대한소화기학회지 2009;54:269-278 DOI: 10.4166/kjg.2009.54.5.269 REVIEW 헬리코박터파일로리감염의진단및치료가이드라인 서울대학교의과대학내과학교실, 분당서울대학교병원내과, 성균관대학교의과대학내과학교실 *, 소아과학교실, 전남대학교의과대학내과학교실, 가톨릭대학교의과대학내과학교실 김나영ㆍ김재준 * ㆍ최연호 ㆍ김현수 ㆍ김진일 ㆍ정인식 대한 Helicobacter 및상부위장관연구학회ㆍ대한소화기학회 Diagnosis and Treatment Guidelines for Helicobacter pylori Infection in Korea Nayoung Kim, M.D., Jae J Kim, M.D.*, Yon Ho Choe, M.D., Hyun Soo Kim, M.D., Jin Il Kim, M.D., In-Sik Chung, M.D., Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research, and Korean Association of Gastroenterology Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Departments of Internal Medicine* and Pediatrics, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Department of Internal Medicine, Chonnam National University College of Medicine, Gwangju, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Eleven years has passed since the guideline of the Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research group for H. pyori infection was produced in 1998. During this period the research for H. pyori has much progressed that H. pyori is now regarded as the major cause of gastric cancer. The seroprevalence of H. pyori in Korea was found to be decreased especially below the age of 40's and in the area of SeoulㆍGyeonggi province, and annual reinfection rate of H. pyori has decreased up to 2.94%. In the aspect of diagnostic tests of H. pyori the biopsy is recommended in the body instead of antrum in the subjects with atrophic gastritis and/or intestinal metaplasia for the modified Giemsa staining or Warthin Starry silver staining. The urea breath test is the test of choice to confirm eradication when follow-up endoscopy is not necessary. Definite indication for H. pyori eradication is early gastric cancer in addition to the previous indications of peptic ulcer including scar and Marginal zone B cell lymphoma (MALT type). Treatment is also recommended for the relatives of gastric cancer patient, unexplained iron deficiency anemia, and chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. One or two week treatment of proton pump inhibitor (PPI) based triple therapy consisting of one PPI and two antibiotics, clarithromycin and amoxicillin, is recommended