842 52. S 31
Updates of Primary Vasculitic Diseases Wegener s Granulomatosis 성균관대학교의과대학류마티스내과 차훈석 서 론 Wegener s granulomatosis (WG) 는주로작은동맥, 세동맥 (arteriole), 모세혈관 (capillary), 세정맥 (venule) 의괴사성혈관염이나괴사성육아종성염증을일으키는질환으로상기도, 하기도, 신장, 피부, 눈, 관절등다양한장기를침범하며국소적인침범부터전신을포함하기도하는다양한질환이다. 아직까지마땅한진단기준은없으나 1990년의 ACR 분류기준과 1994년의 Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 에서의혈관염의정의를이용하여 WG를진단하는데활용한다 ( 표 1). 면역억제치료가도입되기전에는대부분의환자들이 2년안에사망하는위중한병이었으나근래의적극적인면역억제치료로약 80 90% 의환자들이관해에도달하고 5년생존율이약 75% 정도로향상되었다. 본글에서는 WG과관련된다양한이슈들중에병인에대해간단히살펴보고치료의최신지견에대해살펴보도록하겠다. PR3-ANCA associated vasculitis (AAV) 의병인 MPO-ANCA 와연관된 microscopic polyangiitis (MPO) 는 necrotizing leukocytoclastic small-vessel vasculitis 가특징적이지만 PR3-ANCA 연관성 WG 는 small-vessel vasculitis 외에도기도의육아종성염증을중요한 특징으로하며, 이는자가항체외에세포 - 매개성기전이병인으로작동되고있다는것을의미한다. Table 1. ACR classification criteria and CHCC definition of Wegener s granulomatosis ACR classification criteria CHCC definition Two or more of the following criteria: 1) Nasal or oral inflammation (painful or painless oral ulcers or purulent or bloody nasal discharge), 2) Abnormal chest radiograph showing nodules, fixed infiltrates, or cavities, 3) Abnormal urinary sediment (microscopic hematuria or red cell casts), 4) Granulomatous inflammation on biopsy of an artery or perivascular area. Granulomatous inflammation involving the respiratory tract and necrotizing vasculitis affecting small to medium-sized vessels (e.g. capillaries, venules, arterioles, and arteries). Necrotizing glomerulonephritis is common. S 32
차훈석 :Wegener s Granulomatosis PR3-ANCA의병인적역할에대한생체내증거는우선 c-anca가 WG에매우민감 ( 민감도 93%) 하고특이적 ( 특이도 97%) 이라는사실에서부터유추해볼수있다. 또한비록항상그런것은아니지만일반적으로 c-anca 역가의상승은질병의재발을예측한다는사실에서도 PR3-ANCA의병인에서의중요성을알수있다. PR3-ANCA는중성구를활성화시켜서반응성산소종 (reactive oxygen species) 과 elastase와 PR3와같은분해성효소들의분비를촉진할수있다. 중성구가 PR3-ANCA 에의해활성화되기위해서는먼저 priming 이라불리는전활성단계에있어야한다. Priming 과정중에 PR3는세포표면에발현되고 PR3-ANCA와의반응이가능하게된다. MPO-ANCA의경우 MPO-deficient mice에 mouse MPO를주사하여 MPO에대한면역반응을유발하여얻은비장세포를 Rag2-/- immunodeficient mice에주사하였을때 MPA와유사한혈관염의소견을보이고 anti-mpo IgG를 immunodeficient mice에주사하였을때 pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis가발생하는동물모델이확립되어 MPO-ANCA의병인에서의역할을명확하게하였으나 PR3-ANCA의경우비슷한방법의연구를통하여실험동물에서혈관염을유발할수가없었다. 이는 WG에서의병인기전은 MPA와다르다는것을시사한다. 앞에서언급한바와같이 PR3-AAV의중요한특징은육아종성염증이고이는세포면역이중요한역할을하는것을시사한다. 실제로 PR3-AAV 환자의말초혈액에서활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포가존재하고 CD4+ 세포중 Th1 세포가더많은것으로알려져있다. 최근에는 PR3-AAV에서 Th17 세포가중요한역할을할것이라는일부연구결과도있다. S. aureus도병인과연관되어있는것으로알려져있다. 비강내 S. aureus의존재는재발의강한위험인자 (relative risk 9.0) 이며 co-trimoxazole의예방적치료는재발을 60% 줄인다는보고가있다. S. aureus는여러가지기전으로병인에기여할수있다. 예를들어비강내 S. aureus의존재는약한감염을유발하여중성구의 priming을초래할수있고이렇게 priming된중성구는 PR3-ANCA에의해활성화되어혈관염을유발할수있다. 또한 S. aureus에서유래된초항원 (superantigen) 은비특이적으로자가면역반응을활성화시킬수있다. 전통적인치료방법 미국 National Institute of Health (NIH) 에서주도한장기간의연구에서사용한치료방법이 WG 치료의근간을이룬다. 이는 cyclophosphamide (CYC) 와고용량 prednisone (PD) 의병합요법으로서 CYC 는 2 mg/kg로매일경구투여하여관해가온이후에도 1년간지속하고 PD는 1 mg/kg로매일경구투여하여 6개월 1년에걸쳐용량을줄여가는치료방법이다. 이러한치료방법으로치명적인 WG 의 90% 가반응을보이고 75% 의환자가관해에도달하는좋은성적을보여주었다. 그러나이러한장기간의강력한면역억제치료는필연적으로감염, 골수억제, 불임, 악성종양등의부작용을초래하고많은환자들이재발하는문제를안고있다. 따라서근래에는가능하면 CYC을관해에도달한후일찍끊고독성이덜한면역억제제로관해를유지하는것을추구한다. 또한 CYC의부작용을줄이기위해경구투여대신 CYC의경정맥충격요법 (pulsed IV administration) 이관해치료를위해시도되고있다. 이를확인하기위한 CYCLOPS (Cyclophosphamide Oral versus Cyclophosphamide Pulsed) S 33
trial이진행중이며예비연구결과는 pulsed CYC 치료가경구요법과최소한관해에도달하는효과는비슷하지만재발이더많은것으로보인다. Azathioprine (AZT) 는 CYC 보다부작용이적어관해유지를위한목적으로흔히사용된다. CYCAZAREM (Cyclophosphamide versus Azathioprine for the Maintenance of Remission) trial 결과 CYC 표준요법으로관해유도후 AZT와 CYC는 18개월의추적기간중의재발율에있어서차이가없었다 (15.5% vs 13.7%). 초기 AAV 환자에서의 Methotrexate (MTX) 의관해유도의효과를보기위한 NORAM (Non-Renal Wegener s Granulomatosis treated alternatively with Methotrexate) study에서 CYC나 MTX에의해관해에도달하는환자비율은비슷하였으나 (93.5% vs 89.9%), MTX로치료한환자군에서관해에도달하는시간이더길고관해후재발율이높고관해후재발까지의기간이더짧은것으로나타났다. 새로운치료방법 1. TNFα 억제치료 WG 환자의말초 CD4+ T 세포의일부는 TNFα를과생성하고 TNFα에의해중성구가 priming 될수있는등의연구결과들을토대로 TNFα가 WG의병인에중요한역할을한다는것을알수있다. 하지만 WGET (Wegener s Granulomatosis Etanercept trial) 에서표준치료에 etanercept 치료를추가하는것은위약에비해관해를지속하는데에우월하지않았을뿐만아니라 6 증례의고형암이발생하여부작용의우려만높였다. Infliximab 또한몇몇증례보고나 open label trial을통해효과적이라는보고들이있으나제대로된무작위대조군연구는없었다. 그러나 infliximab이 etanercept에비해서는긍정적인결과를보이고있고이는 Crohn병에서 etanercept는효과가없지만 infliximab이효과적인것과마찬가지로육아종성질환여부의병태생리의차이에기인하는것일가능성이있다. 현재 infliximab과 rituximab의효과를비교하는 RATTRAP (Infliximab Versus Rituximab in Systemic Necrotizing Vasculitides) trial이진행중이다. 어쨌든아직까지는 AAV의치료에있어서 TNFα 억제제의역할은없다고할수있다. 2. B 림프구억제치료 B 세포는 WG의육아종성병변안에존재하는것으로알려져있고, 또한 PR3-ANCA의생성과 T 세포의활성화를통하여병인에중요한역할을할것으로생각된다. 따라서 CD20에대한단클론성항체인 rituximab의치료적유용성에관한여러연구들이있어왔다. 대부분 case series인이들연구들은 rituximab이질병활성도를호전시키거나관해를유도하고효과적으로 B 세포를파괴하는것을보여준다. 예를들어한 open-label trial에의하면이전의치료에반응하지않던 10명의 WG 환자모두 3개월내에 rituximab에의해관해에도달했고 5명에서 ANCA 상승으로 rituximab을두번째사용하였을때이들환자에서재발이발생하지않음을보고한바있다. 그러나또다른연구에서대부분육아종성염증이혈관염이나사구체신염보다주가되는 8명의환자에서 rituximab의치료로 3명 S 34
차훈석 :Wegener s Granulomatosis 만이호전을보이고 2명의환자는오히려악화되는결과를보였다. 이들환자모두에서말초혈액 B 세포는없어졌으나 c-anca 역가는한환자를제외하고는감소하지않았다. 이와같은결과는육아종내에존재하는 CD20+ B 세포는 rituximab의치료에반응이적을가능성을시사한다. 또한주로육아종성질환을보이는 WG의경우 rituximab과다른치료약제의병용치료가필요할수있음을시사한다. 결론적으로아직까지는소규모의비대조군연구결과밖에는없지만 rituximab은 WG을비롯한 AAV에효과적인관해유도치료방법이될수있을것으로보인다. 현재진행중인 RAVE (Rituximab for ANCA-associated Vasculitis) 의무작위-위약대조군연구결과가나오면보다명확한해답이제시될것으로생각한다. 3. T 림프구억제치료 Alemtuzumab (Campath-1H) 는 CD52에대한단클론성항체로 T 세포를고갈시키고 CD4+ T 세포의불완전하고지연된회복을유도한다. 최근에발표된장기간의관찰적연구결과에의하면 alemtuzumab으로치료받은 71명 (WG 63명 ) 의 AAV 환자중 85% 에서관해에도달하고일부에서는수년간지속된것으로보고하였으나심각한감염이 27% 의환자에서있었고 3명에서악성종양이발생하였다. 따라서 alemtuzumab은아직실험적인치료로심각한부작용의우려로임상에서의사용이권장되지않는다. Antithymocyte globulin (ATG) 은 single-arm pilot study인 SOLUTION (Antithymocyte Globulin for Refractory Vasculitis) trial에서 CYC에불응성인 15명의 WG 환자를대상으로치료하여 13명에서관해 (4명은완전관해 ) 를보였으나 7명에서재발하였고치료후폐출혈과심한폐렴으로 2명의환자가사망하였다. 따라서 ATG도현재임상적으로치료에적용되지않는다. 4. 비특이적인림프구억제치료 Mycophenolate mofetil (MMF) 은 de novo purine 생성을억제함으로써림프구의활성화와증식을억제한다. MMF의관해유지와관련된연구는 11명중 10명에서재발을방지했다는결과가있는반면 CYC으로관해가유도된후 MMF를사용한 14명의환자중 6명이평균 10개월내에재발한것으로나타난연구결과도있다. 최근에 CYC 사용에적합하지않은 AAV 환자들에대해 MMF와 PD 의병합치료가관해유도치료로서유용한지에대한비대조군연구결과가발표되었는데, 32명의환자중 31명이치료에반응하였고 25명은 2.2개월후완전관해에도달하였다. 총 19명의환자가평균 16개월만에재발하였다. 현재진행중인 MMF와 AZT의관해유지에서의효과를비교하는무작위대조군연구인 IMPROVE (International Mycophenolate mofetil Protocol to Reduce Outbreaks Vasculitis) trial와 MMF와 CYC의관해유도효과를비교하는 MYCYC (Clinical Trial of Mycophenolate Versus Cyclophophamide in ANCA Vasculitis) 결과가발표되면 MMF의 AAV에서의치료역할에대해보다명확히알수있을것으로생각된다. WG의관해유지요법으로서 leflunomide가유용했다는 phase II, open-label trial 이후최근 CYC으로관해유도후 leflunomide와 MTX의관해유지효과를비교하는임상시험결과가발표되었다. S 35
