Polymer(Korea), Vol. 31, No. 4, pp 329-334, 7 Eudragit RL 과 RS 의비에따른삼투정펠렛의약물방출에미치는영향 윤주용, ㆍ구정 ㆍ이수영, ㆍ김병수, ㆍ김문석 ㆍ이봉 ㆍ강길선, ㆍ이해방, 전북대학교 BK-21고분자BIN융합연구팀, 한국화학연구원융합바이오기술연구센터, 부경대학교고분자공학과 (7년 3월 13일접수, 7년 6월 29일채택 ) The Effect of Drug Release from Osmotic Pellet Related to the Various Ratio of Eudragit RL and RS Ju Yong Youn*, **, Jeong Ku*, Soo Young Lee**, ***, Byung Soo Kim**, ***, Moon Suk Kim**, Bong Lee***, Gilson Khang*,, and Hai Bang Lee**, * BK-21 Polymer BIN Fusion Research Team, Chonbuk National University, 664-14, Dukjin Ku, Jeonju 561-756, Korea ** Fusion Bio Research Center, Korea Research Institute of Chemical Technology, P. O. Box 17, Yuseong, Daejeon 35-, Korea *** Department of Polymer Engineering, Pukyung National University, YongdangDong, NamKu, Busan 8-739, Korea (Received March 13, 7; Accepted June 29, 7) 초록 : 경구를통한약물전달시스템중하나인삼투압을이용한삼투정펠렛의제조는타블렛제형이갖는제조공정상의복잡함과, 생산비용등의문제들을줄이고자시도되었다. 삼투정펠렛은수팽윤성시드층과약물층그리고반투막층으로구성되었으며, 이중에서반투막층은약물의방출을조절하는중요한역할을한다. 이번연구에서는반투막층으로사용되는 Eudragit RL 과 RS 의비에대한영향과코팅두께에따른약물방출거동을확인하고자하였다. 모델약물인니페디핀을포함한삼투정펠렛의제조는유동층코팅기를이용하여제조하였으며, 비교적높은코팅수율과 13 15 μm 크기의펠렛을얻었다. 얻어진펠렛의 Eudragit RL 과 RS 의비에따른약물방출거동을보면, Eudragit RL 의비가증가할수록약물의방출은증가함을확인하였다. 이는 Eudragit RL 이 RS 보다친수성 4 차암모늄그룹을더많이갖기때문이다. 또한반투막의코팅두께가증가할수록약물의방출이지연됨을확인하였다. 반투막과모델약물의 ph 의변화에대한약물방출의영향을알아보기위하여 ph 1.2, 6.5, 6.8, 7.2 의서로다른 ph 에서실험을실시하였으며, ph 의변화에관계없이약물방출이안정적으로일어남을확인하였다. 이번실험을통하여삼투정펠렛의약물방출은펠렛의반투막조성과코팅두께에의존함을확인하였다. Abstract: Osmotic pellet system, which is one of the oral drug delivery systems, has been developed to improve manufacturing process, reduce product cost and other problems of osmotic tablet systems. Osmotic pellet is consisted of water swellable seed layer, drug layer, and membrane layer. Among them, the membrane layer plays an important role in a control of the drug release. In this work, we examined the effect of ratio for Eudragit RL and RS on the drug release behavior. Osmotic pellet with nifedipine as a model drug was easily obtained in a good yield by fluidized bed coater. Osmotic pellet showed