as the first line treatment regimen. In the case of treatment failure, one or two weeks of quadruple therapy (PPI+metronidazole+tetracycline+bismuth) is recommended. Herein, Korean College of Helicobactor and Upper Gastrointestinal Research proposes a diagnostic and treatment guideline based on currently available evidence. (Korean J Gastroenterol 2009;54:269-278) Key Words: Helicobactor pylori; Diagnosis; Treatment; Guideline 연락처 : 정인식, 137-040, 서울시서초구반포동 505 가톨릭대학교의과대학서울성모병원내과 Tel: (02) 590-2474, Fax: (02) 590-2387 E-mail: isc@catholic.ac.kr Correspondence to: In-Sik Chung, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 505, Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul 137-040, Korea Tel: +82-2-590-2474, Fax: +82-2-590-2387 E-mail: isc@catholic.ac.kr
270 대한소화기학회지 : 제 54 권제 5 호, 2009 서론 1998년대한 Helicobacter 및상부위장관연구학회에서 한국인에서의헬리코박터파일로리의진단과치료 에관한합의도출이이루어진후 1 11년이흘렀다. 그사이 Helicobacter pylori ( 헬리코박터 ) 에관한연구가좀더구체화되면서이제는헬리코박터감염이위암의가장중요한원인임을부인할수없게되었다. 헬리코박터배양에처음으로성공하여헬리코박터가각종상부소화기질환의원인임을밝힌 Warren과 Marshall 이 2005년노벨의학상을수상하면서한국사회에서는헬리코박터감염이위암의원인임이부각되었고이에힘입어 2005년도에는 13.9% 에서제균력을보이다가 2 2007년도에는건강검진센터수진자의 37.4% 가제균력을보이는등 3 급격히증가하는계기가되었다. 2 또한헬리코박터유병률이 40대미만과서울ㆍ경기지역을중심으로감소하였고, 헬리코박터감염진단방법으로서의요소호기검사가보편화하였다. 치료측면에서는반흔을포함한소화성궤양 2,4 및변연부 B세포림프종 (MALT type) 에서만헬리코박터제균이의료보험으로인정되다가, 마침내 2008 년도에조기위암환자에서위암치료후헬리코박터제균이법정비급여로인정되는등약간의확대양상을보이고있다. 이에본고에서는 1998년도대한 Helicobacter 및상부위장관연구학회에서의합의안발표이후게재된논문들을근거로 헬리코박터파일로리감염의진단과치료 가이드라인을제시하고자한다. 이번가이드라인의목표는헬리코박 터감염을진단하고치료에대한문헌증거와국내전문가의의견을종합하여일선에서진료하는의사들에게방향을제시함에있다. 이를위하여현재까지국내외에서발표된다양한문헌들을검토하였고, 사안에따라증거가불충분한경우는대한 Helicobacter 및상부위장관연구학회의여러전문가들의자문을받았다. 이번가이드라인에서증거수준 (evidence level) 은 2004년발표된 The GRADE approach 5 를변형하여이용하였고권고등급 (recommendation grade) 을함께제시하였다 (Table 1, 2). 본론 1. 우리나라의헬리코박터유병률및헬리코박터재감염률우리나라헬리코박터유병률보고로가장대표적인문헌으로는 1998년대한 Helicobacter 및상부위장관연구학회에서 0-15세 2,336명, 16-79세 3,396명, 총 5,732명의무증상한국인에서알아본헬리코박터감염유병률보고 4 와 2005년전국규모 15,916명성인의헬리코박터감염유병률보고 2 가있는데이두연구는제균력이없는대상에서진행되었다. 이들두가지보고를비교해보면 1998년도 16세이상헬리코박터감염유병률 66.9% 가 2005년도에는 59.6% 로의미있는감소를보인바있는데, 이러한현상은 40대미만연령에서, 서울, 경기에서주로나타나고있었다. 