Leflunomide군 (30 mg/d) 에서는 26명중 6예의재발 (1 major relapse) 이있었던반면 MTX군에서는 28 명중 13예의재발 (7 major relapses) 로 MTX 군에서의주된재발이너무많아조기종결되었다. 그러나 leflunomide 군에서는부작용이많아향후유지요법으로서 leflunomide의적정용량에관한연구가필요하다. 5. ANCA 억제치료경정맥면역글로불린 (IVIg) 은 idiotype-anti-idiotype 상호작용을통해 ANCA를억제할수있을것으로생각되고있다. 활동적인 AAV 환자 34명을대상으로한 IVIg의전향적, 무작위, 이중맹검임상시험결과, 치료후 3개월까지는 IVIg가위약에비해유의하게혈관염의활성도를감소시켰으나이후에는위약과비교하여의미있는차이를보이지는않았다. 이후로도 IVIg에관한몇몇소규모의연구가있었으나아직까지 AAV의치료에서의역할은불분명하다. 하지만폐혈증과같은심각한감염이동반된혈관염환자에서는다른면역억제치료를하기어려우므로 IVIg를고려해볼만하다. 혈장교환술도혈관염환자에서사용된여려증례들이있으나아직역할이불명확하였다. 근래에발표된신부전이동반된신장혈관염환자에서표준치료와더불어혈장교환술이나고용량의 methylpd를추가하는치료를비교하는 MEPEX (MEthylprednisolone versus Plasma Exchange) trial 결과혈장교환술은신장기능회복을증가시키고 ESRD의위험을 24% 감소시킨것으로나타난바있어향후추시가필요하다. 6. 항균제 WG 환자에서 S. aureus의비강내의존재가부적절한면역반응을일으켜병인과재발에관여한다는사실로인해처음에는 co-trimoxazole의관해유도치료제로서의역할에관한연구가있었으나결과는좋지않았다. 이후무작위대조군연구를통해관해유지요법으로서 co-trimoxazole이위약에비해재발을줄였다는연구결과가있었으나이는주로상기도에국한된 WG에서효과가있었다. 하지만또다른연구에서 co-trimoxazole은관해유지요법으로서 MTX와비교하였을때재발의방지에있어서더열등한결과를보였다. 물론면역억제치료와관련된폐포자충폐렴의예방을위한저용량의 co-trimoxazole의치료는권장된다. 결 론 WG는다양한임상상을보이는혈관염으로서이전에는치사율이매우높은질환이었으나면역억제치료의도입으로관해와생존율이많이향상되었다. 그러나아직도장기적으로는 50% 정도의높은재발율을보이고 MPA와는달리육아종성염증의존재가치료반응에영향을주는것으로보인다. 또한표준관해치료제인 CYC의장, 단기적인부작용도앞으로극복되어야할과제이다. 아직까지는여러치료제들에대한무작위임상시험결과들이부족하지만현재진행중인후보약제들에대한임상시험결과들이발표되면 WG를비롯한 AAV의치료도지금보다진일보할수있을것으로기대된다. S 36
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제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 Invited Lecture
Invited lecture ER Stress Modifies the IL-23 Response to Toll-like Receptor Agonists and Intracellular Bacteria Infection University of Cambridge, UK Jane Goodall HLA-B27 has been shown to induce an unfolded protein response (UPR) through its tendency to mis-fold in the endoplasmic reticulum (ER). This property of B27 may contribute to altered cellular physiology in immune cells and thus susceptibility to arthritis. Given the pivotal role of IL-12 and IL-23 in co-ordinating protective and pathological immune responses by T cells, we examined the ability of ER stress to modify the production of these cytokines in response to PRR activation, using monocyte-derived DC (mdc). We found that activation of the UPR, using the sarcoendoplasmic Ca 2+ ATPase inhibitor, thapsigargin (TP), in combination with stimulation by several TLR agonists markedly enhanced expression of IL-23p19 mrna and secretion of IL-23 protein, but in contrast did not have these effects on IL-12 gene transcription and protein secretion. These effects were not peculiar to TP since tunicamycin (TM), a strong inducer of the UPR by an independent mechanism i.e. inhibition of glycosylation, also enhanced IL-23p19 mrna expression by mdc in response to LPS. To test whether the super-induction of IL-23 p19 mrna by TP was due to ER stress signaling, and not to other effects of TP, we analysed IL-23p19 responses in a monocytic cell line that was rendered defective in signalling through the ER stress pathway. This was achieved by inhibition of either XBP-1or IRE-1mRNA expression using inhibitory RNAs specific for these target sequences. PMA-differentiated U937 cells expressing a non-silencing shrna showed an enhanced expression of IL-23 p19 mrna when stimulated with LPS and TP, but the enhancement of this response was significantly reduced in U937 cells expressing shrna s specific for XBP-1 or IRE-1. Infection of U937 cells with Chlamydia trachomatis (CT) resulted in a significant increase in the proportion of total and spliced XBP-1 and IRE-1 mrna. Importantly, specific shrnas for XBP-1 and IRE-1 significantly reduced the induction of IL-23p19 mrna by CT infection which suggests that ER stress signals which accompany intracellular bacterial infection contribute to the induction of IL-23 p19. The modulation of gene expression by the combination of ER stress and TLR signaling was not unique to IL-23, since we have also shown that TNFα secretion was enhanced by this combination. To inves- S 41
tigate whether ER stress has a significant effect on global gene expression we examined the gene expression profiles of immature mdc. These experiments revealed that the gene expression profile of cells stimulated with the combination of ER stress and TLR stimulation was significantly different from those cells subjected to either stimulus alone. This suggests that cross talk between ER stress and TLR pathways is extensive; this is likely to have significant secondary effects on the phenotype and behaviour of cells that respond to DC-derived signals and secreted molecules. These data provide evidence that ER stress combined with TLR-derived signals modulate global gene expression. In particular we have shown that ER stress differentially regulates IL-23 and IL-12 expression. This finding is of particular importance since IL-12 and IL-23 have unique roles in shaping the immune response. Furthermore, IL-23 plays an important role in the pathogenesis of several murine models of auto-immune disease in which tissue damage is mediated directly by Th17 cells. IL-23 can also directly contribute towards immune pathology and in humans, gene scanning studies have also implicated IL-23 and/or its receptor in susceptibility to ankylosing spondylitis, and also to the SpA-associated conditions Crohn s disease, and psoriasis. S 42