round morphology with a range of size 13 15 μm. In the experiment of nifedipine release, the release amount increased with the increase of the ratio of Eudragit. This is due to the fact that Eudragit RL contains more hydrophilic quaternary ammonium group than Eudragit RS. Additionally, the release amount was retarded with increasing the membrane thickness. There are no differences in the release amount measured at the different ph 1.2, 6.5, 6.8, and 7.2. In conclusion, it was found that the drug release from osmotic pellets depended on the composition ratio and coating thickness of membrane layer. Keywords: osmotic pellet, fluidized bed coater, Eudragit RL, Eudragit RS, drug release. 서 Eudragit RL 과 RS 는아크릴과메타크릴산에스터로공중합된 론 To whom correspondence should be addressed. E-mail: hblee@krict.re.kr, gskhang@chonbuk.ac.kr 생체적합성고분자이다. Eudragit RL과 RS의구조는동일하나, 친수성인 4차암모늄치환체의양이서로다르다. Eudragit RL 은 RS 보다더많은 4차암모늄치환체를가지며, 따라서 Eudragit RL은 RS 보다물에대한투과도가높아물을더잘투과시키게된다. 1 또한 Eudragit RL 과 RS 는물에대한투과도가 ph 에영향을받지않 329
33 윤주용 ᆞ 구정 ᆞ 이수영 ᆞ 김병수 ᆞ 김문석 ᆞ 이봉 ᆞ 강길선 ᆞ 이해방 으며, 팽윤되지않는특성을가진다. 일반적으로이와같은특성을가진아크릴- 메타크릴고분자들은경구를통한타블렛과펠렛의반투막으로주로사용되어왔으며, 물에대한불용성과팽윤되지않는특성으로인하여약물의방출을쉽게조절할수있어서방형제제의약물방출제어기제로널리사용되고있다. 2-5 서방형반투막기제의약물방출원리를살펴보면, 준비된용출액이반투막의친수성가소제를용해시키고, 용해된친수성가소제가반투막외부로빠져나가면서다공을형성하게된다. 이렇게형성된다공은용출액이반투막을통하여약물층으로들어가는통로의역할을하며, 6-11 용출액에의하여용해된약물은반투막의다공을통하여외부로용해와확산에의해빠져나오게된다. 반투막을통한약물방출의이론적분석이 Higuchi 에의하여논의됐으며, 약물의방출에미치는대표적인두가지요인으로반투막기제의종류에따른다공도와굴절률을들었다. 12-14 본연구에서는삼투정펠렛의반투막층을 Eudragit RL과 RS를이용하여제조하였으며, 제조된펠렛의반투막층의비와코팅두께를변화시킴으로써모델약물의약물방출변화를확인하였다. 또한삼투정펠렛이위장관 (GI tract) 내에서 ph 의변화에관계없이약물방출이일정하게유지되는지를확인하고자본실험을수행하였다. 실험에사용된모델약물은효율적인칼슘채널차단제로고혈압치료에널리사용되고있는니페디핀을사용하였다. 니페디핀은고혈압강하제로서심근과혈관근막의세포를통한칼슘이온의유입만을선택적으로차단하는칼슘길항제이다. 그러나이약물은난용성질산염을가지고있는결정성약물로서물에대한용해도가 1 μg/ml 정도의낮은용해도를가지며빛에민감한감광성약물이다. 15-19 실 시약및재료. 본연구에서사용된모델약물은고혈압치료제인니페디핀으로 Unique Chem. Co. Ltd.( 인도 ) 에서구입하여사용하였다. 결정성핵물질로사용된설탕핵은 IPS( 밀란, 이탈리아 ) 에서구입하여사용하였으며, 부형제로사용된락토오스는 DOW Chem. ( 미국 ) 에서구입하였다. Tween 은 Junsei Chem. Co. Ltd.( 일본 ) 에서, D-프룩토트스와트리에틸렌시트레이트 (TEC) 는 Sigma Chem. Co.