2 또한 1998년 Table 1. Evidence Level for the Guideline Evidence level ( 증거수준 ) 1 높은증거수준 권고사항을강력히지지하는증거 (level of evidence strongly in favor of recommendation) 2 중등도증거수준 권고사항을지지하는증거 (level of evidence favors recommendation) 3 낮은증거수준 권고사항에대한지지가미약한증거 (level of evidence in favor of recommendation is equivocal) 4 매우낮은증거수준 권고사항을지지하지않는증거 (level of evidence does not favor recommendation) 내용 Table 2. Recommendation Grade for the Guideline Recommendation grade ( 권고등급 ) A 높은권고등급 B 중등도권고등급 C 낮은권고등급 D 매우낮은권고등급 내용 다수의출판된무작위배정임상연구혹은하나의디자인이좋은메타분석에의해강력히지지되는권고 (strong evidence for multiple published, well-controlled randomized trials or a well-designed systemic meta-analysis) 적어도하나의출판된무작위배정임상연구혹은출판된디자인이좋은코호트혹은환자-대조군연구에의해강력히지지되는권고 (strong evidence from at least one quality-published randomized controlled trial or evidence from published, well-designed, cohort or matched case-control studies) 임상경험이나무작위배정이되지않은연구에기초한전문가들의합의된의견 (consensus of authoritative expert opinions based on clinical evidence or from well designed, but uncontrolled or non-randomized clinical trials) 일부전문가들에의하여지지되는의견
김나영외 5 인. 헬리코박터파일로리감염의진단및치료가이드라인 271 도역학조사에서의헬리코박터감염위험요소로는남자, 연령및지역외에주로성장기에방을같이사용한사람수, 경제상태등성장기의영향이중요한인자였으나 5 2005년조사에서는남자, 연령, 지역외에현재의경제상태가높고, 학력이높으면헬리코박터감염이감소하는요소로나타나차이를보이고있다. 2 이러한경향은일본, 중국등도비슷한데, 이러한헬리코박터의유병률감소는사회경제적인향상에기인한것으로받아들여지고있다. 헬리코박터제균을위해양성자펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 를포함한 3제요법이주로사용된 2005년이후헬리코박터재감염률이현저히감소하였고헬리코박터유병률도점차떨어지고있다. 따라서지금까지의견해즉 우리나라에서의헬리코박터유병률과재감염률이높기때문에제균대상을제균적응증에엄격하게국한시켜야한다 는논리는재고되어야한다 ( 증거수준 : 중등도, 권고등급 : 중등도 ). 서구에서의헬리코박터재감염률은소아나어른모두연 0.5-2.5% 를보이고있으나아시아에서의재감염률은 4.3-20.7% 로높은편이었다. 우리나라에서의헬리코박터재감염률보고를보면 3제요법이주로사용된이후에는연 4.4% 6 내지 6.0% 7 로보고되다가 2008년에는연 2.9% 로떨어진바있다. 8 따라서헬리코박터유병률과재감염률모두높기때문에제균대상을엄격히국한해야한다는논리는재고되어야한다. 2. 헬리코박터감염의검사방법및대상우리나라 1차진료기관에서는혈청검사, 대변내항원검사, 요소분해효소검사 (rapid urease test), 조직검사등을헬리코박터감염진단에사용하고있다. 이에반해 3차의료기관에서는혈청검사와대변내항원검사는별로사용하지않고, 요소분해효소검사, 조직검사, 요소호기검사를주로사용하고있다. 1) 비내시경검사방법 (1) 혈청검사방법 : 우리나라에서이용가능한혈청검사방법들로는 ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), 효소면역법, 면역형광법, immunoblot 등이있다. 혈청검사가처음나올때는예민도 72-100%, 특이도 18.8-92.4% 로보고되어외국의보고에비해특이도가낮은것으로나타났는 데 9-11 그원인으로는사용된균항원차이, 검사대상자의 나이, 검사양성판정의기준치, 검사의기술오류등이지적되고있다. 그러나우리나라사람에서배양된항원을이용하여 ELISA 방법으로측정하는 Genedia kit ( 녹십자 Medical Science Co.) 의경우그예민도 97.8%, 특이도가 92% 로밝혀져 12 외국에서개발된검사보다특이도가높다는장점이있다. 