Invited lecture The Role of Dendritic Cells and Bacterial Products in the Pathogenesis of Inflammatory Arthritis Professor of Rheumatology University of Cambridge, UK J.S. Hill Gaston Whilst the role of bacteria infection in septic arthritis is self-evident, there are many situations in which arthritis is closely associated with a preceding bacterial infection, and yet the joints remain sterile. Examples include Lyme disease and reactive arthritis. The latter is especially interesting since it is a member of the HLA-B27-associated family of spondyloarthritides (SpA), and common pathogenic mechanisms may operate in each of these diseases. Gut and skin commensal bacteria are clearly implicated in the arthritis associated with inflammatory bowel disease and psoriasis respectively, whilst subclinical colitis has been described in a proportion of patients with ankylosing spondylitis (AS). An influential model of SpA is the HLA-B27 transgenic rat, introduced by Taurog and colleagues. In this model, high levels of expression of B27, additional genes (present, but not yet identified, in those strains rat which are susceptible to B27-induced arthritis), T cell-mediated responses, and bacteria have all been clearly implicated in disease pathogenesis. Thus, disease is not seen in rats lacking T cells (particularly CD4+ T cells) or in germ-free rats. These observations in turn point to the involvement of the dendritic cell (DC) in pathogenesis, since DC are responsible for detecting bacterial products and then stimulating the differentiation and expansion of appropriate effector T cell populations. Therefore, we might expect genes which are involved in SpA susceptibility to act at the level of the DC. Indeed, DC function has been shown to be significantly compromised in B27-transgenic rats which develop arthritis, i.e. those with high copy numbers of HLA-B27 and/or β 2 microglobulin genes. In human SpA there is also evidence to implicate the same components which have been demonstrated in the B27-transgenic rat. We have previously shown an ability of CD4+ T cells to interact with unusual forms of HLA-B27, such as might be expressed when the normal class I MHC maturation pathway is overloaded, as in rats with high copy number of B27 genes. My colleague, Dr. Goodall, has shown that ER stress (which can be due to unfolded B27 molecules) interacts with bacterial products to alter DC cytokine production, particularly IL-23. This would favor the expansion of IL-17 producing T cells. In line with this, we have recently demonstrated higher proportions of IL-17-producing cells in peripheral blood S 43
of AS patients, as compared to controls. This increase might also reflect the influence of the polymorphisms in the IL-23 receptor which have been clearly shown to influence susceptibility to AS. Likewise, we have shown that CD8+ T cells from AS patients, when co-cultured with activated DC, have a greater tendency to secrete Th2 cytokines (IL-4,-5, -13), and to acquire regulatory activity. Whilst it is unclear whether these unusual regulatory CD8+ T cells contribute to AS pathology, the experiments demonstrate an altered interaction between DC and T cells in this disease. Within synovial fluid (SF) there are increased numbers of DC, as compared to peripheral blood; furthermore DC can be sub-divided into myeloid and plasmacytoid subsets based on surface phenotype, and we have shown that SF from SpA patients is characterized by higher proportions of plasmacytoid DC than in SF from RA patients. In summary, a number of interesting properties of DC have been demonstrated in SpA. There are good theoretical reasons for continuing to investigate their properties in SpA in order to understand the ways in which the genes conferring susceptibility to these diseases, particularly HLA-B27, interact with environmental factors such as bacteria, to generate the chronic T cell-mediated pro-inflammatory immune response which results in both axial and peripheral joint disease. S 44
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 Special Lecture ( 한국와이어스심포지움 )
Invited Lecture ( 한국아스텔라스제약심포지움 ) Use of tacrolimus in RA: Results from clinical experiences in Japan Saitama Medical School, Japan Tsutomu Takeuchi S 47
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 Rheumatoid Arthritis, Pathogenesis
Rheumatoid arthritis, pathogenesis Natural Antibody Regulation of the Innate Immune System 연세대학교의과대학 박용범 우리몸에는하루에 10 11 개의세포가세포자멸사 (apoptosis) 과정을통해없어진다. 이렇게많은 apoptotic 세포들이세포자멸사과정을통해사라지는동안몸안에서깨끗이청소되지못하고체내에남게되면자가면역질환을일으킬수있다. 대식세포가 apoptotic cell을탐식할때 apoptotic cell 의많은 ligand와대식세포의 receptor가관여하여그과정을매우효과적으로만드는데, C1q, C-reactive protein(crp), IgM 등이 apoptotic cell에결합하면보체의활성을촉진시켜보체수용체의결합에의한 apoptotic cell의 clearance를이끈다. 전신홍반루푸스환자의대부분은비정상적인 apoptotic clearance 단계를가진다고한다. 혈청 IgM이결핍된마우스에서루푸스유사증후군이발생함이보고된바있는데, 이는자연항체 (natural antibody) 인 autoreactive IgM이염증부산물과세포찌거기의제거를증진시키는기능을갖고있기때문일것으로생각된다. 이와같이 apoptotic clearance 과정에문제가있으면자가면역질환이발병할가능성이높아진다. 그렇다면, apoptotic clearance를항진시킬수있는방법은없을것인가? 세포가 apoptosis 과정을겪는동안건강할때는세포막안에있어서세포밖으로노출되지않다가 apoptosis 과정중에세포표면에표현되는 neo-determinants들이있다. Apoptosis 초기에 membrane phospholipid의 oxidation을통해세포표면에발현되는 neo-determinant가 PC(phosphorylcholine) 이다. 이 PC를 epitope으로하는자가항체가 T15 IgM이다. T15 IgM은생체내에서자연적으로만들어지는자연항체이다. 선천면역계 (innate immune system) 에는 innate-like B 림프구들이존재하는데, 이림프구들은프로그램화된발달과정을통해형성되는 repertoire들이다. 이들 B 세포들은태아순환 (neonatal circulation) 에자연항체를생성해서채우는데이항체들은 specific immunization 없이무균의자궁에서형성된다. 마우스에서대부분의 non-immune IgM은 B-1세포에서만들어진다. B-1 세포는자신의특화된신호전달체계와면역생물학을가진성숙한 B 세포이다. T15 IgM은원형적 B-1 세포클론으로 T15H:κ22L 유전자재조합에의해만들어지며, 유전자재조합과정중 N insertion이나 hypermution 이일어나지않는다. T15 IgM 항체는 PC에특이적으로결합하는데, PC를포함하는 pneumococci나다른미생물에대한 T 세포독립적, T 세포의존적반응에관여하여전신감염으로부터숙주를방어한다. 이 B-1 세포클론은고지혈증마우스에서자발적으로팽창을하는것이관찰되었는데, 이는 S 51
동맥경화반형성중에생성되는 oxidatively-modified low density lipoprotein (LDL) 에증가되어발현되는 PC에의한것으로생각된다. 자연항체의잠재적인면역조절능력은 pneumococcal immunization에의해제시되었는데, 면역접종이 T15항체의역가를높였고, 이는동맥경화의진전을뚜렷하게개선시켰다고보고되었다. 본강의에서자연항체인 T15 IgM이선천면역계에서면역반응을조절하는능력이있음을보이고자한다. S 52