( 세인트루이스, 미주리, 미국 ) 에서각각구입하여사용하였다. 결합제로사용된메틸기가 29% 이고히드록시프로필기가 1% 인히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC E5) 와히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 는 BFGoodrich( 한국 ) 에서구입하였으며, 폴리에틸렌글리콜 (PEG ), 폴리에틸렌글리콜 (PEG ) 과염화칼륨 (KCl) 은 Showa Chem. Co. Ltd.( 도쿄, 일본 ) 에서구입하였다. 글리세린은 Samchun Pure Chem. Co., Ltd.( 서울, 한국 ) 로부터구입하였다. 초산셀룰로오스 (CA) 는아세틸기가 39.8 wt% 함유된것을 Aldrich Chem. Co.( 밀워키, 미국 ) 에서구입하여사용하였고, 유드라짓 (Eudragit ) RL1(Mw=135 g/mol) 과 RS1 (Mw=135 g/mol) 은 Röm GmbH & Co. KG( 독일 ) 에서구입하였다. 또한본연구에사용된물은 Milli-Q 정화시스템 (Millipore, 몰심, 프랑스 ) 을이용하여정제한 3차증류수를사용하였고, HPLC 분석을위한아세토니트릴과메탄올은 Burdic & Jackson( 머스키건, 미국 ) 에서 HPLC 용등급을이용하였다. 험 기기및기구. 삼투정펠렛의제조를위하여사용된유동층코팅기는 GPCG1(Glatt, 독일 ) 을이용하였다. 제조된삼투정펠렛의 in vitro 실험은용출시험기 DST-61A(Fine Sci. Instr., 서울, 한국 ) 를이용하였다. 또한고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템은용매펌프 (SD-, Dynamax, 휴스턴, 미국 ) 와자동샘플주입기 (AI-3, Dynamax, 휴스턴, 미국 ) 로구성되어있고, 데이터를처리하기위한시스템은멀티크로 (V. 4.2, 한국 ) 을사용하였다. 약물을검출하기위해 UV 파장이 35 nm 의 UV 검출기 (UV-1, Dynamax, 휴스턴, 미국 ) 를사용하였다. 컬럼은 ODS-3 CP(GROM-SIL, 1 μm 25 mm 4.6 mm, GROM Co., 독일 ) 를사용하였다. 펠렛의모폴로지관찰을위해전자주사현미경 (SEM) 은 S-225N(Hitachi, 일본 ) 을사용하였고, 백금코팅은플라즈마스퍼터 K575(Emitech Ltd., 일본 ) 를사용하였다. 약물을포함한펠렛의제조. 펠렛의제조는설탕핵 (85 11 μm) 에결합제인 HPMC 와여러부형제, 삼투염제들을서로혼합하여유동층코팅기를이용하여시드층을코팅하였다. 또한시드층에니페디핀을포함한약물층을동일한유동층코팅기를이용하여제조하였다 (Tables 1 and 2). 약물의방출을조절하기위한반투막층은반투막코팅기제인 Eudragit RL 과 RS를이용하였으며, 그비를 1: 4, 1:1및 4:1 로하였고, 코팅두께는 5, 1 및 15% 로 Table 3 과같이모든변수를고려한 full factorial 디자인으로펠렛을제조 Table 1. The Formulation of Swelling Agent-Containning Layer Ingredient Weight (g) Weight (%) Sugar sphere 1 19.1 Lactose 666 12.67 Fructose 166 3.16 HPMC (E5) 66.3 1.26 KCl.5 1.53 SiO 2 14.7.28 PEG 13.15.25 Water 916.3 17.42 Ethanol 669.6 12.73 Acetone 1665.8 31.67 Total 5258.35 99.98 Table 2. The Formulation of Nifedipine-Containning Layer Ingredient Weight(g) Weight(%) Seed layer 1 16.98 Lactose 625 1.61 Fructose 218.5 3.71 HPMC(E5) 74.8 1.27 KCl 24.7.42 SiO 2 21.8.37 PEG 18.8.32 Nifedipine 218.5 3.71 Tween 12.4.21 Water 75 12.73 Ethanol 15 17.83 Acetone 1874 31.83 Total 5888.5 99.99 폴리머, 제 31 권제 4 호, 7 년
