비알코올지방간질환의현재치료법과개발중인치료법들 Current and Emerging Management Strategies for NAFLD 울산대학교의과대학서울아산병원간센터소화기내과 Department of Gastroenterology, Asan Liver Center, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 김강모 Kang Mo Kim 1
Clinical significance of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in Korea will be increasing in the near future according to the improvement of nutrition and changing dietary habits. According to the practice guideline for NAFLD recently introduced by KASL, lifestyle modification including diet control and exercise is a mainstay of treatment for NAFLD. Although drug development for NAFLD has been delayed compared with other liver disease area, a few positive advances are being achieved in NASH patients. Pioglitazone or high dose vitamin E supplement could be used in NASH patients, but long term safety of these medications has to be confirmed in further studies. Metformin, statins and omega-3 are not recommended as a treatment of NASH, but it could be considered as a treatment of combined diabetes or dyslipidemia in NASH patients. Recently obeticholic acid(fxr agonist) and liraglutide(glp-1r agonist) are showing relatively promising data in clinical trials and could be good candidate for NASH treatment in the future. Bariatric surgery could be considered in NASH patients with morbid obesity or medical treatment failure, but the long term safety and efficacy is not fully confirmed especially in cirrhotic patients. Keywords: nonalcoholic fatty liver disease, lifestyle modification, pioglitazone, vitamin E, obeticholic acid 2
1. 서론비알코올지방간질환 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 은유의한알코올섭취, 지방간을초래하는약물의복용, 동반된다른원인에의한간질환등이없으면서영상의학검사나조직검사에서간내지방침착을보이는질환을말하며비알코올지방간 (nonalcoholic fatty liver, NAFL) 에서비알코올지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올지방간연관간경변증을포괄하는진단이다. 최근우리나라에서생활수준의향상과식습관의변화에따라 NAFLD의위험인자가되는비만, 고지혈증, 당뇨병의유병률이높아지고있어서 NAFLD의유병률또한앞으로더욱높아질것으로예상되는데국내에서는일반인구집단을대상으로한연구가제한적인실정이지만건강검진수진자를대상으로초음파검사를이용하여진단한비알코올지방간질환의유병률은 16-33% 이었다. 1-3 이러한임상적중요성에따라대한간학회에서는 2013년 6월우리나라실정에맞는비알코올지방간질환진료가이드라인을발표하였는데 4 본연제에서는이에근거한비알코올지방간질환의치료에대해정리하고최근비알코올지방간질환의치료에있어서추가된연구들을소개하고자한다. 2. 대한간학회가이드라인에근거한비알코올지방간질환의치료와최근추가된내용들대한간학회가이드라인에서비알코올지방간질환의치료는크게생활습관교정, 약물치료및비만수술 (bariatric surgery) 의 3가지로나누어소개하고있는데그중식이요법과운동요법을포함하는생활습관의교정이가장중요하다. 