Rheumatoid arthritis, pathogenesis Pro-inflammatory Role of Vascular Endothelial Growth Factor and its Receptors in Rheumatoid Arthritis; Prospects for Therapeutic Intervention Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, The Catholic University of Korea, School of Medicine, Seoul, Korea Wan-Uk Kim Recent experimental and clinical studies have placed new emphasis on the role of the angiogenesis in chronic inflammatory disease. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors are best characterized system in the angiogenesis regulation of rheumatoid arthritis (RA). In addition its angiogenic role, VEGF can act as a direct proinflammatory mediator in RA pathogenesis. Moreover, VEGF protects rheumatoid synoviocyte from apoptotic death, contributing to synovial hyperplasia. Therefore, the development of synovial inflammation, hyperplasia and angiogenesis seems to be regulated by a common cue, VEGF, in the joints of RA patients. Current agents targeting VEGF, such as anti-vegf antibody and aptamer, have yielded promising clinical data in patients with cancer or macular degeneration. For RA patients, pharmacologic modulation targeting VEGF and its receptor may offer new therapeutic approaches. In this presentation, I will integrate current knowledge of VEGF signaling, as well as experimental approach of VEGF antagonists, with an emphasis on synthetic anti-vegf hexpeptide to block the interaction of VEGF and its receptor. S 53
Rheumatoid arthritis, pathogenesis The Effect of WNT Signaling in Rheumatoid Arthritis Fibroblast-like Synoviocytes 제주대학교의과대학내과학교실 김진석 서 론 류마티스관절염의병인에대해서아직까지충분한이해가없었지만최근복잡한세포분자기전이밝혀지기시작하면서분자생물학적접근에의한치료가류마티스관절염치료의새로운전기를열고있다. 항TNF 길항제를비롯한생물학적제제는기존 DMARD에불응하던환자에서놀랄만큼좋은성적을보여확실한치료방법중하나로자리를매김해가고있다. 하지만이런높은치료효과에도불구하고여전히많은환자들이생물학적치료에반응이없고, 관해를보였던환자들이치료종료후증상이악화되는등의문제를안고있다. 따라서연구자들은류마티스관절염의중요한병인인활막의활성에있어고전적인기전인싸이토카인등에인한염증반응외에다른기전에의한활막활성에주목하고있다. 이중하나가 Toll-like receptor (TLR) 와 Wnt의신호전달 (signaling pathway) 에의한활막활성이다. TLR signaling pathway가류마티스관절염에관여한다는증거들은동물실험과류마티스관절염활막에서나타나고있다. MyD88이결여된쥐 (MyD88-/-) 에서연쇄상구균의세포벽으로유도되는관절염이발생하지않았고, TLR-2 결여쥐 (TLR-2-/-) 에서는 KRN 혈청유도관절염발생시임상증상이 wild type (C57BL/6J) 쥐에비해현저히감소하였고, wild type 쥐에서 peptidoglycan, CpG DNA나 dsrna 등의 TLR ligand 주입으로관절염이유도가되었다. 류마티스관절염환자의활막과배양된활막세포에서 TLR-2의발현이증가되어있고, peptidoglycan에의한 TLR-2의활성은활막세포에서 IL-6 등염증성싸이토카인과 MMP 증가가유도되었다. Wnt 신호전달은발생시기에세포와세포간의교통역활을하고여러가지세포의타입을결정하는데중요한역할을한다. 특히관절의형성과사지의발달에도관여를하여이시기에 Wnt 신호전달의결여는관절형성과사지발달에치명적으로작용한다. 출생후 Wnt 신호전달은세포성장과조직항상성및재생에관여를하여신호체계이상시퇴행성질환, 암발생등이나타날수있다. Wnt와그수용체인 Frizzle (Fz) 의상호작용은신호전달을통해표적유전자의활성화를일으키고이로인해세포성장과세포외기질의리모델링을촉진시키고세포자연사를억제하여지속적인세포성장과증가가일어난다. 이런현상은류마티스관절염의활막의전형적인특징과유사하여그연 S 54
김진석 :The Effect of WNT Signaling in Rheumatoid Arthritis Fibroblast-like Synoviocytes 관성을추측할수있게한다. 따라서본저자는 Wnt 신호전달이류마티스활막의독자적활성을통한지속적인활막증식에관여할수있다는가정하에연구를시작하였다. Wnt signaling Wnt의신호전달은세포질내 β-catenin의축적에의해유도되는 canonical pathway와g 단백질을통해 Ca++ 흐름을조절하는 non canonical pathway로나눌수있다. Wnt1, 3a, 8, 10b는 canonical pathway에해당하고 Wnt4, 5a, 11은 non canonical Wnt로분류되는데 Wnt5a는 canonical and non-canonical pathway에모두관여하는것으로알려져있다. Canonical pathway의기전을보면, 세포표면에는 Wnt 단백질의수용체인 Frizzle과 low-density-lipoprotein-receptor-related protein (LRP) 가존재하는데 Wnt 단백질이없는상태에서는 Axin-GSK3-APC 복합체에의해 β-catenin이인산화되고인산화된 β-catenin은 ubiquitin ligase에의해분해가촉진되어세포질내 β-catenin 농도가감소하게된다. 이때핵내에서는 TCF/LEF 전사인자와 Groucho와결합되어 Wnt 신호전달에의해조절되는유전자의발현을억제하게된다. 반면에 Wnt 단백질이수용체인 Fz와 LRP와결합하게되면 Dvl이활성화가일어나 GSK3의활성화로인해 Axin-GSK3-APC 복합체가해체되고 β-catenin 분해가억제되어세포질내축척하게된다. 축적된 β-catenin은핵내로이동하여 TCF/LEF와결합하여전사인자를활성화하고 Wnt 신호전달의표적유전자의발현을촉진시킨다. Wnt signaling in RA 지금까지 Wnt와류마티스관절염과연관된몇가지연구가있었다. Sen 등은 Wnt1, Wnt5a, Fz5의활막조직에서발현이류마티스관절염에서정상또는골관절염에서보다증가되어있다고보고하였고, Imai 등은활막에서 Wnt10b의발현이골관절염보다류마티스관절염에서증가되어있으며, 염증이정도에따라증가되는경향을보인다고하였다. Corr 등은 Wnt5a와 Fz5의발현을억제하면활막의활성도가억제되어 IL-6, IL-15와 RANKL의발현이감소된다고보고하였다. 하지만지금까지 Wnt signaling이류마티스관절염의병인에영향을미치는지에대한연구가미흡하여저자들은이에대한연구를시행하여다음과같은결과를얻었다. 동물실험결과 C57BL/6J (B6) mouse의활막세포를대표적인염증싸이토카인인 TNF-α, IL-1β 그리고 TLR ligands로처리하여 Wnt mrna의발현을살펴보았다. TNFα 치료한활막세포에서 Wnt5a mrna 발현은 4.11 ± 0.33배 (mean ± SEM) Wnt10b는 4.54±1.24배로치료받지않은활막세포에비해의미있게증가하였다 (p<0.05). IL-1β 투여후 Wnt5a와 Wnt10b mrna 발현은각각 5.11±1.7배와 6.65± S 55
1.05배증가하였다. TLR ligands로치료후 Wnt5a의발현은모든 TLR ligands에서증가하였고, Wnt10b의발현은 Pam3CSK4 (TLR1/TLR2 ligand, 4.9±0.5배 ) 에서가장높았고, 다음으로 FLS1 (TLR2/TLR6 ligand, 4.6±0.8배 ), and LPS (TLR4 ligand, 3.7±0.6배 ) 순으로증가하였다. B6 mouse에 K/BxN 혈청을복강내주사하여관절염을유도한후, 손목관절에서 Wnt mrna의발현을보았는데 Wnt1을제외한 Wnt3a, 5a, 10a, 10b의발현이 1일째나 2일째가장높게증가하였고, 이후점차감소되는경향을보였다. TLR-2-/-, TLR-4-/-, MyD88-/-, 그리고 TRAP-/- mouse에서 K/BxN 혈청을주사하여관절염을유도한후손목관절에서의 Wnt mrna 발현을본실험에서는 TLR-2-/-와 TLR-4-/- mouse에서 Wnt5a와 Wnt10b의발현이증가하였고, TLR-2/-4 유전자가동시에결여된 TIRAP -/- mouse와 MyD88-/- mouse에서는 Wnt5a와 Wnt10b 발현증가가관찰되지않았다. 위의결과로 TNF-α, IL-1β 그리고 TLR ligand는활막세포에서 Wnt5a와 Wnt10b의발현을증가시키며, 혈청유도관절염모델에서 Wnt3a, -5a, -10a, -10b의발현이증가되었고, TLR-2와 TLR-4를동시에차단하였을때 Wnt 발현증가가없는것으로보아 TLR signaling이염증이있는활막에서 Wnt 유전자발현에역할을하는것으로사료된다. Wnt expression in RA fibroblast-like synoviocytes (FLS) 배양된류마티스관절염과골관절염활막세포에서 TNF-α, IL-1β와 IL-6 치료후 Wnt 발현을보았는데 TNF-α 또는 IL-1β 치료후 Wnt5a와 Wnt10의발현은류마티스관절염활막에서골관절에서보다의미있게증가하였으나, IL-6 치료후 Wnt5a와 Wnt10b의발현은두군모두증가되지않았다. 류마티스활막세포에서 Wnt signaling이일어나는지알아보기위해 canonical pathway의대표적인 ligand인 Wnt3a로활막세포를처리하고 β-catenin 단백질의발현을 western blot으로확인하였다. Wnt3a 투여 2시간후 total and active β-catenin의발현이증가되어류마티스관절염활막세포에서 Wnt signaling이일어나는것을알수있었다. Cell proliferation assay 배양된류마티스관절염활막세포에 Wnt3a 또는 Wnt5a로치료하고치료전과치료후 3일, 7일 10일, 14일째에 trypsin으로처리후현미경하에세포수를관찰하였다. Wnt3a로치료한활막세포수는치료하지않은세포보다의미있게증가하였고, 10일째가장많은차이를보였다. 하지만 Wnt5a 치료한세포와치료하지않은세포의수는의미있는차이를보이지않았다. Migration and invasive assay 24-well transwell plate 을이용하여류마티스관절염활막세포의 migration 과 invasion 에대해알아 보았다. Migration assay 를위해 collagen 으로코팅한 filter 를이용하였고 invasive assay 에서는 matrigel S 56