그러나혈청검사의결점은현재점막에는헬리코박터세균이없고혈청에만항체가남아있는과거감염과현감염의구별이불가능한간접검사라는점과헬리코박터에대한제균치료후항체역가가떨어지는데에 1 년이상걸리는경우가 50% 가까이되므로 8 제균치료후제균여부를판정하는추적검사로적합하지못하다는단점이있다. 소아에서는항체가가상대적으로낮아 10세이전에는진단검사로사용되기어렵다. 13 (2) 요소호기검사 (urea breath test, UBT): 요소호기검사는헬리코박터감염진단및제균치료후제균성공여부를판정하는데널리이용되고있다. 요소호기검사의예민도와특이도에대한국내보고에의하면예민도 93%, 특이도 100% 로외국의보고와큰차이가없다. 요소호기검사의결과에영향을미치는요소로는검사이전에투여한 PPI나항생제, 위배출시간의차이, 구강내요소분해효소분비균의존재등이있다. PPI는투여중지후최소 1-2주, 항생제는투여중지후최소 2-4주이후에요소호기검사를시행하여야한다. 따라서헬리코박터에대한제균치료후결과판정시에도반드시치료후최소한 2주가경과한이후에요소호기검사를시행하여야한다. 소아에서는 5세이상에서가장신뢰할만한진단및추적검사이다. 13 (3) 대변내항원검사 : 대변내항원검사는혈액채취에따른부담이없으며, 호기의조절이어려운영유아연령에서도소량의대변샘플만채취하면쉽게검사를시행할수있고검사전금식이필요없다는장점이있다. 이에따라대변내항원검사는소아연령에서헬리코박터감염여부를확인하기위해선호되는비침습적인검사방법의하나이다. 지금까지소아를대상으로한국내연구에서헬리코박터대변내항원검사는제균전후로소아에서예민도 94.6-100%, 특이도 96.1-98.4% 로매우유용한검사방법임이확인되었다. 14-16 이에따라소아에서는침습적인내시경검사를시행하기에앞서비침습적인검사를실시하여헬리코박터감염여부를진단하는것이임상적으로도움이되며, 그중에서도요소호기검사및대변내항원검사의시행을권장하는바이다. 그러나성인에서는비침습적인방법으로요소호기검사가있어대변내항원검사는별로이용되지않고있다. 헬리코박터진단을위한검사로는요소분해효소검사가추천된다. 그러나요소분해효소검사는위음성가능성이있기때문에 Giemsa 염색법혹은 Warthin-Starry은염색법을위한조직검사가필요할수있다. 염색법을위한조직검사로는전정부및체부에서각각조직을채취
272 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 54, No. 5, 2009 하는것이바람직하나조직검사를되도록적게해야하는상황에서는체부에서조직을채취하는것이권장된다 ( 증거수준 : 높음, 권고등급 : 높음 ). 3) 내시경검사방법 (1) 생검조직을이용한요소분해효소검사 : 우리나라에서는 CLO test, ultrarapid urease test, urease reagent strip test 등이사용되고있다. 요소분해효소검사의예민도는 85-97%, 특이도는약 92% 로, 예민도와특이도가모두높아내시경검사가가능한의료기관에서헬리코박터감염의진단에있어 1차검사로추천된다. 그러나위축위염이나장상피화생과같이균이위점막에균일하게분포하고있지않는경우에는위음성의결과를얻을수있으므로 17,18 가능하면위축위염이나장상피화생이없는전정부와체부에서각각 1개이상의조직을채취하여검사하여야한다. (2) 조직검사 : 우리나라에서는헬리코박터감염의진단을위한조직검사로 H&E 염색법, Gram 염색법, Giemsa 염색법, Warthin-Starry 은염색법, Periodic Acid-Schiff (PAS) 염색법, Genta 염색법등이사용되고있다. 조직검사로헬리코박터감염을진단하는경우, H&E 염색만으로는불충분하며 Giemsa 염색법이나 Warthin-Starry 은염색법등다른염색방법의병용이추천되고있다. 17 조직염색검사결과에영향을미치는요소로는생검위치및조직의개수, 검사전의항생제복용여부, 조직병리판독의사의숙련도등이있다. 다행스럽게도위축위염이나장상피화생이있는경우라도 Giemsa 염색법이나 Warthin-Starry 은염색법으로가음성가능성이적어 17,18 위축위염이나장상피화생이있는경우는조직요소분해효소검사보다는 Giemsa 염색혹은 Warthin-Starry 은염색법에의한조직검사가유리하다. 보통의경우전정부에서 2표본이상, 체부에서 2표본이상조직을채취하는것이바람직하나조직검사를되도록적게해야하는상황에서는전정부보다는체부에서 2표본이상조직을채취하는것이권장된다. 18 특히헬리코박터의제균치료후성공여부를판정하는경우에는전정부에서 2표본이상, 체부에서 2표본이상조직을채취하는것이바람직하다. (3) 배양검사 : 배양검사는헬리코박터감염의진단목적으로임상에서이용되기에는검사방법이너무복잡하고오래걸려사용되지않지만헬리코박터제균치료에실패한경우는항생제내성검사를통해 2차제균요법내지 3차제균요법을선정하는것이바람직하다. 