Eudragit RL 과 RS 의비에따른삼투정펠렛의약물방출에미치는영향 331 하였다. 이때최적의코팅을위한유동층코팅기의코팅조건을 Table 4에기술하였다. 코팅후에는제조된펠렛의잔존용매를제거하기위하여유동층코팅기를 1분간공회전시켰으며, 24시간동안 4 Table 3. Composition of Experimental Formulation NO. Variable factors Eudragit RL:RS ratio Coating level(%) 1 1:4 5 2 1:4 1 3 1:4 15 4 1:1 5 5 1:1 1 6 1:1 15 7 4:1 5 8 4:1 1 9 4:1 15 Table 4. Coating Parameters for the Nifedipine Layering and Polymer Coating of Sugar Sphere Process parameter Nifedipine layering Polymer coating Inlet temperature( ) 3 35 28 32 Outlet temperature( ) 25 3 25 3 Nozzle diameter(mm) 1.2 1.2 Atomization pressure(bar) 2. 2. Spray rate(gmin -1 ) 12 7 오븐에서보관하였다. 함량분석및표준검정곡선제조. 니페디핀의표준검정곡선을얻기위해니페디핀 1, 1 및 1 μg/ml 의농도로제조한후, HPLC 를이용하여분석하였다. 얻어진표준검정곡선은식 (1) 으로결정하였으며, Y( 피크면적 )=A X( 농도 )+B (1) 이식으로부터약물의농도를결정하였다. 과립내부에있는약물의양을결정하기위해과립.1 g을 1 ml의메탄올에넣어초음파분쇄기를이용하여용해시킨후.45 μm 크기의실린지필터 (Millipore, USA) 로여과하여샘플 1 ml를채취하여 HPLC 분석을통하여그양을결정하였다. 함량샘플의수는용출실험시샘플과동일한방법으로실시하였다. 코팅된펠렛의용출실험. 제조된펠렛의용출실험은 USP 제 2법패들법으로실시하였다. 제조된펠렛.3 g을 1호젤라틴캡슐에넣고, DST-61(Fine Sci. Instr., 한국 ) 용출실험기를사용하여용출실험을실시하였다. 이때용출액은제 2액 ( 인공장액, ph 6.8) 에 Tween 1 wt% 9 ml을사용하였으며, 이때용출액의온도는 37.±.5, 패들속도 5 rpm 으로실험을실시하였다. 시료의채취는.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에각각 1 ml 씩채취하였으며, 각시료의샘플수는 5개로하였다 (n=5). 11, HPLC 분석. 모델약물인니페디핀의약물방출거동을확인하기위해서 HPLC 로정량하였다. 이동상은물과아세토니트릴을 7:3(v/v) 으로사용하여제조하고, 초음파분쇄기를이용하여탈기한후,.45 (a) (b) (c) (d) Figure 1. Camscope photographs of the bead; (a) sugar sphere, (b) seed layer, (c) drug layer, and (d) osmotic pellet coated with 1% membrane. Polymer(Korea), Vol. 31, No. 4, 7
332 윤주용 ᆞ 구정 ᆞ 이수영 ᆞ 김병수 ᆞ 김문석 ᆞ 이봉 ᆞ 강길선 ᆞ 이해방 1 Uncoated drug pellet 1 Coating level 5% Coating level 1% Coating level 15% 4 4 5 1 15 25 Figure 2. Dissolution profile of uncoated drug pellet. 1 4 Eudragit RL:RS = 1:4 Eudragit RL:RS = 1:1 Eudragit RL:RS = 4:1 5 1 15 25 Figure 3. Dissolution profile of drug pellet in different ratio of Eudragit RL:RS (The ratios of Eudragit RL:RS were 1:4, 1: 1, and 4:1) and same membrane coating level(5%). 