가. 생활습관교정 (1) 체중감량과체중이나비만 (BMI >25.0 kg/m 2 ) 인비알코올지방간질환환자에서식이요법단독혹은운동요법을병행하는생활습관교정은여러연구에서간내지방량을감소시키는것으로알려져있다. 무작위대조군연구에서도 7-10% 이상의체중감량은간내지방침착, 염증및간세포의풍선변성등의소견을호전시켰는데 5 체중감량이간효소수치 (aspartate aminotransferase, AST, alanine aminotransferase, ALT) 를감소시키는지에대해서는아직논란이있다. 체중감량의속도로는 1주일에최대약 1 kg의점진적체중감소를목표로한연구에서는 NAFLD activity score (NAS) 가유의하게감소되었지만, 병적비만환자를대상으로한연구에서 1주일에 1.6 kg 이상의급격한체중감소는일부환자 (24%) 에서문맥염증및섬유화를오히려악화시켜갑작스런체중감량은주의가필요하다. 6 따라서대한간학회에서는식이요법및운동요법에의한체중감량을과체중혹은비만한비알코올지방간질환환자에서권고하고있으며체중감량의정도는 7-10% 를추천하고있다. 하지만모든지방간질환의병기에서생활습관교정에의해조직학적호전을보일수있는가는향후더연구되어야한다. 3
(2) 식이요법비알코올지방간질환의치료에있어식이조절은매우중요하며, 총에너지섭취량을줄이는것이가장중요하다. 7 일반적으로총에너지섭취량감소는하루에너지섭취권고량보다 25% 정도줄여섭취하는것을권고하는데한국인남자성인의경우하루에너지섭취권고량이약 2,000-2,500 Kcal, 여성의경우 1,700-2,000 Kcal 임을감안하였을때하루에 400-500 Kcal를줄이는것이적절하다. 이와더불어총에너지섭취량외에도대량영양소 ( 탄수화물, 지방, 단백질 ) 의구성비율이비만및비알코올지방간질환발생에중요한역할을한다는사실이알려졌는데탄수화물의섭취량이비알코올지방간질환환자에서대사증후군의동반여부및간내염증정도와연관이있다는보고가있다. 8,9 또한우리나라식품의약품안전평가원의연구에서탄수화물및과당의섭취량이증가할수록간효소수치및지방간유병률이증가하였는데저탄수화물식이교육이저지방식이교육보다간내지방감소및간효소수치감소에효과적이었고보고하여대한간학회에서는서양과비교하여탄수화물섭취량이상대적으로많은우리나라의실정을고려하여총에너지섭취량감소와함께저탄수화물및저과당식이요법을우선권고하였다. 하지만여전히식이조절에서가장중요한것은대량영양소구성비율이아니라총에너지섭취량의감소라는것은주지하여야하며또한중요한것이장기간의식이조절의유지에있다. 10,11 (3) 운동요법운동요법은그자체로인슐린저항성과대사증후군개선에도움이된다. 식이요법없이운동요법이간내지방량에미치는영향을연구한연구에서모두체중의변화없이운동요법만으로도영상학적간내지방량이감소하였다. 12,13 기존의연구에서운동요법은일상적인활동에추가되는유산소운동이었는데운동의종류로는걷기, 조깅, 수영, 자전거타기등을들수있고운동의강도는중등도 ( 최대심박수의 50-70%) 를주로추천하였으며운동시간은 30 60분씩일주일에 2번이상, 최소 6주이상이었다. 따라서대한간학회에서도일주일에두번이상, 최소 30분이상의운동을권유하고있다. 이후운동요법에서추가될수있는내용은심혈관계이상에의해유산소운동을하기어려운환자에서그보다쉬운저항운동 (resistance training) 을시행하여대사증후군과지방간질환도호전시켰다는내용인데 14-16 유산소운동에더해서저항운동의중요성이향후부각될수있겠다. (4) 체중감량약물장내리파아제억제제인 orlistat를사용한두개의무작위대조군연구에서, 한연구에서는위약군에비해유의하게간효소수치개선및영상학적간내지방량감소를가져왔으나, 17 다른연구에서는위약군에비해추가적인체중감소나조직학적인호전을보이지않아서 18 비만치료를목적으로생활습관교정에더하여항비만약물사용을일반적으로추천하기에는아직근거가부족하다. 4
나. 약물치료비알코올지방간질환의치료에서식이요법과운동요법을포함하는생활습관의교정이가장중요한것은사실이나식이요법이나운동요업을지속적으로유지하는것은실지임상에서쉽지않은일이며실패의위험성이높다. 따라서약물치료에대한요구가꾸준히있어왔는데바이러스성간질환이나간세포암에대한약물치료의연구개발에비해상대적으로그진전이느린것이사실이다. 19 비알코올지방간질환에대한이상적인약물은인슐린저항성을개선하고간내염증기전이나세포자멸사와같은간손상의기전을억제하며또한간섬유화를막는약이될것이다. (1) 인슐린저항성개선약물 (insulin sensitizers) ( 가 ) Thiazolidinediones (TZDs) TZDs (rosiglitazone, pioglitazone) 은 PPAR-γ agonist로지방조직과근육, 간에서인슐린저항성을개선시키고, 염증을억제하는 adiponectin의분비를촉진하여, 간내지방을감소시키고간세포의손상을호전시키는것으로알려져있다. 