4) 치료후추적검사우리나라에서의 PPI 삼제요법후 per protocol 분석방법으로의제균율이 70-80% 정도로나타나고있기에제균치료 후헬리코박터가제균되었는지확인하는것이바람직하다. 특히모든위궤양환자, 합병증을동반한십이지장궤양환자, 조기위암환자, 변연부 B세포림프종 (MALT type) 환자와치료후증상이남아있거나증상이재발된십이지장궤양환자에서는추적검사를시행하여제균치료성공여부, 위암여부, 궤양병변의재발여부를각각확인하여야한다. 추적검사는치료종료후최소한 2주경과후에시행하여야한다. 19,20 추적검사로는요소호기검사가가장유용하나위궤양치료후위암과의감별을위해내시경검사가필요한경우는전정부와체부에서내시경생검조직을이용한요소분해효소검사및조직학적검사 (Giemsa 염색법혹은 Warthin-Starry 은염색법 ) 가추천된다. 제균치료후헬리코박터가제균되었는지확인하는것이바람직하다. 특히모든위궤양환자, 합병증을동반한십이지장궤양환자, 조기위암환자, 변연부 B세포림프종 (MALT type) 환자와치료후증상이남아있거나증상이재발된십이지장궤양환자에서는추적검사를시행하여제균치료성공여부, 위암여부, 궤양병변의재발여부를각각확인하여야한다 ( 증거수준 : 높음, 권고등급 : 높음 ). 제균확인검사는최소한제균치료종료 2주경과후에시행한다. 제균확인검사로는요소호기검사가가장유용하나위궤양치료후위암과의감별을위해내시경이필요한경우는전정부와체부에서내시경생검조직을이용한요소분해효소검사및조직검사 (Giemsa 염색법혹은 Warthin-Starry 은염색법 ) 를추천한다 ( 증거수준 : 높음, 권고등급 : 높음 ). 3. 헬리코박터파일로리감염의치료대상및치료방법 1998년이후지금까지나온증거를모아헬리코박터감염의치료대상을정리하면 Table 3과같다. 특히조기위암이제균치료대상이되었고위암직계가족, 설명되지않는철분결핍빈혈, 만성특발혈소판감소증에서헬리코박터제균이필요하다는의견이지배적이다. 1) 치료대상 (1) 헬리코박터에감염된소화성궤양환자 : 한국인에서의헬리코박터는십이지장궤양환자의 90-95%, 위궤양환자의 60-80% 에서발견되며헬리코박터를제균하면소화성궤양의재발률이현저히감소된다. 헬리코박터를제균하지않은경우십이지장궤양의재발률은 60-100% 로높다가헬리
Kim NY, et al. Diagnosis and Treatment Guidelines for Helicobacter pylori Infection in Korea 273 Table 3. Indication for Helicobacter pylori Eradication Definite indication 1) Peptic ulcer including scar 2) Marginal zone B cell lymphoma (MALT type)* 3) Early gastric cancer Recommended indication 1) First relatives of gastric cancer patients 2) Unexplained iron deficiency anemia 3) Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura Possible indication 1) Atrophic gastritis 2) Non-ulcer dyspepsia 3) Long-term use of NSAID *Low grade MALToma has been renamed as Marginal zone B cell lymphoma (MALT type). 코박터가성공적으로제균된경우 5% 이내로감소되는것으로보고되어있다. 특히출혈궤양의경우헬리코박터를제균하면재출혈을예방할수있는것으로알려져헬리코박터양성소화성궤양환자에서의제균치료는논란의여지가없다. 그러나우리나라에서도 40대이하에서헬리코박터유병률이급격히줄어들고있으나 2 고연령인구의증가와이들연령에서의심혈관질환, 뇌동맥질환및관절염의증가로비스테로이드소염제나아스피린의복용이늘어나면서헬리코박터음성소화성궤양이늘어전반적인소화성궤양환자의유병률은줄지않고있다. 21 (2) 변연부 B세포림프종 (MALT type): 위에서발생하는림프종의 92-100% 에서헬리코박터가발견되고초기병기의변연부 B세포림프종 (MALT type) 은헬리코박터제균요법후소실되는것으로보고되고있다. 따라서악성세포가위점막과점막하층에국한되어있는 IE 1 병기의경우헬리코박터를치료하는것이현시점에서는타당하다고인정되고있다. 진행된림프종의경우와고악성도의경우에는헬리코박터를치료하여도림프종이완전히소실되지않으므로 IE 1 병기보다진행된병변의경우와조직검사에서고악성도림프종의경우에는헬리코박터에대한치료만으로완치를기대하기어렵다. (3) 조기위암 헬리코박터는위암과연관성이높으므로헬리코박터에감염되어있는조기위암환자에서는위암치료후제균치료를추천한다 ( 증거수준 : 중등도, 권고등급 : 높음 ). 