증례 J Korean Neurol Assoc / Volume 24 / October, 2006 Interferon-β 를사용하던다발성경화증환자에서발생한만성염증성탈수초성다발성신경병증 고려대학교의과대학신경과학교실 이찬녕김병조박건우고성범김호정이대희 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy Developed during Interferon-βTherapy in a Patient with Multiple Sclerosis Chan-Nyoung Lee, M.D., Byung-Jo Kim, M.D., Ph.D., Kun-Woo Park, M.D., Ph.D., Seong-Boem Koh, M.D., Ph.D, Ho-Jung Kim, M.D., Dae-Hie Lee, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea Preliminary studies have evaluated the effects of interferonβ formulations in the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) because of pathogenic similarities between CIDP and multiple sclerosis (MS). However, the efficacy of Interferon, which has been widely used for relapsing-remitting MS, is controversial in CIDP. We report here a 31year old woman with relapsing-remitting type MS treated with IFNβ-1b over 2 years who developed overt CIDP. She responded favorably to steroids. This case suggests that IFNβ-1b treatment may not prevent development of CIDP. J Korean Neurol Assoc 24(5):486-490, 2006 Key Words: Multiple sclerosis, Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, IFNβ 다발성경화증 (multiple sclerosis; MS) 환자에게서만성염증성탈수초성다발신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP) 이동반된예가드물게보고되면서, 두질환이병리적기전상유사한질환이라는주장이제기되었다. 1,2 이러한주장은재발형다발성경화증 (relapsingremitting MS; RRMS) 의예방적치료에사용하는 Interferon β(ifnβ) 를 CIDP 의치료에적용하여효과가있었다는보고들이나오면서더욱부각되었다. 3,4 그러나, 최근들어 IFNβ-1a나 IFNβ-1b 의 CIDP 에대한효과에대해부정적인문헌들이보고되었고, 5-8 오히려소아환자들에게서 RRMS 의치료로사용한 IFNβ-1a나 IFNβ-1b 가 CIDP 를유발하였다는증례들이보고되면서, 9,10 두질환이병리기전상유사하다는주장에의문이제기 Received January 27, 2006 Accepted May 8, 2006 *Byung-Jo Kim, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Korea University Hospital 126-1 Anam-dong 5-ga, Seongbuk-gu, Seoul, 136-705, Korea Tel: +82-2-920-6619 Fax: +82-2-925-2472 E-mail: nukbj@korea.ac.kr 되었다. 저자들은 RRMS 환자에서 IFNβ-1b 를사용하던중 CIDP 가발병한증례가있어문헌고찰과함께이를보고한다. 증례 31세여자가 2002 년 6월동남아여행후갑자기생긴좌측상, 하지근력저하와감각저하를주소로입원하였다. 환자는증상발생한달전갑상선기능항진증을진단받고약물치료중이었다. 신경학적검진상의식은명료하였고, 연하곤란이나구음장애, 뇌신경장애등은관찰되지않았다. 좌측상 하지에서 medical research council (MRC) 등급 4 정도의근력저하 (MRC sum score: 54) 가관찰되었고, 좌편측에모든형식의감각기능이 80% 정도떨어져있었다. 심부건반사는좌측이우측에비해항진되었지만, 병적반사는관찰되지않았다. 뇌자기공명영상검사결과우측뇌교와우측기저핵부위에 T2 강조영상에서고신호강도를보이고 T1 강조영상에서각각저신호강도와동신호강도를보이는병변이발견되었고, 좌측후두엽부위에 486