김진석 :The Effect of WNT Signaling in Rheumatoid Arthritis Fibroblast-like Synoviocytes 기저막을입힌 filter로사용하였다. Transwell의 upper chamber에 10만개의배양된류마티스관절염활막세포를 Wnt5a가들어있거나없는 serum free DMEM과함께배양하였고, lower chamber에는 10% DMEM을넣은뒤 migration assay는 24시간, invasion assay는 3일동안배양한뒤 filter를빠져나온세포수를관찰하였다. Wnt5a로치료한활막세포에서 migration 된세포의수는 943.7 ± 19.2 였고, 치료받지않은세포에서는 638 ± 41.2로치료받은세포에서의미있게증가하였다. Invasion 된세포도 Wnt5a 치료한세포에서 886 ± 37.7, 치료받지않은세포에서 485 ± 15.3로나타났다 (p<0.05). MMP-1 and MMP-3 expression by Wnt ligand in FLS 류마티스관절염활막세포를 Wnt3a 나 Wnt5a 로치료후 MMP-1 과 MMP-3 의 mrna 발현은 Wnt5a 로치료한경우 MMP-1 은 6.7±4.2 배, MMP-3 는 2.65±0.68 배증가하였고, Wnt3a 치료세포에서는각각 1.75±0.41 배와 1.36±0.61 배증가를보였다. 요약 : Possible involvement of Wnt signaling in the pathogenesis of RA 상기의결과를토대로 Wnt signaling이류마티스관절염의병인에미치는영향을가정해보았다. 관절내에존재하는 exogenous 또는 endogenous ligand가대식세포나활막세포표면에존재하는 TCR에의해인식되어세포의활성화가일어나고, 대식세포에서는 TNF-α와 IL-1β를분비하게된다. 활막세포는 TLR signaling 뿐아니라증가된 TNF-α와 IL-1β에의해활성화가일어나 Wnt 발현이증가하게된다. Wnt 발현증가는활막세포의생물학적성질을변화시켜세포의성장을촉진시키고, 세포의이동과침습성을높일뿐아니라세포외기질파괴효소인 MMP 분비를증가시켜연골및골침범을통한관절손상에관여할것으로사료된다. 참고문헌 1) Logan CY, Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. Annu Rev Cell Dev Biol 2004;20:781-810. 2) Imai K, Morikawa M, D Armiento J, Matsumot H, Komiya K, Okada Y. Differential expression of WNTs and FRPs in the synovium of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jul 14;345(4):1615-20. 3) Sen M. Wnt signaling in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2005 Jun 44(6):708-13. 4) Sen M, Lauterbach K, El-Gabalawy H, Firestein GS, Corr M, Carson DA. Expression and function of wingless and frizzled homologs in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:2791-6. 5) Sen M, Chamorro M, Reifert J, Corr M, Carson DA. Blockade of Wnt-5a/Frizzled-5 signaling inhibits rheumatoid synoviocyte activation. Arthritis Rheum 2001;44:772-81. 6) Sen M, Reifert J, Lauterbach K et al. Regulation of fibronectin and metalloproteinase expression by Wnt signaling in rheumatoid arthritis synoviocytes. Arthritis Rheum 2002;46:2867-77. S 57
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 Regional Pain Syndrome (shoulder)
Regional Pain Syndrome (shoulder) Regional Pain Syndrome: Shoulder Physical Examination 건국대학교의과대학정형외과 박진영 회전근개의미세종말섬유가파열되고점차적으로회전근개의완전파열되는데는여러가지요인이있다. 파열의내적원인 intrinsic factors은건내의퇴행성변화, 손상시치유능력의불량, 혈류의저하, 반복적외상등이있고, 외적원인 extrinsic factor은주위의오구견봉궁 coracoacromial arch에의한기계적인압박이있다. 근력약화를초래한회전근개질환은장년층이상에서견관절통을유발시키는가장흔한질환중에하나로이들에대한정확한진단과이에맞는적절한치료가요구되므로회전근개질환의수술적치료원칙, 적응증, 금기증, 증상및이학적검사, 방사선적검사에관하여적고자한다. 1. 회전근개질환의치료원칙회전근개의파열은연령이증가함에따라빈도수가증가하며, 사체에서조사한결과에따르면최소한 25% 에서회전근개의파열이나퇴행성변화를보이므로, 수술적치료를바로시행하기보다는가능한보존적치료를우선적으로하고증세의호전이없거나심해진경우에시행하는것이바람직하다. Hawkins 등은회전근개전층파열환자를보존적치료를시행한결과 3개월이상통증을호소한환자는 56% 에서만족도를보여오랜기간통증이지속되는경우에는수술을고려해야된다는것을강조하였다. 회전근개의손상및파열을일으키는원인이무엇이든지간에견봉과원위쇄골이회전근개를압박하는부위를제거하고동시에파열된건을직접이어주는수술적방법은통증을완화시키고, 견관절의운동범위, 힘, 기능을회복시켜줄수있는가장예측가능한치료법이다. 전층회전근개의파열이있는경우에전방견봉성형술 anterior acromioplasty을같이시행하는이유는다음과같다. 1. 파열을진행시키는기계적인구조물을제거하고, 2. 인대의연속성을회복시켜통증의회복을기대하며, 3. 파열의진행을최소화하고, S 61
4. 견관절의운동범위와근력을유지시켜주는데있다. 하지만근력이없다는것하나의이유만으로수술하는것은곤란하다. 수술후가장예측가능한것은통증의경감이며, 근력회복에대한예측은불가능하다. 수술의결과를예측할수있는인자중현재보고되어있는것들은다음과같다. 1. 파열의정도 size of the tear 2. 여성 female 3. 파열후경과된시간 length of time the tendon has been torn 4. 술전능동적전방거상의정도 preoperative active elevation 5. 견봉쇄골관절염여부 acromioclavicular arthritis 6. 술전견봉상완간격 preoperative acromiohumeral interval 7. 연부조직의손상정도와인대의상태 adequacy of the soft tissue and quality of tendon 8. 동반된근육의손상과위축정도 extent of associated muscle atrophy or damage 9. 동반된삼각근의상태 associated deltoid problem 10. 수술후유지 maintenance of the repair of the tendon over time 11. 재활치료의적합성 adequacy of the rehabilitation 회전근개의전층파열수술시환자에게주의시켜야할몇가지사항은다음과같다. 1. 회전근개의전층파열은운동, 고정, 약물등의치료로재생되지않는다. 2. 파열후시간이지나면서격심한통증은없어질수있으나, 대부분의환자에서어깨나머리위로다시움직일때증상이재발된다. 3. 작은파열은진행할수있으며, 광범위한파열시통증은없을수있으나점진적인근력약화가동반된다. 4. 치료받지않은회전근개파열환자의일부는견관절관절염이속발되지만, 정확한빈도는보고되어있지않다. 5. 보존적방법으로치료하여도증상이지속될때, 증상을호전시키고기능을회복시키는가장좋은방법은수술적봉합술이다. 6. 수술은근력의회복보다는동통경감에더효과가있으며, 수술후에어깨를많이사용하는사람, 특히손을높이올려일하는사람이나노동자인경우이전의작업으로돌아가기힘든경우도있다. 7. 수술후일부환자에서회전근개가재파열될수있다. 재파열의빈도는 5 15% 정도이지만견봉하감압술이적절히되었다면재수술은불필요하다. S 62
박진영 :Regional Pain Syndrome: Shoulder Physical Examination 2. 회전근개질환의수술적적응증회전근개병변에대한수술적치료의주요적응증은견관절충돌증후군이나회전근개의전층파열 full thickness rotator cuff tear가있는경우로, 보존적요법에효과가없거나, 회전근개의전층파열이확진된후통증이지속되는경우다. 회전근개질환이의심되는환자에서진단적관절경을시행하는것은질병의진행정도와동반된병변을관찰하는데유효적절하다. 이와같은환자에서상완와관절에대한관절경적검사의적응증은아래와같다. 1. 40세이하의환자로충돌증후군에대해견봉하감압술 subacromial decompression이고려되는경우. 이환자들의상당부분이견관절불안정성과충돌증후군혹은회전근개병변이같이존재한다. 상완와관절의불안정성이불분명하고, 이학적검사상불안정성을증명하기힘든경우가종종있으므로, 이때관절낭인대복합체 capsuloligamentous complex에대한관절경적검사를시행하면진단에도움을준다. 2. 술전검사상회전근개부전층파열 partial thickness rotator cuff tears가의심되는경우. 3. 관절경적으로봉합을돕거나, 관절경적봉합을시행하거나, 변연절제술이필요한전층회전근개파열이의심되는경우. 4. 진단에의심이가는경우이다. 회전근개의파열에대한수술시견봉쇄골관절의절제가필요한경우는다음과같다. 1. 이학적검사상동통이있거나방사선학적검사상견봉쇄골관절염의소견이있을때, 2. 관절하방에골극이있어견관절충돌증후군을유발할때, 3. 근위부로후퇴된극상근을노출시킬필요가있을때이며, 이와같은때는견봉쇄골관절의절제가필요하다. 견봉쇄골관절염에대한적절한치료를견봉성형술과같이시행하지못한환자는추후에통증이재발할가능성이높으며, 치료에실패할수있다. 회전근개병변은회전근개의파열이없는충돌증후군 impingement syndrome과회전근개의부전층파열 partial thickness rotator cuff tear (PTRCT), 회전근개전층파열 full thickness rotator cuff tear (FTRCT) 로나눌수있다. 다시회전근개의전층파열은 Ellman의분류에따라 1 cm 미만의소범위파열 small-sized RCT, 1 3 cm의중범위파열 medium-sized RCT, 3 5 cm 크기의대범위파열 large-sized RCT와 5 cm 이상의광범위파열 massive RCT로나눌수있다. 그외에도파열된양상이나두께에따라나누기도하며, 부전층파열시파열의위치에따라관절면 articular side, 점액낭면 bursal side, 건내 intratendinous 부전층파열로나누기도한다. 이곳에서는수술적치료의기준을잡기편한파열의크기에따른각각의치료방법에대하여기술하고자한다. 부전층 partial-thickness 및크기가작은전층파열 minimal full-thickness tear (0.5 cm 미만 ) 이있는경우는변연절제술과감압술로치료가가능하다. 하지만연부조직의상태가좋고, 회전근개병변 S 63
의봉합이가능하며, 재활치료의좋은대상이되는활동적인환자에서회전근개파열을봉합하지않고변연절제술및감압술만을시행하는것은추천할만하지못하다. 이들환자는더큰회전근개의파열을피하기위하여봉합을시행하여야하며, 변연절제술후추후에봉합을시행하려고하면봉합술은더욱더어려워질수있다. 회전근개의관절경보조적봉합 arthroscopic-assisted repair(mini-open method) 의일차적적응증은길이가 2 3 cm 미만이고 2 cm 미만의후퇴를가진회전근개전층파열로, 조직의상태가좋은경우이다. 이경우관절경은회전근개의다른질환을치료하는데빠질수없는필수요소로작용한다. 이술식을위한이상적인회전근개파열은대결절의극상근부착부가단독으로파열된작고가동성이좋은경우다. 길이가 3에서 4 cm 이상이거나, 후퇴가 2 cm 이상인파열은삼각근을갈라서시행하는소절개접근법보다좀더박리를많이할수있고조직의가동성을높일수있는더큰절개가요구된다. 만일회전근개를봉합하기위하여상완골에봉합삽입기구 suture-implant devices를사용하려고하면, 술자는술전에골의상태quality of bone를잘평가하여야한다. 골다공증이심한환자는골에구멍을뚫어봉합을하는방법을사용하는것이좋다. 광범위회전근개파열 massive rotator cuff tear로통증이있는노인환자는관절경적변연절제술및감압술 debridement and decompression의대상이될수있다. 하지만문헌보고에따르면이술식은술후초기에어느정도동통의경감은가져오는듯하나, 충분한기능회복이힘들며, 시간이지남에따라통증이재발할가능성이높고, 회전근개관절병증 cuff tear arthropathy로진행할우려가있다. 그러므로봉합을시행하지않고회전근개의변연절제술만을시행하는것은봉합후시행할재활치료에잘따를수없는환자에서고려되어야한다. 1985년 Ellman이관절경적견봉하감압술에대한수술적치료를시행한이후점차견봉하감압술을관절경을이용하여치료하는경향이증가하고있으며, 현제견관절을치료하고있는많은정형외과의사가관절경을이용한견봉하감압술을시행하고있다. 또한견관절에대한많은연구발전에힘입어회전근개파열에대해서도관절경적봉합술이시도되고있다. 현제부전층회전근개파열이나소범위및중범위파열은단기추시상좋은결과를보고하고있지만, 장기추시의부재및고령층에서흔히생기는근위상완골의골다공증으로봉합고정기구 suture anchoring device의해리가발생할수있으며, 봉합고정기구사용시파열된회전근개가골에잘봉합되기위한건을아래로눌러주는힘이없는것등이문제가되고있다. 대범위및광범위회전근개파열은전술한문제점이외에후퇴된파열단을골봉합부위까지가동화 mobilization 시키는것이쉽지않고, 관절경수술시파열이진행된정점 apex를발견하기힘들다. 또한술후결과에대한장단기추시의보고가적으며, 수술적기법및기구의개발이필요할것으로보인다. S 64