헬리코박터는위암과의연관성이입증되어있는상태로헬리코박터에감염되어있는경우위암발생의위험성이약 3.8배증가되는것으로보고되어있으며 22 1994년세계보건 기구에의해분명한발암인자로분류되었다. 23 일본의 Uemura 등은조기위암의내시경적절제술후헬리코박터에대한제균요법을시행한경우조기위암의재발률이제균요법을받지않은군에비해현저히낮음을보고하였고, 24 그외비슷한보고가계속나오고있다. 25,26 따라서조기위암치료전후로위암재발의예방을위하여헬리코박터를치료하는것이필요하다고정리되어 (Table 3) 2008년부터법정비급여로제균을시행하고있으나향후보험으로의전환이필요한상황이다. 전반적으로헬리코박터감염과위암의관계를보면장형은물론미만형의위암도헬리코박터감염과관련이있으며전정부와체부에위치한위선암종모두헬리코박터감염과관계가있는것으로인정되고있다. 다만분문부위암의발생에있어서의헬리코박터감염효과에대해서는큰상관관계가없다고알려지고있다. (4) 위암의가족력이있는경우위암의가족력이있는경우, 헬리코박터에감염된가족에대하여제균치료를추천한다 ( 증거수준 : 중등도, 권고등급 : 중등도 ). 위암환자의 10-15% 가위암의가족력이있고위암환자의형제자매에서위암의발생률이 2배내지 3배증가하는것으로보고되어 27 위암가족력이있는경우위암의위험인자인헬리코박터제균치료가고려되고있다. 28-31 최근국내에서도위암가족력이있는경우위암발생률이 3배증가하고위암직계가족에서헬리코박터에감염된경우위암발생률이 5.3배로증가하여 32 위암가족력이있는경우헬리코박터감염치료가추천된다 (Table 3). 그러나향후이에대한더많은국내연구를통해그증거를확보하는것이필요할것으로보인다. (5) 조직검사에서위축위염이있거나혈청펩시노겐 I/II ratio가 3 이하인경우 : 위축위염과장상피화생은위암전구병변혹은전구현상으로간주된다. 33 최근우리나라에서도이러한위축위염이나장상피화생이위암발생위험군으로부각되어 34 이와같은소견이있는경우위내시경을적어도 1-2년마다시행하는것이추천되고있다. 이러한위축위염과장상피화생의가장위험요소는헬리코박터감염으로전정부, 체부에서의대응비 (odds ratio) 는각각 3배이상으로높아 35 위암발생예방을위해헬리코박터제균이거론되고있다. 그러나위축위염과장상피화생이있는경우헬리코박터제균으로위암발생이감소하였다는증거가부족하고 36 제균에의해위축위염은감소하는경우가빈번하나 37 장상피화생의경우그가역성이증명되지않아 38 이러한상황에서의헬리코박터제균을권유하는것은아직그
274 대한소화기학회지 : 제 54 권제 5 호, 2009 근거가부족하다고생각한다. 따라서향후헬리코박터제균후장기적인추적연구를통해장상피화생이비가역적인병변인지알아보는연구가필요하겠다. 병리학자들간에위축위염진단의일치율이다소낮고 39 침습적인조직검사를해야하는어려움을해결하고자혈청펩시노겐 (pepsinogen, PG) I, II 측정법이사용되고있다. 40 이검사가빈번히사용되는일본과는달리우리나라에서는 PG I 70 ng/ml 이하수치의위축위염및장상피화생진단율이낮고대신 PG I/II ratio가 3 이하일때조직학적인위축위염과장상피화생가능성이높다고밝혀진바있다. 40 (6) 헬리코박터양성소화불량증환자 : 영국을비롯한외국에서는소화불량증환자의경우헬리코박터에대한혈청검사후검사결과가양성이면내시경등의추가검사없이헬리코박터를치료하는것이경제적으로유효하다고보고하고있다. 41,42 그러나우리나라는 40대이상성인의헬리코박터감염률이 60% 이상으로아직높고혈청검사가과거와현재감염상태를감별하기어렵다는점에서이러한접근은다소비현실적이다. 다만소화불량증의증상호전을기대하여볼수있는일부소화기질환으로소아의반복복통, 재발소화불량증, 난치소화불량증, 소화성궤양의과거력이있는경우, 심한위염이있는경우가있을수있으나, 이에대한학문적인검증과토의가더필요하다고판단된다. (7) 장기간비스테로이드소염제를복용해야하는환자 : 소화성궤양의주요한두가지발병원인은헬리코박터감염과비스테로이드소염제복용이다. 헬리코박터에감염된환자에서비스테로이드소염제사용중소화성궤양이생긴경우에는물론헬리코박터제균요법을시행하여야한다. 그러나비스테로이드소염제복용에의한소화성궤양의예방목적으로헬리코박터제균요법을시행하여야하는가에대해서는논란이많은실정이다. 비스테로이드소염제를장기간사용할때헬리코박터에감염된환자가헬리코박터에감염되지않은환자에비해궤양발생률이높다는보고가있으며, 최근이중맹검법에의한연구에서는비스테로이드소염제복용시헬리코박터를제균시킨환자에서궤양의발생률을 18.8% 줄일수있었다. 