1 4 1 5 1 15 25 (a) Coating level 5% Coating level 1% Coating level 15% 5 1 15 25 (b) Coating level 5% Coating level 1% Coating level 15% μg 크기의필터로여과하여준비하였다. 이동상의유속은.5 ml/ min 으로하였고, 샘플의수는각시료당 5개로하였으며, 이중최저, 최고값을뺀나머지를평균하여구하였다. SEM 측정. SEM 을이용하여펠렛의방출전후모폴로지를관찰하였다. SEM 을측정하기위하여펠렛을금속판위에고정시킨후, 비활성기체인아르곤가스를충진하고, 플라즈마스퍼터 K575 (Emitech Ltd., 일본 ) 를이용하여시료를얇은금박으로코팅하였다. 결과및토론 니페디핀펠렛의제조. GPCG1 유동층코팅기를이용하여수팽윤성고분자를포함한시드층과, 삼투염제와모델약물을포함한약물층을각각코팅하였다. 또한, 약물을포함한펠렛에반투막층을 Eudragit RL 과 RS 의비와코팅두께를조절하여코팅을실시하였다. 제조된펠렛의직경은초기설탕핵보다 5 μm 정도커진펠렛을얻을수있었다 (Figure 1). 반투막층의수율은 9 95% 로비교적일정하게코팅되었다. 또한시드층과약물층의수율에따른약물방출의변수를줄이고자약물층까지의펠렛의제조를과량코팅하여동일한펠렛을사용하였다. 따라서최종적으로코팅된펠렛은반투막층의조성비와코팅두께에만영향을받게된다. 제조된펠렛의약물방출거동. 제조된펠렛은약물층에들어있 4 5 1 15 25 (c) Figure 4. Dissolution profile of drug pellet in different membrane coating level (5, 1, and 15%) at different ratios of Eudragit RL:RS (a) 1:4, (b) 1:1, and (c) 4:1. 는염화칼슘과같은삼투염제의삼투압에의해용출액내의물이반투막층을통하여펠렛내부로들어오게된다. 물이펠렛의내부로들어올때반투막층의친수성가소제인 TEC 와친수성바인더인 PVP- K3 을용해시키게되고, 용해된친수성가소제와바인더는펠렛의외부로확산에의해방출된다. 이렇게외부로방출된친수성가소제와바인더에의해반투막층에다공이형성되고, 이다공을통하여약물방출이일어나게된다. 또한약물층을용해시킨물은수팽윤층인시드층으로들어가수팽윤성고분자를팽윤시키게되고, 팽윤된고분자는용해된약물이펠렛외부로방출되는것을돕게된 폴리머, 제 31 권제 4 호, 7 년
Eudragit RL 과 RS 의비에따른삼투정펠렛의약물방출에미치는영향 333 다. 이번연구에서는이와같이제조된삼투정펠렛의약물방출거동을조절하기위하여반투막층의조성과두께를변화시켰다. 11,21 약물층만코팅된펠렛의방출곡선. Figure 2는반투막층이코팅되어있지않고, 약물층만코팅되어있는펠렛의약물방출곡선을나타내고있다. 니페디핀의물에대한낮은용해도 (1 μg/ml) 에도불구하고, 약물방출이비교적빠르게일어남을확인할수있다. 이렇게빠른약물방출곡선을보이는이유는 15 μm 내외의작은펠렛으로제조되었기때문에물과약물간의접촉면적이증가하여약물방출이빠르게일어난것으로사료된다. 11,19,22 Eudragit RL과 RS의비에따른약물방출거동. Eudragit RL과 RS 는생체적합성고분자로서폴리 ( 에틸아크릴레이트 -메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오메틸메타크릴레이트클로라이드 ) 가서로공중합된고분자이다. Eudragit RL과 RS는 ph 의변화에영향을받지않으며, 물에대해불용성이다. 따라서약물의방출은친수성기인 4차암모늄그룹의물에대한투과도에따라약물방출에영향을끼친다. 본연구에서사용된 Eudragit RL 과 RS 의구조는모두동일하지만 4차암모늄그룹의양이서로다른것으로, Eudragit RL (5 meq./1 g polymer) 이 RS(25 meq./1 g polymer) 보다친수성기인 4차암모늄그룹의양이많으며, 따라서물에대한투과도가 Eudragit RL 이 RS 보다더크게된다. 23 Figure 3은 Eudragit RL과 RS의비 (1:4, 1:1, 및 4:1) 에따른약물방출곡선을나타내고있다. Figure 3에서나타낸것과같이물에대한투과도가 더좋은 Eudragit RL의비가증가할수록펠렛의약물방출이증가함을확인할수있다. 