박진영 :Regional Pain Syndrome: Shoulder Physical Examination 3. 회전근개질환의수술적금기증실제적으로회전근개의질환으로증상이있을때수술의절대적인금기증은없다. 하지만 1. 견관절의감염으로주로수술받은과거력이있거나, 2. Charcot 관절로관절의파괴및연부조직의결손이심하거나, 3. 과거의수술이실패한후삼각근의심한결핍이있거나, 견봉이과도하게절제되어있는경우는피하는것이좋다. 회전근개가소실되어있고, 삼각근의기시부가절제되어있으면수술후결과가좋지않으므로견관절고정술이나삼각근성형술과같은다른치료방법을고려하여야한다. 수술의상대적인금기증이되는환자는 1. 건파열과동반된근력약화는있지만통증이없는환자, 2. 봉합술을시행한후수술부를보호하기를원하지않거나보호할수없는환자, 3. 술후재활치료기간에협조가안될환자들일것이다. 또한 4. 내과적문제가있거나, 5. Parkinson씨병과같은불수의적인근육의수축이있는경우, 6. 하지마비로인하여어깨로체중을지지해야하는경우는높은실패율이보고되고있다. 그이외에광범위한회전근개의파열에상완와관절염 arthritis of glenohumeral joint이동반되어있으면회전근개의봉합술만으로부족한경우가많으며, 이경우는견관절에대한관절성형술을회전근개의복구와같이시행하여야한다. 관절경적견봉하감압술의상대적금기증은위에서기술한금기증이외에추가적으로아래와같은것이있다. 1. 다른질환에이차적으로발생한충돌증후군의환자로관혈적이나관절경적전방견봉성형술이도움이되지않는경우이다. 일차적충돌현상 primary impingement과가장흔히혼동되는질환은견관절불안정성과견갑골기능장애로인한이차적인충돌, 회전근개의이차적인약화를동반한류마치스성관절염에서발생한이차적인충돌등이다. 2. 회전근개의전층파열이있고, 봉합이가능할것으로보이는환자는관절경적견봉하감압술만을시행하는것도상대적인금기증이될것으로생각한다. 3. 심박조정기 cardiac pacemaker를가진환자에서수술중전기소작기를많이사용할예정이면어느정도위험성이있을수있다. 4. 출혈경향이있는환자는시야확보가힘들므로관절경적감압술이적당치않다. S 65
또한관절경을이용한회전근개봉합의금기증은 1. 변연절제술후파열된건단을봉합을시행할대결절위로가동화시킬수없거나, 2. 봉합삽입기구를사용하여튼튼한고정력을얻을수없는골의상태가좋지못한회전근개파열이다. 하지만골의상태가좋지못한상태에서도봉합의성공률을증가시킬수있는여러가지봉합기법에대한연구가계속되고있다. 4. 회전근개질환의증상및이학적검사회전근개병변의가능성이있는환자에대한술전평가에는병력및이학적검사와영상검사가포함된다. 병력은환자의나이및활동정도, 직업, 치료목적및증상의시작, 기간, 심한정도등을포함해야한다. 투약및주사, 물리치료, 수술적방법등과같은과거에시행한치료의효과들도알아야한다. 견봉하충돌증후군환자들이대개처음으로호소하는증상은어깨위쪽으로견관절을움직일때점점심해지는통증이다. 병이점차진행됨에따라움직이지않을때도통증을느끼며, 특히밤에통증이심해서때로는깊이잠들지못할때도있다. 견관절동통이있는환자는경추및상지에대해서충분히이학적검사를시행해야한다. 먼저검사를시작하기전에환자의목부터시작하여어깨주위, 견갑골주위와팔꿈치상방까지자세히관찰할수있게상의를전부벗기고어깨는노출되면서가슴을가릴수있는간편한복장을착용시켜야한다. 견갑대 shoulder girdle의근위축, 능동적및수동적관절운동범위, 근력, 신경혈관상태, 충돌징후 impingement sign 등이평가되어야하며, 상완와관절에대한안정성검사 stability test도검사되어야한다. 촉진시견봉쇄골관절부위에동통이있으면견봉쇄골관절염을의심하여야하며, 마찰음이나탄발음이깊은곳에서나면견관절관절염이있음을의미한다. 회전근개의전층파열이있는경우에도자신의팔의근력감소를느끼지못하는환자도있다. 더욱이부분파열이있는경우에는어깨위로팔을많이쓸때쉽게피로해지는이외는근력이놀라울정도로정상인경우가많다. 환자들이호소하는다른증상들로는문을열때, 손을뒤로돌려단추를잠그거나, 테니스, 라켓볼, 수영등을할때느끼는통증이다. 회전근개의광범위파열이있는경우는통증은미미하고근력의약화가주된증상인경우도있다. 회전근개병변이있을때는상완이두박근장두건의파열이동반될수있으며, 회전근개의파열을장기간방치할경우극상근의위축이올수있다. 회전근개의파열로인한관절액의누출로견봉하점액낭에부종이발생하면, 삼각근하관절낭이관절액으로고이고, 견봉쇄골관절에결절종 ganglion과같은종괴가생길수있다 (Geyser sign). 종괴가생기는원인은견관절의관절액이파열된극상근을통과하여견봉하점액낭의부종을유발하기때문이며, 이는다시견봉쇄골관절막의아래쪽이파열되면서견봉쇄골관절로부종이이행되어결절종과같은양상을나타낸다. 이경우견봉쇄골관절의관절염이동반되면촉진시동통을나타내며, 이경우질환이견봉쇄골관절에만국한되어있지않고, 회전근개의전층파열이있음을추측할수있다. 흔히삼각근하연발음도느낄수 S 66
박진영 :Regional Pain Syndrome: Shoulder Physical Examination 있다. 이연발음은견봉하점액낭이두꺼워져있거나, 찢어진극상근건이오구견봉궁의아래를지나면서생기는것이원인이다. 회전근개의파열이없는견관절충돌증후군은견관절의전방거상, 외회전, 내회전등의수동적운동범위는정상이다. 그러나경한동결견 frozen shoulder에서도견관절충돌증후군이종종동반된다. 후자의경우대개전방거상, 외회전, 내회전을수동적으로시행할때운동범위가제한되어있으며, 견봉을밑으로누른상태에서견관절을외회전시키거나외전시킬때통증이없을수도있다. 능동적운동범위는정상이거나약간감소되어있다. 만약수동적, 능동적운동범위사이의차이가크면회전근개의전층파열을생각할수있다. 근력약화를평가하기위해서는경추추간판질환 cervical disc disease이나상견갑신경포착 suprascapular nerve entrapment과같은신경근육적원인을제외시켜야한다. 전완부를완전히회내전하고거상할때근력약화가있으면극상근 supraspinatus의파열을의미한다. 전층파열의경우고전적으로가장신뢰할수있는임상증상은외회전력의감소인데, 이는주관절을 90 o 굴곡시키고견관절을외회전시켜정상측과비교할때뚜렷한근력감소가있는것으로확인할수있으며, 이는극하근이파열에포함되었다는것을의미하는경우가많다. 회전근개중에서극상근건의단독파열인경우인경우에도외회전력의감소가나타나며, 파열의범위가넓으면넓을수록더욱약화되어결국에는외회전을시작할수도없고, 외회전자세를유지할수도없게된다. 이경우견관절을외전한상태에서팔을내릴때중간부분에서팔이갑자기떨어지는 drop arm sign이나, 팔을체간에붙인상태에서팔을들수는없으나외전한상태에서삼각근의근력으로팔을외전한상태를유지할수잇는 drop arm sign이나타나게된다. Gerber가서술한 lift-off 검사법 은최대한내회전한위치로손을등에놓고손을등에서들어서뗄수있는여부를검사하는것으로견갑하근의기능을평가하는것이다. 이수기를수행할수없으면견갑하근 subscapularis의파열과관련이있다. 하지만모든근력검사는검사자가저항을주면서시행하게되므로상당한통증을수반할수있으며, 환자는환부의통증으로인해근력이약화되지않아도근력이약해진것으로측정될수있으므로조심하여야한다. Jobe가말한것과같이공을던지는젊은운동선수에서상완와불안정성은충돌및회전근개건염의원인이될수있으므로, 전방및후방, 다방향불안정성에대해정밀하게검사를시행해야한다. 만일불안정성이발견되면회전근개병리소견에대한치료에앞서불안정성을먼저치료해야한다. 관절운동범위를검사할때는수평내전 horizontal adduction을건측과비교하여보아야한다. 만일후방상완와관절낭이구축되면수평내전이감소하고, 상완골두를전방으로전이시켜충돌증후군을야기시킬수있으므로, 이때는견봉하감압술보다후방상완와관절낭에대한신장운동을우선시행하여야한다. 이학적검사에서여러가지충돌징후 impingement sign가견봉하충돌을진단하는데도움이된다. 손을머리위로올린위치에서천천히외측으로내릴때 120도에서 80도사이에서통증이발생되는통증궁 (painful arc) 이나타날수있다. Neer의충돌징후는환자의견봉을하방으로눌러고정시키고상지를검사자가내회전시켜전방거상시키면극상근건이전하방견봉에충돌되어통증을유발하는검사로, 실제적으로충돌이되지않아도견봉하공간에병변이있을때양성을나타낸다. Hawkins 의충돌징후는환자의상지를 90도전방굴곡시키고, 견갑골을고정시킨상태에서상지를내회전시 S 67
키면, 극상근건이오구견봉인대의전외측대나전방견봉에충돌되어통증이유발되는검사다. 5. 회전근개질환의방사선검사방사선학적검사상도움이되는사진은상지를외회전시킨상태에서의견관절전후방면을촬영한사진이다. 여기에서는상완골대결절부에나타나는낭종성변화 cystic change, 경화상 sclerosis, 반응성골형성 bone reaction을볼수있다. 또한견봉하견인골극 traction spur이나견봉쇄골관절의병변인낭종성변화, 관절간격의감소, 골극형성등의변화를볼수있다. 회전근개의광범위파열인경우견봉과상완골두사이의거리가감소되어있고, 오래된광범위한파열인경우에는관절염도생길수있다. 다른방법중에미측으로 30도기울여서촬영하는 30 o 하방경사촬영은견봉의앞쪽에있는골극을볼수있으며, 견봉쇄골관절의앞쪽경계에서병적으로전하방돌출된견봉의양도알수있다. 견갑골의측면촬영에서 20 o 하방으로투사하면극상근의출구면촬영 supraspinatus outlet view이되며, 견봉의하방굴곡정도, 견봉의모양, 융합되지않은견봉의골단등을볼수있다. 앙와위에서액와면촬영 axillary view을하면견와 glenoid와상완골사이의관절간격이나이전에수술받은환자에서남아있는견봉의양을알수있으며, 중견봉 mesoacromion이발견될수있다. 특수검사로는관절조영술, 초음파검사, 자기공명검사등이자주쓰인다. 관절조영술의장점은쉽게해석할수있는것으로전층파열의유무를명확히진단할수있다. 단점은관혈적검사이고, 건의상태나파열된위치등에관해아무런정보도얻을수없다는것이다. 초음파검사는다른검사에비해정확도가떨어진다. 자기공명검사 (MRI) 는견파열의위치와정도를정확히알려줄뿐아니라이두박근장두건부위의불안정성, 근위축, 지방침착등을보여준다. 그러나가격이비싸고환자가움직이거나협조가되지않을경우정밀한영상을얻기어렵다. 이런단점에도불구하고 MRI가수술과예후에관한가장정확한정보를줄수있기때문에가장선호된다. 참고문헌 1) Altchek, D. W., Warren, R. F., Wickiewicz, T. L., Skyhar, J. J., Ortiz, G., and Schwartz, E.: Arthroscopic acromioplasty. J. Bone Joint Surg., 72A:1198-207,1990. 2) Bigliani, L, U., Kimmel, J., McCann, P. D., and Wolfe, Ⅰ.: Repair of rotator cuff tears in tennis players. Am. J. Sports Med., 20(2):112-7,1992. 3) Burkhart, S. S. Arthroscopic treatment of massive rotator cuff tears: Clinical results and biomechanical rationale. Clin. Orthop., 267:45,1991. 4) Clark, J. M., and Harryman, D. T., 2nd: Tendons, ligaments, and capsule of the rotator cuff. Gross and microscopic anatomy. J. Bone Joint Surg., 74A(5):713-25,1992. 5) Cofield, R. H.:Current concepts review. Rotator cuff disease of the shoulder. J. Bone Joint Surg., 67A:974-9, 1985 6) Craig, E. V.:Open decompression as a treatment of shoulder impingement. Oper. Tech. Sports Med., April S 68