43 또한비스테로이드소염제를복용하는환자의헬리코박터제균에대한메타분석에서제균치료를시행한환자군의 7.4% (34/459) 와대조군의 13.3% (64/480) 에서소화성궤양이발생하여대응비는 0.43이었다. 44 이러한근거를기반으로고위험환자 ( 소화성궤양의과거력, 65세이상의고령, 고용량비스테로이드소염제, 스테로이드사용, 항응고제사용, 아스피린을포함한비스테로이드소염제의중복사용 ) 에서는헬리코박터감염을진단하기위한조처를취하고감염이확인된경우치료를시행하는것이좋다. 그러나저위험환자에서비스테로이드소염 제사용이전에헬리코박터감염여부를진단하고치료할필요가있는지는명확하지않다. 헬리코박터감염률이낮은서구의경우에는헬리코박터제균치료가비스테로이드소염제관련소화성궤양발생의저위험군에서도궤양발생의예방을위한비용대비효과적인방법으로간주되고있다. 그러나헬리코박터감염률이매우높은국내에서서구에서추천되는전략이그대로적용될수있는지평가할수있는자료는거의없는실정이다. 따라서현단계에서위험인자가없는비스테로이드소염제사용환자에서헬리코박터감염의진단이나치료는권유되지않는다. (8) 헬리코박터에감염된환자의배우자나자녀 : 제균치료성공후환자가헬리코박터를가지고있는가족들로부터재감염될가능성을없애기위해배우자나자녀에대한제균치료를고려하게된다. 하지만우리나라사람에서헬리코박터제균후연재감염률이 2.94% 로떨어진바있고 8 40대이하에서의감염률이급격히떨어지고있어 2 제균치료성공후남은가족들에서헬리코박터를검사하여양성인경우제균해야한다는주장은다소근거가낮다. (9) 역류식도질환으로장기간 PPI 유지요법을해야하는환자 : 헬리코박터감염이있는환자가 PPI를장기간사용하는경우위축위염및장상피화생의발생이증가된다는보고가있으나 45 미국식품의약청 (FDA) 에서는장기간의 PPI의사용이위축위염, 장상피화생및위암의발생률을증가시킨다는명백한증가가아직없다고하였으며 46 국내에서는아직이에대한연구가이루어진바없다. 따라서현시점에서 PPI를장기간사용해야하는역류식도질환환자를헬리코박터제균치료대상에포함시키기는어렵다. (10) 설명되지않는철분결핍빈혈 : 2007년미국소화기학회의헬리코박터제균치료에대한가이드라인 (American College of Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection) 과같은해발표된 Maastricht III Consensus Report에따르면, 철분투여에도호전되지않는원인불명의철분결핍빈혈에서헬리코박터제균이빈혈치료에효과적일수있어설명되지않는철분결핍빈혈을제균치료의적응증에포함하였다. 47 우리나라에서발표된대규모역학조사 48,49 및무작위대조군연구와 50 전세계적으로발표된기전연구 51 가헬리코박터와설명되지않는철분결핍빈혈의연관성을뒷받침하고있어우리나라에서도이러한원인불명의철분결핍빈혈환자에서헬리코박터제균이추천된다 (Table 3). (11) 만성특발혈소판감소증 : 2007년 Maastricht III Consensus Report는이질환을헬리코박터파일로리제균치료의적응증으로권고한바있다. 52 특발혈소판감소성자반증 (idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 의병리기전에서헬리코박터의역할은그동안많은연구에서확인되었다.
김나영외 5 인. 헬리코박터파일로리감염의진단및치료가이드라인 275 Suzuki 등 53 과 Hayashi 등 54 은연구에서제균치료후에 ITP 가호전되는것을보고하였고, Franchini 55 는헬리코박터가 Von Willebrand 인자와의상호작용을통해혈소판응집을유도함으로써 ITP를일으키는유발인자임을발표하였다. 따라서우리나라에서도만성특발혈소판감소증환자에서헬리코박터제균이추천된다 (Table 3). (12) 헬리코박터치료를원하는사람 : 소화성궤양의병력은없으나향후발생할수있는여러질환, 특히위암예방목적을위해헬리코박터감염의치료를원하는경우제균비용, 제균성공률, 재감염의빈도, 내성발생가능성등현재상황을설명해주어야한다. 이에대한충분한설명을이해한후에도치료를원하는경우는제균치료를해주는것이환자권리측면에서필요하다는의견이증가하고있다. 2) 치료방법 (1) 헬리코박터제균치료법의조건 : 헬리코박터제균치료법으로적합하기위해서는 per protocol (PP) 분석에서 90% 이상, intention to treat (ITT) 분석에서 80% 이상의치료성공률이있어야하며심각한부작용발생률이 5% 이하여야한다. 또한헬리코박터는여러약제를조합하여치료해야하며치료에실패한경우사용된약제에대한내성발현율이높아이에대한주의가요망된다. 따라서치료후내성균발현율이 30% 이하인약제조합이바람직하다. (2) 1차치료제헬리코박터의 1차치료제로는 PPI (standard dose bid) +clarithromycin (0.5 g bid)+amoxicillin (1 g bid) 조합의 1주내지 2주투여가가장적합하다 ( 증거수준 : 높음, 권고등급 : 높음 ). 