당뇨병이없는 247명의지방간염환자를대상으로시행한 PIVENS 연구에서대상환자들을 pioglitazone (30 mg/ 일 ) 군, 비타민 E (800 IU/ 일 ) 군, 대조군으로나누어 24개월투약관찰하였는데 pioglitazone군은대조군에비해연구의 1차평가지표인 NAS의개선을보였으나통계적으로유의하지는않았다 (34 vs. 19%, P=0.04). 하지만 2차평가지표인지방간염의소실에서는대조군 21% 에비해 pioglitazone군이 47% 로지방간염이없어지는환자가대조군에비해유의하게많았다 (P=0.001). 20 이를근거로대한간학회에서는 Pioglitazone을조직검사로확인된비알코올지방간염환자에서치료제로사용될수있다고권고하였다하지만 TZD의부작용으로체중증가 ( 평균 4.4 kg), 21 하지부종, 근육경련, 장기간사용시골절, 방광암위험의증가와함께울혈성심부전등이보고되어있으므로적절한투여기간이나치료용량, 장기간치료시부작용에대한연구는더필요한실정임을명심하여야한다. 다만당뇨병이있는고령의환자를대상으로장기간 TZDs와다른혈당강하제를비교한연구에서 rosiglitazone으로치료받은환자에서는심부전, 급성심근경색, 사망률이다른당뇨약으로치료받은환자보다높았으나, pioglitazone으로치료받은환자에서는대조군과차이가없었다. 22 rosiglitazone은유럽및우리나라식품의약품안전청에서부작용우려에따라사용중지가권고되었다. ( 나 ) Metformin 당뇨병치료에사용되는 metformin은간과근육에서인슐린저항성을개선하고, 간내 adenosine monophosphate-activated protein kinase(ampk) 를활성화시켜간에서새로운지방의생산을억제하기때문에비알코올지방간염의치료에도움이될것으로생각되었다. 초기연구에서는당뇨병을동반한비알코올지방간질환환자의치료에서효과가있었으며당뇨병이없는환자에서도인슐린저항성의개선과 ALT의정상화를보였다. 그러나최근에 5
발표된무작위대조군연구와여러연구에서대조군에비해조직소견이나간내인슐린저항성, 심지어는 ALT의개선에도도움이되지않는다는보고가많다. 23 따라서대한간학회에서는 Metformin을비알코올지방간염의치료제로권고하지않으나, 당뇨병이있는비알코올지방간질환환자에서당뇨병의치료제로우선고려할수있다고하였다. (2) 항산화제 ( 가 ) 비타민 E (vitamin E, alpha-tocopherol) 항산화제인비타민 E는지방간염을악화시키는산화스트레스를감소시켜간내염증을줄여주는것으로생각되어사용되었다. 최근시행된대규모무작위대조군연구인 PIVENS 연구에서 24개월간의고용량의비타민 E (800 IU/ 일 ) 투여는대조군에비해유의하게높은간조직소견개선효과를보였으며 (43 vs. 19%, P=0.001) 20 173명의소아지방간염환자를대상으로고용량비타민 E (800 IU/ 일 ) 와 metformin (1,000 mg/ 일 ), 대조군의효과를비교한대규모무작위대조군연구인 TONIC 연구에서도고용량비타민 E의투여는대조군에비해 ALT의개선효과는보이지않았지만, 지방간염이호전된환자의비율을유의하게높였다 (58 vs. 28%, P=0.006). 24 하지만고용량 (400 IU/ 일이상 ) 의비타민 E를장기간투여할경우사망률이증가된다는연구결과가있으며 25 35,533명의건강한남성을대상으로비타민 E (400 IU/ 일 ) 와셀레니엄의투여효과를장기간비교한 SELECT 연구에서는비타민 E를투여한환자에서대조약을투여한환자에비해전립선암의발생률이높았다 (HR, 1.17, P=0.008). 26 조직검사로확인된비알코올지방간염환자에서고용량의비타민 E (800 IU/ 일 ) 는간조직소견을개선하고지방간염을호전시켜치료제로사용할수있으나, 장기간투여시안전성에대한우려가있다. ( 나 ) 기타항산화제 Glutathione 대사와관련된 N-acetylcysteine(glutathione 전구체 ), betaine과지질산화를방지하여항산화작용이기대되는 probucol, viusid, 및 silibinin(milk thistle) 등을이용한연구가진행중이지만아직까지의미있는무작위대조군연구결과가보고되지않았다. (3) 지질강하약제관상동맥질환은비알코올지방간질환환자의가장흔한사망원인이므로고지혈증이동반된비알코올지방간질환환자에서이에대한치료로 statin 제제 (hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors), fibric acid derivatives (fibrates), niacin, ezetimibe, n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) 등지질강하제의사용을고려할수있다. ( 가 ) Statins 만성간질환환자에서 statin의사용시간독성이발생될가능성이있지만, 대상성간질환환자에서는유의할만한간독성발생이매우드물기때문에비교적안전하게사용할수있다. Statin을비알코올지방간염에사용한유일한무작위대조군연구에서 12개월간 6