Interferon-β 를사용하던다발성경화증환자에서발생한만성염증성탈수초성다발성신경병증 Figure 1. Brain MRI. Upper row (A) reveals a Gadolinum-enhanced small lesion in juxtacortical area in left parietal cortex. Middle row (B) reveals an infratentorial lesion in right pons that is hyper-intense in T2-weigheted image and hypo-intense in T1 weighted image. Lower row (C) reveals a basal ganglia lesion in right side that is hyper-intense in T2-weigheted image and iso-intense in T1 weighted image. T2 강조영상에서고신호강도를보이고 T1 조영증강영상에서조영증강이되는병변이관찰되었다 (Fig. 1). 청각유발전위검사 (auditory evoked potential; AEP) 에서파형의잠복기가연장된소견이관찰되었으나시각유발전위와체성감각유발전위검사는정상이었으며뇌척수액검사는정상이었다. 환자의증상들은 4일만에특별한치료없이좋아져서퇴원하였다. 퇴원한달후우측눈에갑작스런시야결손이발생하여환자는재입원하 였다. 뇌척수액검사에서백혈구는약간증가하고 (8/μL), 단백수치는 43 mg/dl ( 정상치 : 15~45 mg/dl) 이었으며, IgG index 가 0.95 로증가되어있었고, Oligoclonal band 가관찰되었으며, 혈청에서는 oligoclonal band 가관찰되지않았다. 시각유발전위검사에서좌측 P100 파형이진폭은유지되면서잠복기만연장 (131 msec; 우측 101.2 msec) 되어있었다. 이상의임상소견을통해 MS 로진단 (expanded disability status scale; 487
이찬녕김병조박건우고성범김호정이대희 EDSS: 2.5) 하고 Methylprednisolone 을하루 1000 mg씩 5일간정맥주사하였으며, 7일만에증상이호전되어외래에서경구스테로이드제제를유지하며치료하였다. 2002 년 10월좌측 T5 level 이하의이상감각과좌측다리의근력저하가발생하여 (EDSS: 7.0) 고단위스테로이드정맥주사후 10일만에호전되었고, 2002 년 11월에다시우측엉덩이부분의이상감각이발생하여 RRMS 로진단하고 (EDSS: 2.0) 예방적치료를위해 IFNβ- 1b (0.3 mg 씩피하주사로격일투여 ) 주사를시작하였다. 환자는이후에도 2003 년 3월경의우측하지의근력저하와감각저하 (EDSS: 5.5), 2004 년 2월의양측하지근력저하 (EDSS: 6.5), 10월의우측하지근력저하 (EDSS: 5.5) 등의신경학적이상증세가있어서고단위스테로이드정맥주사를통해최근까지후유장애없이유지되어왔다 (EDSS: 1.5). IFNβ-1b 치료를시행한지약 27개월이경과될무렵부터약 2개월간서서히진행되는양측하지의근력저하와우측네번째, 다섯번째손가락의굴전근력저하및이상감각이발생하였다. 2개월전에는계단을오를때만어려웠으나점차진행하여 Figure 2. Demyelination with conduction block and temporal dispersion on left median nerve. These wave forms show not only markedly slowing of conduction velocity, but also with change in potential morphology (temporal dispersion) between distal and proximal stimulation site. 평지에서의걸음도힘들어졌으며우측손이잘쥐어지지않고저린느낌이났다고호소하였다. 신경학적진찰소견상의식은명료하였고, 연하곤란이나구음장애, 뇌신경장애, 근긴장이상등의소견은관찰되지않았다. 근력은 MRC 등급상우측상지에서상완외전 5, 팔꿈치굴전 5, 손목신전 4, 양측하지에서엉 Table 1. Findings of nerve conduction study Motor Nerve Conduction Studies Nerve Side Stimulation Site Record Amplitude (mv) (distal / proximal) Latency (msec) Conduction velocity (m/sec) F-wave (msec) Peroneal Tibial APB ADM APB ADM EDB Abd Hal 8.463 / 3.346 8.138 / 4.583 7.031 / 4.518 8.62 / 3.594 3.9 2.5 3.3 2.7 21 34 29 29 a Sensory Nerve Conduction Studies Nerve Side Stimulation site Record Amplitude (mv) Latency (msec) Conduction velocity (m/sec) Sural Sup. Peroneal Index finger Little finger Index finger Little finger Calf Foot 10.67 6.999 17.66 12.11 2.9 2.7 2.8 2.6 38 37 39 38 a ; no potential Abnormal findings were underlined with bold style. 488