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ㄴ Regional Pain Syndrome (shoulder) Radiology of the Shoulder Joint: Focused on Ultrasound 영남대학교의과대학 조길호 S 71
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Regional Pain Syndrome (shoulder) 어깨관절의재활치료 경북대학교의학전문대학재활의학교실 김철현 서 론 어깨관절재활을효과적으로하기위해서는정상어깨관절의기능을아는것이중요하다. 여기 에서는어깨관절의생체역학적요소를간단히살펴본후일반적재활운동의원칙과흔히발생하는몇가지질환의재활과정을살펴보고자한다. 운동성과안정성 어깨관절은큰볼과작은소켓으로구성된뼈의구조와부피가큰관절낭의구조로써운동범위가아주크다. 견갑골도쇄골의제한된뼈구조이외에아주가동성이커서흉골위에서전후로상완골의움직임을따라움직이고상완골이위로움직일때충돌이일어나지않도록함께회전하면서올라가게된다. 반면어깨관절의안정성은상완와관절의운동을조절하는뼈, 인대와근육의상호작용에의해이루어진다. 중간가동범위에서어깨관절이움직일때매우작은정도의전위 (translation) 만일어나고큰각도의골곡, 외전, 회전이일어날때에도제한된범위내에서의전위만일어난다. 이것은작은소켓과큰볼의비대칭에도불구하고견관절은대부분의운동범위에서볼-소켓관절의기능을잘유지하고있는것을의미한다. 운동성위주로형성되어있는견관절에서관절이굳거나불안정할때그만큼장애와통증을많이수반하게되고재활과정도운동성과안정성을고려한치료가필요하게된다. 회전근개질환의재활 회전근개질환뿐아니라어깨질환의기본적인재활치료의방향은다음과같다. 어깨관절은근육의존형관절이며, 질병발생후통증및동반되는염증으로관절을못쓰게되면관절의구축과더불어근육의약화를대부분동반하게된다. 재활과정도단순히통증을치료하 S 76
김철현 : 어깨관절의재활치료 는데에멈추지않고기능의회복에초점을맞추어관절가동범위를회복시키고근력을회복시키며회복된가동력과근력이적절히조화를움직여원래의조화된볼-소켓역할을하도록견관절안정화운동을포함한고유감각신경근육조절훈련등을하게된다. 기본재활과정은급성기, 회복기, 기능적회복기로나누어볼수있다. 급성기에는통증조절및손상조직회복에중점을두면서재활치료를한다. 이때의치료목표는통증및염증조절, 통증없는관절가동범위회복, 상지의근력약화최소화, 상완와관절의중립위에서견갑골의안정화또는신경근육조절능력회복이다. 온열치료나냉치료, 심부열치료, 전기치료를적절히이용하고, 약물치료, 주사치료및초기보호운동치료및가벼운관절유연성운동을하게된다. 운동치료로는 Codman의운동, 스트레칭, 등척성운동, 견갑골조절운동, 폐쇄회로운동등을한다. 회복기에는조직손상으로오게되는조직의과부하나기능적인손상의회복에중점을두고치료를하게되는데, 이때의목표로는상지의근력을회복하고, 상지의신경근육조절능력을회복시키며, 견관절을우선한방향에서움직임을정상화시킨다. 수동적및능동적관절의유연성을정상화시키고, 견갑골안정화운동및고유감각신경근육조절훈련을하며편심성및원심성근력강화운동을한다. 기능적회복기에는상지의근력및지구력증진과여러방향에서신경근조절능력을증가시키게되고프라이오매트릭 (plyometric) 운동을시행하게된다. 또한손상이차적으로오는신체의보상적이고비정상적인자세를교정하는데주안점을두고치료한다. 이모두는일련의과정으로재발의가능성을줄이기위한것이다. 1. 통증치료냉치료, 열치료, 심부열치료, 경피적전기자극등의물리요법, 비스테로이드항염증약물복용등을할수있다. 일부의경우에서통증으로운동을할수없거나빠른염증조절과더불어조기운동치료가더이득이될경우견봉하윤활낭부위나관절낭내국소스테로이드주사를사용할수있는데, 영상유도하에주사할경우주사정확도를더높일수있다. 주사후 2주동안은건의약화를야기할수있으므로근력강화운동은시행하지않아야한다. 다수의반복적주사는회전근개수술의나쁜결과를초래할수있으므로주의하여야한다. 2. 운동치료의종류 1) 관절가동범위증가운동스트레칭은구축된연부조직을신장시켜관절가동범위를증가시키는방법으로치료사또는환자스스로할수있다. 다양한도구를이용할수있으며통상적으로천천히수동적관절가동범위가허용하는최대한의범위에서조금씩범위를증가시켜 20초이상머무르다가쉬는동작을 10회정도반복한다 ( 그림 1). Fig. 1. 전상방으로관절늘이기. 누운자세에서반대팔로도와준다. S 77
2) 견갑골신경근조절운동생리적관절인견갑흉부관절 (scapulothoracic joint) 위에놓여있는견갑골을중립위로안정화시키는것이견관절신경근골격계조절에중요하다. 견갑골이안정화되어야상완골과연결된근육이움직일때조절되게되어견봉하충돌없이견관절굴곡혹은외전이가능하며이것이재활프로그램의기본개념이다. 견갑흉부관절은인대가부족하므로근육에의해조절되며승모근 (trapezius) 과전거근 (serratus anterior) 이가장중요한안정화근육이다. 중립위에서견갑골신경근조절능력이확립되면상완이움직이는역동적자세에서중립위조절훈련으로진행한다. 닫힌회로운동 (Closed Chain Exercise) 은손바닥을지면또는물체에닿으면서운동을하므로작용근과길항근수축이동시에일어나고관절에가해지는힘과전단력 (shear stress) 이적어급성기및회복기신경근조절운동에많이이용되고있다 ( 그림 2, 3). 견갑골고유수용성신경근촉진 (proprioceptive neuromuscular facilitation) 운동으로대각선방향의훈련을할수도있다 ( 그림 4). Fig. 2. 급성기의닫힌회로운동으로몸중심이동운동. 3) 근력강화운동회전근개를포함한어깨관절근력강화는안정성을더욱높이게된다. 근육의힘과지구력을강화시켜주어야하며어깨관절의다양한운동방향에서시행되어야한다. 초기에는등척성, 편심성수축운동으로시작해서원심성수축운동으로, 닫힌회로운동에서열린회로운동 (open kinetic chain exercise) 으로점차저항을높이는방법으로진행한다. 강화동동안견갑상완골리듬 (scapulohumeral rhythm) 과흉부견갑 (thoracoscapular) 조절이제대로되고있는지주의하여야한다. 극상근강화에서전통적으로는견갑골에대하여상완골의외전내회전상태인 empty can' 운동이사용되어왔으나 Burke 등은이자세가견봉하공간을좁게만들고건에과도한긴장을주게되므로 full can' 자세인외전, 외회전자세에서운동하기를추천하였다. 그러나아직어느것이효과가더좋은지에대하여는결론이없는상태이다. 극하근과소원 (teres minor) 근강화는팔꿈치를 90도굴곡상태에서외회전저항운동을한다. 견갑하근육강화운동으로는 Fig. 3. 회복기의닫힌회로견갑골조절운동. Fig. 4. 회복기견갑골고유수용성신경근촉진 (proprioceptive neuromuscular facilitation) 으로대각선방향의훈련하는모습. S 78
김철현 : 어깨관절의재활치료 push up plus' 운동이효과적이다. 충분한근력강화가이루어지면벽밀기나공던지기등으로근수축반대방향으로빠르게신장한후순간적으로강력한근수축을일으켜운동하는프라이오매트릭 (plyometric) 운동을시도할수있다 ( 그림 5). 3. 수술적치료 연구마다다양하나보존적치료로 60% 정도의호전을기대할수있으나 3 6개월치료에도통증과근력약화가호전이안되면나이, 활동량등을고려하여수술적치료를고려한다. 일반적으로젊고활동적인사람이외상에의해전층파열이있고근력약화소견이있을경우바로수술적치료를하는것이좋다. Fig. 5. 기능적회복기의공을이용한프라이오메트릭운동. 힘이강조되는운동으로빠르게신장한후강하게반대편뒤로던지는훈련을한다. 충돌증후군 회전근개질환의재활과정과전체적인과정은비슷하다. 급성기에는통증과염증의조절, 근육의위축방지, 통증없는관절가동범위의회복에치료초점을맞춘다. 급성기또는아급성기에통증과염증이심해치료의진행이늦을경우진단적및치료적목적으로 1% 리도카인 10mL를견봉하점액낭에주입해볼수있다. 부가적으로주는적은양의스테로이드가염증을호전시킬수있다. 회복기에근력강화운동은상완두내림근인견갑하근, 극하근, 소원근, 익상골균형근인상, 하등삼각근, 전거근, 능형근 (rhomboid) 에서시행하고신경근조절훈련과더불어극상근, 어깨삼각근, 광배근, 대흉근의강화운동도포함하여야한다. 수술적치료는3 6개월동안보존적치료에도반응이좋지않을경우고려하는데특히완전한수동관절운동범위를가지면서견봉하윤활낭내국소마취주사에양성을보이거나, 큰견봉하돌기를동반한 3형견봉을가지거나, 자기공명영상에서회전근개건의변화가있는경우도움이된다. 관절염 정상적인관절낭의이완과관절의반흔을방지하는것이보존적치료와수술후재활치료에서가장중요하다. 통상적약물치료를하고통증이심하여운동할수없을경우관절파괴가심하지않으면통증조절을위해스테로이드주사를고려해볼수있다. 빠른통증조절과함께조기운동이도움이될경우를고려하여얻는이익이많을경우시도할수있다. 운동은스트레칭과강화운동, 심폐기능유지운동으로구성되며자가운동요법을포함하여야한다. 스트레칭은모든방향으로부드럽게시행한다. 낮은강도의등척성운동으로부터시작하여점차등장성운동으로진행하며, 폐쇄 S 79
회로운동을어깨에힘을적게준상태에서초기부터시행할수있다. 류마티스관절염의경우치료시더욱주의를요한다. 오래지속된류마티스관절염환자의 50% 에서견관절을침범하고있고이중약 1/2에서는심하게파괴된관절염을앓고있으며흔히양측성으로나타나고여러관절이침범된경우가많다. 장기간의스테로이드치료와면역력약화및영양결핍등이치료예후에영향을줄수있다. 다른여러관절침범과하지의관절침범을고려한장기간의재활치료를고려하여야한다. 질환자체의염증성파괴로회전근개파열의빈도가 50% 이상에서발견될정도로높으며이중수술가능한경우가 1/2 미만이라고한다. 미란과골다공증이동반되어치환된관절의이완과재활운동시골절의위험이있음을주의하여야한다. 유착성관절낭염 가장중요한것은예방이며외상후또는수술후장기간고정은피해야한다. 초기에는염증에의한통증이있는데이를조절하기위해비스테로이드성경구제재를투여할수있고온열치료, 전기치료, 심부열치료등을적용한후스트레칭운동치료를할수있다. 관절낭구축과비후를해결하기위해서는스트레칭운동이가장중요하다. 통증을느끼는범위를약간지나서유지하는것이관절가동범위증가위해필요하다. 스트레칭은여러방향으로모두시행해야한다. 처음에는누운자세에서하는것이견갑골이고정된상태에서상완와관절을효과적으로늘일수있고체간을움직이는등의보상기전을방지할수있어서좋다. 통증으로스트레칭이되지않고근육의과도한방어수축이강할때염증조절을위해관절강내스테로이드주사를하면효과적이다. 특히초기에는매우빠른효과를볼수있다. 관절낭의비후와구축이심하여스트레칭을통해관절가동범위의회복이잘안되거나느릴때수압팽창술, 마취하도수조작법, 관절경수술등을고려할수있다. 마지막으로기능적인관절가동범위가회복되고통증이호전되면강화운동을해야한다. 통증과운동범위감소로어깨주변근육이매우약해져있으므로어깨, 견갑부, 흉부의균형을회복하기위해강화운동이반드시필요하다. 유착성관절낭염에서는상완와관절의운동제한으로견갑흉골관절이과도하게움직여왔기때문에견갑부안정화운동이필수적이다. 견갑골안정화운동은상완와관절의운동범위가완전히회복되기전에시행할수있으나, 관절을통과하는회전근개근육등의근력강화는운동범위가완전히회복되고난후시작하는것이좋다. 상완이두근장두건질환 초기치료원칙은안정, 냉치료, 비스테로이드성소염제치료이다. 통증이심한상태에서과도한물리치료는피해야하고통증이어느정도감소되면부드럽게관절가동범위운동을시작한다. 벽을이용한닫힌사슬운동치료나, 수건을이용하여스트레칭을시작한다. 후관절낭스트레칭과견갑골안정화운동을한후회전근개등척성운동부터서서히등장성운동으로진행을한다. 초기에는 S 80