simvastatin 40 mg 복용은대조군에비해간조직검사에서지방증, 괴사염증, 섬유화모두에서호전을보여주지못하였다. 27 하지만이연구는소규모 (16명) 의경증 (grade 1, stage 1) 비알코올지방간염환자를대상으로하였기때문에약제의효과를입증하기에한계가있을수있다. ( 나 ) Fibrates Clofibrate와같은 fibric acid derivatives는고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형고지혈증의치료에사용되고있다. 하지만, 비알코올지방간염의치료효과에대한유일한대조군연구에서 12개월간의 clofibrate 사용은간기능검사와조직검사소견모두를호전시키지못하였다.28 ( 다 ) Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation (n-3 PUFAs) 최근시행된메타분석에서 n-3 PUFA 는비알코올지방간질환환자에서유의한효과를보이지못했다. 29 하지만고지혈증을동반한비알코올지방간질환환자 144 명을대상으로시행한무작위대조군연구에서는 24 주동안하루 3 회 2 g n-3 PUFA 를복용한치료군에서대조군에비해유의하게 ALT 및혈청지질수치가감소되고, 영상학적지방간소견이호전되었다. 30 따라서 n-3 PUFA 는아직비알코올지방간염의치료제로추천되지는않지만, 비알코올지방간질환환자에서고중성지방혈증의치료약제로고려할수있다. 향후간조직검사를포함한비교연구를통해그효과의입증이필요하며, n-3 PUFA 의종류, 치료용량및기간을표준화할수있는무작위대조군연구가필요하다. ( 라 ) Ezetimibe Ezetimibe는장세포와간세포에서의콜레스테롤흡수에필수적인 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 단백질의강력한저해인자이다. 고지혈증을동반한비알코올지방간염환자를대상으로 ezetimibe 10 mg을단독치료연구에서간섬유화를제외한조직학적소견과 ALT 호전을보였지만 31 향후대규모무작위대조군연구가필요하다. (4) Pentoxifylline Pentoxifylline은비선택적 TNF-α 길항제로비알코올지방간염의발병과정에서중요한역할을하는 TNF-α의분비를억제함으로써산화스트레스와세포자살을감소시켜비알코올지방간질환의치료에도움이될것으로생각되었다. 비알코올지방간염환자를대상으로 12개월간 pentoxifylline을투여한두개의무작위대조군연구에서, 한연구에서는대조군에비해 ALT 수치의개선, 풍선변성의호전, NAS의호전등에있어유의한차이를보이지않았으나 32 다른연구에서는 pentoxifylline군에서대조군에비해 NAS가 2점이상개선된환자의비율이유의하게높았다 (38.5 vs. 13.8%, P=0.036, intention-to-treat 분석 ). 33 하지만더많은연구결과가필요한실정이다. (5) Ursodeoxycholic acid (UDCA) UDCA 를사용한 4 개의전향적무작위대조군연구중 34-37 고용량 UDCA(25-35 7
mg/kg/ 일 ) 를사용한한연구에서만대조군에비하여유의한 ALT 수치의호전이관찰되었다. 34 비타민 E와 UDCA의병합치료시 ALT 수치의정상화와염증의호전을보고하기도하나 35 이는소규모의연구결과로 UDCA의효과를확인하기에는부족하다. 따라서비알코올지방간염환자에서 1차약제로서통상용량의 UDCA 단독치료효과는아직입증되지않았으며, 고용량의 UDCA 치료효과도아직결론을내리기어려워향후추가연구가진행되어야할것이다. (6) 레닌-앤지오텐신길항제 (angiotensin-ii receptor blockers) 비알코올지방간질환환자에서항고혈압약제의효과에대한무작위대조군연구는없지만, 레닌-앤지오텐신길항제는간성상세포의세포자살을촉진시킬것으로생각되고있다. 현재비알코올지방간염환자에서 losartan이간섬유화에미치는효과를알아보기위한 3상연구 (FELINE study) 가진행중이다. (7) 개발중인인슐린저항성개선약물 (insulin sensitizers) ( 가 ) Farnesoid X receptor agonist: obeticolic acid 전통적으로담즙산은간에서 cholesterol로부터합성되어 cholesterol의항상성조절및제거, 담즙형성, 식이지질의흡수등의역할을하는것으로생각되어왔으나최근담즙산과결합하는특이적인핵수용체 (nuclear receptor, farnesoid X receptor, FXR) 와세포막수용체 (membrane receptor, TGR5) 가발견됨으로서이들담즙산이대사조절과인슐린저항성에중요한역할을한다는것이밝혀지고있다. 친지질성 (lipophilic) 담즙산은 FXR과결합하여여러기전에의해인슐린저항성과간내 gluconeogenesis를감소시키고혈중 triglyceride를줄이는것으로알려져있는데이 FXR의 agonist인 obeticholic acid(oca) 를이용한다기관무작위대조군연구가최근발표되었다. 