Interferon-β 를사용하던다발성경화증환자에서발생한만성염증성탈수초성다발성신경병증 덩관절굴전 4, 무릎관절신전 4, 발목관절배측굴전 4로저하 (MRC sum score 52) 되어있었다. 우측네번째, 다섯번째손가락의굴전역시 MRC 등급 4로저하되어있었다. 심부건반사는양측에서모두감소되어있었다. 신경전도검사상양측정중및척골운동신경의복합근육전위 (compound muscle action potential) 가손목관절-주관절분절에서부분전도차단, 신경전도속도의감소및원위잠복기의지연이관찰되었고, F-wave 가발현되지않았다 (Fig. 2). 양측경골및비골운동신경의복합근육전위는발현되지않았다. 양측정중및척골감각신경의전도속도가지연되어있었고양측하지의비골신경과경골신경의복합신경전위및 H-reflex 는발현되지않았다 (Table 1). 뇌척수액검사는정상이었다. 환자는양측사지를침범하며진행하는근력저하와감각이상증상, 약 2개월이상의증상의진행, 그리고사지의심부건반사의저하와신경전도검사상에서양측의정중운동신경과척골운동신경등 4개의운동신경에서부분전도차단과신경전도속도의감소를보이고, 양측다리의비골운동신경과경골운동신경에서는전위가유발되지않는소견을보여 The Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) Group 진단기준에합당한 CIDP 로판단하였다. 환자는 5일간의고용량스테로이드치료후에증상이호전되었으며외래에서스테로이드경구투여유지를통해정상근력으로 (MRC sum score: 60) 회복되었다. 고찰 CIDP 는말초신경의말이집 (myelin) 을침범하는자가면역질환으로 MS 와비슷한병리생리학적기전으로설명되고있다. RRMS 의치료제로서 IFNβ 는 T세포의분화를억제하며 Th1 사이토카인을억제하고 Th2 사이토카인을증강시키는역할을하여항염증작용을하는것으로알려져있다. 2 이처럼두질환의병리적유사성과한환자의두질환의병발등의연구를토대로최근에는 RRMS 의치료에사용되는 IFNβ-1a를 CIDP 치료에적용한논문들이보고되었다. 한논문에서 IVIg나 corticosteroid 를투여하여효과가없었던 20명의 CIDP 환자에게 IFN β-1a 를 30 μg 씩 1주간격으로 6개월간근육주사한결과, 7명은임상증상이호전되었고, 10명은더이상악화되지않았으며, 1 명은투여후에도증상이악화되어투약을중단하였고, 2명은치료 1개월후재발된결과를보고하면서, IFNβ-1a가 CIDP 에효과가있다고주장하였다. 8 또다른논문에서는기존의 IVIg 나 corticosteroid 치료에반응이없었던 CIDP 환자 10명을대상으로 IFNβ-1a 를 2주간격으로 3개월간경피하로주사한군과 placebo 군의효과를비교하였으나별다른차이를보이지않았다고보고하였다. 과거논문의결과와다른이유를저자들은치료기간, 치료약물, 그리고약물투여방법의차이때문인것으로추정하였으며, 더나아가 IFNβ-1a 가 CIDP 의치료에어떤영향을미치는지에대한대규모연구의필요성을제시하였다. 5 IFNβ-1a 의치료적효과에대한연구들외에도 IFN 이 CIDP 를직접적으로유발한증례들도보고되었다. 즉, Hepatitis C치료에사용한 IFNα 가 CIDP 를유발했다는사실 6,7 등이보고되었다. 이에추가적으로세명의 RRMS 환아들에서 IFNβ-1a나 IFNβ-1b 등의치료도중발병한 CIDP 증례보고가있었으며, 10 또다른논문에서는 MS 의치료를위해 IFNβ-1b 를투여받던 23 세여자에게서발병한 CIDP 증례를보고하였다. 9 이들논문의증례들은소아기에발병한 RRMS 환자들로서 IFNβ-1a나 IFN β-1b 로치료를받는도중 CIDP가발병하였고각각 IVIg와 corticosteroid 치료로 CIDP 의임상증상이좋아진경우들이었다. 이는 IVIg 나 corticosteroid 등의일반적치료에저항성을보이는환자들에게 IFNβ-1a 의투여후효과가있었다는 Vallat 등의연구 8 와는반대로 IFNβ-1a나 IFNβ-1b 로치료를받던환자에게서 CIDP 가발병하고, 이를 IVIg 나 Corticosteroid 로치료하였음을보고함으로써, RRMS 에서발생한 CIDP 에서는 IFN β- 1a나 IFNβ-1b 의치료적효과가없을수있음을제시하였다. 