김철현 : 어깨관절의재활치료 외전이나어깨위로올리는운동은통증을유발하므로피한다. 염증조절을위해장두건에직접스테로이드를주입하면파열이있을수있으므로조심하여야하고이득이있을경우주의깊게주변으로소량주입할수있다. 통증유발때는이미퇴행성변화가동반되어있는경우가많으므로파열에특히주의하여야한다. 견관절불안정성 상완와관절은매우움직임이많은관절이므로관절불안정성이비교적흔하게발생한다. 초기치료는통증과부종을조절하고, 조직이치유되도록보호하며, 움직이지않아서오는부작용을최소화하는데있다. 급성탈구때에는조직에스트레스를주는자세, 즉전방탈구때는견관절외전및외회전을피해야한다. 경피적전기자극치료, 심부열치료, 냉치료, 도수치료등이통증과부종조절을하면서조직치유에도움을준다. 테이핑치료가초기에통증을감소시키고관절주위에신경근교육에도움을줄수가있다. 상완와관절을보호하고관절낭과건에스트레스를줄이기위해 90도이상외전은하지말아야한다. 재활과정에서상완와관절과견갑흉부관절이적절하고균형된힘이사용되어조절되도록재교육되어야한다. 즉, 외전시삼각근, 극상근, 극하근, 소원근, 견봉하근이협력수축을하여야하며어깨위로거상시는견갑골의회전을돕기위해전방거근 (serratus anterior) 과상하승모근 (trapezius) 수축이서로조절되어일어나도록해야한다. 전후방의불안정성에는전후방의회전근개근육과견갑골주위근육의강화운동이중요하고, 아래쪽으로불안정성이있을경우는삼각근과극상근의강화운동으로아래쪽이동을방지할수있다. 여러방향으로불안정성이있을경우는모든회전근개근육과이두박근의장두근과삼각근의강화를특히신경쓴다. 회전근개근육이상완와관절의역동적인안정화근육이므로앞에서언급한견갑골의신경근조절훈련또한매우중요하다. 강화운동은다양한각도에서이루어져야하고처음에는신경근조절을위해낮은강도의등척성운동에서등장성운동으로진행하며점차저항을준운동을한다. 결국에는여러방향으로완전한관절가동범위에서최대근력의운동으로진행한다. 마지막에는프라이오메트릭운동을추가하여견관절에서최대한의힘이나올수있도록한다. 견관절불안정성은흔히고유수용감각문제를동반하므로재발을방지하기위하여운동을통하여재교육되어야한다. 참고문헌 1) Burke WS, Vangsness CT, Powers CM. Strengthening the supraspinatus: a clinical and biomechanical review. Clin Orthop 2002;402:292-8. 2) Burkhart SS, Morgan CD, Kibler WB. The disabled throwing shoulder: spectrum of pathology Part III: The SICK scapula,scapular dyskinesis, the kinetic chain, and rehabilitation.arthroscopy. 2003;19(6):641-61. Review 3) Kibler WB, McMullen J, Uhl T. Shoulder rehabilitation strategies, guidelines, and practice. Orthop Clin S 81
North Am. 2001 Jul;32(3):527-38. Review. 4) Kibler WB, Livingston B. Closed-chain rehabilitation for upper and lower extremities. J Am Acad Orthop Surg. 2001 Nov-Dec;9(6):412-21. Review. 5) Kibler WB. The role of the scapula in athletic shoulder function. Am J Sports Med. 1998 Mar-Apr;26(2):325-37. Review. 6) Kibler WB. Functional Rehabilitation of Sports and Musculoskeletal Injuries. Gaithersburg: Aspen 1998:149-70 7) Kraft GH. Shoulder Rehabilitation, Part I,II Phys Med Rehabil Clin N Am.2004 May,15(2):447-528 8) Lehtinen JT, Kaarela K, Belt EA, Kautianinen HJ, Kauppi MJ, Lehto MU. Incidence of glenohumeral joint involvement in seropositive rheumatoid arthritis: a 15 year endpoint study. J Rheumatol 2000;27:347-50 9) Mottram SL. Dynamic stability of the scapula. Manual Therapy 1997;2(3),123-31 10) Rozing PM, Brand R. Rotator cuff repair during shoulder arthroplasty in rheumatoid arthritis. J Arthroplasty 1998;13:311-9 11) Sojbjerg JO, Frich LH, Johannsen HW, Sneppen O. Late results of total shoulder replacement in patient with rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1999;366:39-45 12) Takeda Y, Kashiwaguchi S, Endo K, Matsuura T, Sasa T. The most effective exercise for strengthening the supraspinatus muscle: evaluation by magnetic resonance imaging. Am J Sports Med. 2002 May-Jun;30(3):374-81. S 82
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 Invited Lecture ( 한국아스텔라스제약심포지움 )
Invited lecture ( 한국아스텔라스제약심포지움 ) Use of Tacrolimus in RA: Result from Clinical Experiences in Japan Division of Rheumatorogy, Clinical Immunology, Saitama Medical Center, Saitama Medical School, Japan Tsutomu Takeuchi Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory disorder, characterized by chronic, destructive and deforming arthritis, resulting in significant morbidity and mortality. RA patients should be started with DMARDs as early as possible, and among multiple DMARDs methotrexate (MTX) is considered the anchor drug. However, even the use of MTX often fails to control disease activity and to prevent structural damage, and so more effective treatment strategies are needed. Tacrolimus is a macrolide compound that is the metabolic product of the Actinomyces fungus Streptomyces tsukubaensis, discovered in 1984 in the soil of Tsukuba City, Japan. The efficacy of this immunosuppressant has been consistently demonstrated in the field of organ and bone marrow transplantation. Its molecular mechanism of action differs from those of conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). This drug is known to inhibits T cell activation and thereby suppresses the production of tumor necrosis factor-α and other inflammatory cytokines involved in the development of RA. Basic research in animal model of RA, such as rats with collagen induced arthritis and adjuvant-induced arthritis, showed efficacy of tacrolimus. Clinical development has proceeded on the basis of these results, and the key study is comparison of tacrolimus and mizoribine in a randomized, double-blind controlled study (Phase III) in patients with rheumatoid arthritis. In this presentation, I wish to review clinical experiences, including the result of the Phase III study and the data from post marketing surveillance in Japan, and discuss the use of tacrolimus for rheumatoid arthritis, its positioning, and its future possibilities. S 85
제 28 차대한류마티스학회추계학술심포지엄 섬유근통증후군 ( 섬유근통연구회심포지움 )
섬유근통증후군 ( 섬유근통연구회심포지움 ) Hot Topics in Fibromyalgia 전남대학교의과대학 이신석 S 89
S 90
이신석 :Hot Topics in Fibromyalgia S 91
S 92
섬유근통증후군 ( 섬유근통연구회심포지움 ) 섬유근통증후군의기능적자기공명영상 경북대학교의과대학분자의학교실 장용민 기능적자기공명영상 (Functional MRI: fmri) 은일반 MRI 영상이제공하지못하는기능적인정보를제공한다는점때문에최근이러한기법들에대한관심이점차증가하고있다. 뇌는특정기능을수행하기위하여특정부위의뇌신경활동이항진되면이와함께그부위의국소적뇌혈류및대사가증가하는것으로알려져있다. 이러한생리적변화에따른국소적신경활성도를측정하고그위치를영상으로표현하는방법을뇌지도화 (brain mapping) 이라하는데여기에는 PET (Positron Emission Tomography) 과같은핵의학적방법그리고 Functional MRI 방법등이최근많이사용되고있다. MRI를이용한 fmri 방식으로는 PET과같이뇌혈류량의변화를이용하는 ASL (Arterial Spin Labelling) 방식과 BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) 방식이있는데 ASL의경우 arterial blood의 spin을 tagging 하기위한특별한펄스열 (pulse sequence) 을사용하여야하고또한휴지기 (rest state) 와활성기 (activation state) 사이의 MR 신호의차이가 BOLD 기법에비해작아보편적으로사용되지못하고있는반면 BOLD 기법의경우아직까지기작 (mechanism) 에대한완벽한설명이가능한것은아니지만특별한펄스열이필요없고상대적으로큰 MR 신호를만들어내기때문에많이시행되고있다. 기능적자기공명영상은초기단계에서는단순운동기능및감각기능과같은일차적인뇌기능의규명에많이사용되었으나최근에는언어기능, 인지기능및통증등의연구에도활발히이용되고있다. 최근섬유근통증후군에서흔히수반되는통증의원인및기전에대한객관적 (objective) 이해를위해기능적자기공명영상을이용한연구가대두되고있다. 이러한연구의근저에는기능적자기공명영상이통증과연관된뇌영역의활성화를비교적정확하게규명할수있다는연구결과들과함께통증완화시기능적자기공명영상을이용하여통증완화정도를비교적객관적으로평가할수있다는점에근거하고있다. 또한통증에대한기능적자기공명영상의우수성으로인해최근에는통증완화제의임상시험에도활용되고있는추세이다. 따라서기능적자기공명영상은섬유근통증후군에서흔히수반되는통증의병태생리학적기전을규명하고적절한치료제에대한객관적평가에더욱널리사용될것으로기대된다. S 93
섬유근통증후군 ( 섬유근통연구회심포지움 ) 섬유근통증후군의인지행동치료 계명대학교의과대학정신과 김정범 S 94
김정범 : 섬유근통증후군의인지행동치료 S 95
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김정범 : 섬유근통증후군의인지행동치료 S 97
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김정범 : 섬유근통증후군의인지행동치료 S 99
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