간경변이아닌비알코올지방간염 283명을대상으로시행된 FLINT 연구에서 72주간의 25 mg OCA 투여는대조군에비해유의하게높은간조직소견개선효과를보였으며 (45 vs. 21%, P=0.0002) 치료군의 35% 에서섬유화의호전을보여서 ( 대조군 19%, P=0.004) 중간분석후연구가조기종료되었다. 38 본연구에서알려진 OCA의부작용은전신가려움증이었지만한명을제외하고모든환자에서치료를지속할수있었다. 향후장기간 OCA 사용의효과와안전성에대한추가연구가필요하나좋은성과가기대되는바이다. ( 나 ) Incretin mimetics: GLP-1R agonist Incretin은장에서분비되는 peptide hormone인 glucagon-like peptide-1(glp-1) 과 gastric inhibitory peptide(gip) 을말하며 GLP-1R agonist는인슐린분비를촉진하고글루카곤분비를줄이는기능이외에간에서의지방산분해를촉진하고간내인슐린저항성을줄이며식욕을줄이는기능도있다. 현재당뇨환자에서사용하도록 FDA 승인을받은 liraglutide는당뇨환자에서사용하였을때체중및혈당조절과더불어 ALT의호전을보인다고 8
보고되었고간내지방량도감소시키는경향을보였다. 39 조직학적소견을보이는지에대한추가연구가필요한실정이다. 향후비알코올지방간염에서 ( 다 ) PPAR-α/δ agonist: GFP505 PPAR-α/δ 이중작용제인 GFP505는간내 lipogenesis와 gluconeogenesis를억제하고간내염증및인슐린저항성을개선시킬수있다고알려져있으며 40 동물실험에서는간내섬유화도호전시킨다고알려져서 41 현재비알코올지방간염환자를대상으로 2상연구중이다. (8) 다른연구중인약제들언급된약물외에비알코올지방간질환에긍정적효과가기대되는약물로는 antiinflammatory agents(cenicriviroc, a CCR2-CCR5 antagonist), metabolic modulators(aramchol, a fatty acid-bile acid conjugate) 및 antifibrotics(simtuzumab, a humanized, anti-lysyl-oxidase 2 monoclonal antibody) 등이있으며현재연구중이다. 42 다. 비만수술 (bariatric surgery) 내과적인치료에반응하지않고건강을위협할만큼의심한비만환자에서체중감소를목적으로비만수술이시행되고있는데서구에서는 BMI가 35 kg/m 2 이상이면서고혈압이나당뇨병을동반한경우, 또는 BMI가 40 kg/m 2 이상인경우를비만수술의적응증으로하고있다. 비알코올지방간염환자에서비만수술의역할에대한두개의메타분석에서, 한연구에서는간내지방량, 염증및섬유화의감소에효과적이라고결론을내린반면, 43 다른연구에서는아직잘계획된무작위대조군연구가없어서비만수술이비알코올지방간염에효과적이다라는결론을내릴수없다고명시하고있다. 44 비만수술의제한점은급격한체중감소에의한치명적인간기능부전을유발할수있다는점인데공장-회장우회술을시행한일부경우에서만보고되고있고, 다른수술법을시행한경우에는보고가없다. 간경변증을동반한환자에서의비만수술은그안전성에있어아직이견이있으므로신중한접근이필요하고또한수술에따르는합병증과장기간에걸친영양부족문제등을종합적으로고려하여치료를결정하여야한다. 3. 결론생활수준의향상과식습관의변화에따라 NAFLD의임상적중요성은증가할것이며이에따라최근대한간학회에서는비알코올지방간질환진료가이드라인을발표하였다. 이에따르면식이요법과운동요법을포함하는생활습관의교정이비알코올지방간질환의치료에있어가장중요하며모든비알코올지방간질환환자에서우선시행되어야한다. 비알코올지방간염환자에서약물치료로 pioglitazone이나항산화제인비타민 E를사용할수있으나 pioglitazone은적절한투여기간이나치료용량, 장기간치료시부작용에대한연구가더 9
필요하고비타민 E의경우에도장기간투여시안전성에대한우려가있다. Metformin, statin, omega-3 제제는비알코올지방간염의치료제로추천되지는않지만당뇨병이나고지혈증이동반된비알코올지방간질환환자에서사용을고려할수있다. Pentoxifylline, UDCA, 레닌-앤지오텐신길항제등은아직추가연구가더필요하다. 최근 obeticholic acid(fxr agonist), liraglutide(glp-1r agonist) 등이연구되고있으며향후좋은결과가기대된다. 비만수술은내과적인치료에반응하지않고건강을위협할만큼심한비만환자의치료를위해고려할수있지만간경변증환자에서는안전성이확립되지않았고수술에따르는합병증과장기간에걸친영양부족문제등을종합적으로고려하여치료를결정하여야한다. 10
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