반투막층의코팅두께에따른약물방출거동. 일반적으로반투막층을통한약물의방출은반투막내의친수성가소제 (TEC) 또는친수성바인더 (PVP-K3) 에의해형성된다공을통하여일부는용해되어펠렛의외부로빠져나가고, 일부는용해되지않은상태로확산에의해빠져나가게된다. Figure 4에나타낸약물방출곡선은약물방출이 1 4 ph 1.2 ph 6.5 ph 6.8 ph 7.2 5 1 15 25 Figure 5. Dissolution profile of drug pellet in different phs at ph 1.2, 6.5, 6.8, and 7.2 (Eudragit RL:RS=1:1, 1% membrane coating). (a) (b) (c) (d) Figure 6. Scanning electron micrograph of coated Eudragit RL:RS in 1:1 ratio and coating level 1% (a) before dissolution test, (b) cross-section before dissolution test, (c) after 24 hrs, and (d) cross-section after 24 hrs. Polymer(Korea), Vol. 31, No. 4, 7
334 윤주용 ᆞ 구정 ᆞ 이수영 ᆞ 김병수 ᆞ 김문석 ᆞ 이봉 ᆞ 강길선 ᆞ 이해방 코팅두께에따라서상당한차이를보임을나타내고있다. Figure 4 를통하여반투막층의코팅두께가두꺼울수록약물방출이상당히줄어드는것을확인할수있다. 이는반투막층의코팅두께가증가할수록약물이반투막을통하여빠져나올때통과해야할통로의길이가길어지고, 또한다공의굴절률이증가하게되어반투막내부로투과되는용출액의양이줄어들고, 따라서약물이용해되는시간이지연되어약물의방출이같은시간대에낮게나타나게된다. 7,8,24-26 ph 변화에따른약물방출거동. 약물을포함한펠렛의경구투여시접하게되는위장관 (GI tract) 내의 ph 의변화에대한약물방출거동을확인하기위하여 Figure 5와같은실험을실시하였다. ph 1.2(1 N HCl) 와 ph 6.5, 6.8, 7.2 에서약물방출이거의동일하게나타났으며, 따라서 ph 의변화에영향을받지않는 Eudragit RL 과 RS 를이용한삼투정펠렛이위장관내의 ph 변화에관계없이약물의방출거동이일정하게나타남을확인하였다. 25 제조된펠렛의모폴로지. Figure 6은제조된펠렛의용출실험전후의펠렛의형태를 SEM 을통하여관찰하였다. 용출실험전펠렛의외부는비교적균일하고, 매끈한표면을가짐을관찰하였다. 이는반투막층의제조시사용되는모든고형분들이완전히용매에용해된상태로코팅이이루어졌기때문이다. 또한, 용출실험전펠렛의내부는각층의경계가비교적선명하게구별되고있음을나타내고있다. 용출실험후펠렛의외부는붕해제들과수팽윤성고분자들에의하여약간찢어진부분이보이지만, 대체로반투막의형태를유지하고있다. 용출실험후펠렛의단면을통하여관찰된펠렛의내부는얇은반투막층안에약물층부분이비어있음을알수있으며, 중심부에핵층일부만이남아있음을관찰할수있다. 이는내부의약물층이용해되어반투막을통하여외부로빠져나갔으며, 또한시드층일부도용해되어빠져나간것으로사료된다. 11, 결 본연구에서는유동층코팅기를이용하여모델약물인니페디핀을포함한 15 μm 내외의삼투정펠렛을제조하였다. 제조된펠렛은니페디핀의낮은용해도에도불구하고반투막층을코팅하지않은경우빠른약물방출을보였으며, Eudragit RL 과 RS 를이용하여반투막층을코팅한경우 Eudragit RL 의비가상대적으로증가할수록약물방출이증가함을확인하였다. 또한 Eudragit RL과 RS로코팅된반투막층의두께를증가시켰을경우약물방출이감소함을확인하였다. 감사의글 : 본연구는산업자원부차세대성장동력산업과제에의하여이루어졌으므로이에감사드립니다. 론 참고문헌 1. S. Azarmi, J. Farid, A. Nokhodchi, S. M. Bahari-Saravi, and H. Valizadeh, Int. J. Pharm., 246, 171 (2). 2. A. Boza, I. Carabello, J. Alvarez-Fuents, and A. M. Rabasco, Ind. Pharm., 25, 229 (1999). 3. H. O. Ammar and R. M. Khalil, Ind Pharm., 23, 143 (1997). 