본증례의환자는최초좌측상하지근력저하및감각이상소견과그이후발현된시야결손으로 2회의임상적발현이있어서시간적파종 (Dissemination) 에합당하였고첫번째증상발현시시행한 MRI 에서기저핵과천막하부병변및좌측후두엽피질주변부위의조영증강병변이있어서공간적파종에합당한 McDonald MRI criteria 를충족하여 MS를진단하는것이큰무리가없는것으로판단하였다. 이에추가적으로두번째임상발현시에시행한뇌척수액검사에서혈청에서는나타나지않은 oligoclonal band 가관찰되었고, IgG index 가증가되었다. 이후수년간에걸쳐수차례신경학적이상이재발되어 RRMS 로진단하였다. 그이후예방적치료를위해 IFNβ-1b를 29개월간투여하던중, 특별한이유없이두달이상진행하는양측다리와우측팔등의근력저하, 이상감각등의신경학적증상과신경전도검사상사지에서탈수초성다발신경병증이발견되어 CIDP 로진단된예이다. 과거증례보고들과다른점은소아기발병 RRMS 환자가아닌성인에서발병한 RRMS 환자에게 CIDP 가동반된증례라는점이다. 본증례와고찰을통해저자들은 CIDP 가 RRMS 에우연히동반된것인지아니면같은병리기전에의하여발생한것인지알수없지만, 적어도 IFNβ-1b 치료가 RRMS 에서동반될수있는 489
이찬녕김병조박건우고성범김호정이대희 CIDP 에대한예방적효과나치료적효과가없을수있다는점을제시한다. REFERENCES 1. Poser CM. The peripheral nervous system in multiple sclerosis. A review and pathogenetic hypothesis. J Neurol Sci 1987;79:83-90. 2. Toyka KV, Gold R. The pathogenesis of CIDP: rationale for treatment with immunomodulatory agents. Neurology 2003;60 Suppl 3:2-7. 3. Choudhary PP, Thompson N, Hughes RA. Improvement following interferon beta in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neurol 1995;242:252-253. 4. Kuntzer T, Radziwill AJ, Lettry-Trouillat R, Naegeli C, Ochsner F, Erne B, et al. Interferon-beta1a in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology 1999;53:1364-1365. 5. Hadden RD, Sharrack B, Bensa S, Soudain SE, Hughes RA. Randomized trial of interferon beta-1a in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 1999;53:57-61. 6. Lisak RP. Type I interferons and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: treatment or cause? Muscle Nerve 2000; 23:307-309. 7. Meriggioli MN, Rowin J. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy after treatment with interferon-alpha. Muscle Nerve 2000;23:433-435. 8. Vallat JM, Hahn AF, Leger JM, Cros DP, Magy L, Tabaraud F, et al. Interferon beta-1a as an investigational treatment for CIDP. Neurology 2003;60 Suppl 3:23-28. 9. Matsuse D, Ochi H, Tashiro K, Nomura T, Murai H, Taniwaki T, et al. Exacerbation of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy during interferonbeta-1b therapy in a patient with childhood-onset multiple sclerosis. Intern Med 2005;44:68-72. 10. Pirko I, Kuntz NL, Patterson M, Keegan BM, Weinshenker BG, Rodriguez M. Contrasting effects of IFNbeta and IVIG in children with central and peripheral demyelination. Neurology 2003;60: 1697-1699. 490