4. T. Kristmundsdottir, O. S. Gudmundsson, and K. Ingvarsdottir, Int. J. Pharm., 137, 159 (1996). 5. D. M. Omari, A. Sallam, A. Abd-Elbary, and M. El- Samaligy, Int. J. Pharm., 274, 85 (4). 6. H. B. Lee, D. H. Lee, B. K. Kang, S. Y. Jeung, and. G. Khang, J. Korean Pharm. Sci., 32, 241 (2). 7. L. Liu, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Korea Polym. J., 7, 289 (1999). 8. L. Liu, J. Ku, B. Lee, J. M. Rhee, and H. B. Lee, J. Control. Release, 68, 145 (). 9. D. H. Lee, G. Khang, and H. B. Lee, Biomater. Res., 5, 1 (1). 1. F. Theeuwes, Pharm. Int., 5, 293 (1981). 11. S. C. Jeong, S. K. Chon, Y. H. Jo, M. S. Kim, B. Lee, G. Khang, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 29, 288 (5). 12. R. C. Rowe, Int. J. Pharm., 29, 37 (1986). 13. M. M. Meier, L. A. Kanis, and V. Soldi, Int. J. Pharm., 278, 99 (4). 14. Y. Zhang, Z. Zhang, and F. Wu, J. Control. Release, 89, 47 (3). 15. F. W. Goodhart, M. R. Harris, K. S. Murthy, and R. U. Nesbitt, Pharm. Technol., 8, 64 (1984). 16. I. Niopas and A. C. Daftsios, J. Pharm. Biomed. Anal., 32, 1213 (3). 17. M. Takahashi, M. Mochizuki, T. Itoh, and M. Ohta, Chem. Pharm. Bull., 42, 333 (1994). 18. E. C. Feleder, M. Befumo, M. A. Ricci, Coppari, and J. Faour, Clin. Pharmacol. Therap., 75, PI-41 (4). 19. L. Liu, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Bio-Med. Mater. Eng., 9, 297 (1999).. S. C. Jeong, Y. H. Jo, M. S. Kim, B. Lee, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 3, 112 (6). 21. A. Akhgari, H. Afrasiabi Garekani, F. Sadeghi, and M. Azimaie, Int. J. Pharm., 35, 22 (5). 22. R. Pignatello, M. Ferro, G. D. Guidi, G. Salemi, M. A. Vandelli, S. Guccione, M. Geppi, C. Forte, and G. Puglisi, Int. J. Pharm., 218, 27 (1). 23. R. Zelko, A. Orban, K. Suvegh, Z. Riedl, and I. Racz, Int. J. Pharm., 244, 81 (2). 24. J. E. Hogan, Int. J. Pharm., 3, 17 (1982). 25. V. Androins, M. Yoshioka, and G, Zografi, J. Pharm. Sci., 86, 346 (1997). 26. M. R. Abbaspour, F. Sadeghi, and H. A. Garekani, Int. J. Pharm., 33, 88 (5). 폴리머, 제 31 권제 4 호, 7 년