헬리코박터의치료로여러가지약제가시도된바있는데현재국외는물론국내에서도 PPI를근간으로하는 3제요법이첫단계치료처방으로가장적합한것으로판단된다. 현재까지국내에서분리된헬리코박터의 metronidazole에대한내성률이높은것으로보고되고있어서 56 PPI 3제요법중 metronidazole이포함되지않는 PPI+clarithromycin+amoxicillin 조합의 1주또는 2주투여가가장적합하다고생각한다. 현재까지 1주일간치료기간이주로쓰이고있는데 1주간으로제균실패율이증가하는경향이있어 2주치료가그대안이될것으로추측되었으나, 2002-2003년 57 그리고 2006-2007년 58 의두차례에걸친전국, 다기관연구에서 1, 2주사이에통계적인유의성은없었다. 하지만 PP 분석제균율이 80% 이하로점차떨어지면서치료기간을 2주간으로연장함으로써그제균율이증가하는지에대한시도는계속될것으로보인다. (3) 1차치료에실패한경우의 2차치료제헬리코박터의 2차치료제로는 PPI (standard dose bid) +metronidazole (0.5 g tid)+bismuth (120 mg qid)+tetracycline (0.5 g qid) 조합의 1주내지 2주투여가적합하다 ( 증거수준 : 중등도, 권고등급 : 높음 ). 첫단계치료가실패할경우에는 quinolone 제제등여러가지시도가있어왔으나기존에사제요법에비하여높은제균율을보이는약제가없었다. PPI+metronidazole+bismuth+tetracycline의 4제요법은복용하는방법이복잡하고부작용발생률이 30% 이상높으나현재까지다른대안이별로없어가장많이사용되고있다. 과거에는 1주요법이많이사용되었으나그제균율이 70% 정도로낮고 59 최근연구에서 1주보다는 2주투여로그제균율이의미있게높아 60 1주보다는 2주요법이더적합할것으로보이나이는향후더많은증거가필요할것으로보여현재는 1-2주복용이추천되고있다. (4) 1, 2차치료에실패한경우의 3차치료제 : 1, 2차치료에실패한경우의 3차치료방법으로는 clarithromycin 대신 levofloxacin 500 mg 1일 1회내지 250 mg 1일 2회를 PPI 와 amoxicillin과함께 7일내지 10일복용하는삼제병합요법이있다. 하지만 levofloxacin 삼제요법에대한한국경험은 74%, 61 73% 62 로낮아그효용성에의문이있다. Levofloxacin 과비슷한계열인 moxifloxacin은비교적최근개발된광범위 fluoroquinolone 제제로 BMT 2차제균치료에실패한환자들 10명을대상으로 esomeprazole 20 mg 및 amoxicillin 1 g 1일 2회, moxifloxacin 400 mg 1일 1회로구성되는삼제병합요법 (MEA) 을 3차치료요법으로시행하여제균율, 환자유순도를평가한결과 PP 분석에서 90% 로매우높은제균율을보였고, 복용이간편하여환자의유순도가높았다. 63 하지만 moxifloxacin이호흡기및이비인후과질환에서많이쓰는항생제로자리잡음에따라내성률이높아져 H. pylori 제균효용성이떨어지고있다는제한점이있다. 64 3차구제요법으로연구되고있는또다른약제로 rifabutin 이있는데 rifabutin 은 rifamycin S의유도체이고낮은 ph에서도항세균작용이유지되는특징이있으며항비정형결핵약제로사용되고있다. Pantoprazole, amoxicillin과삼제병합요법의형태로 10일간투여한결과 ITT 분석에서는 66-86%, PP 분석에서는 68-86% 의제균율을보여기존의사제요법과유사한성적을보고한바있다. 65 하지만 rifabutin 가격이매우비싸면서, 백혈구와혈소판감소증과같은골수에의부작용이보고된바있고우리나라에서헬리코박터 3차제균요법으로증명된바없으며결핵균에대한내성출현가능성때문에결핵의발생률이높은우리나라에서는여러번의제균
276 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 54, No. 5, 2009 치료에실패한경우에한하여구제요법으로시도되어야할것이다. 결론 1998년대한 Helicobacter 및상부위장관연구학회에서 한국인에서의 Helicobacter pylori의진단과치료 에관한합의도출이이루어진후 11년이흘렀다. 그사이헬리코박터감염이위암의가장중요한원인으로인정되었고위암발생예방을위해서헬리코박터제균의필요성이대두되고있다. 동시에헬리코박터유병률이 40대미만과서울, 경기지역을중심으로감소하였고, 헬리코박터제균력이급격히증가하면서헬리코박터재감염률또한낮아지고있다. 하지만제균실패율또한높아져항생제내성의문제가부각되는바그동안발표된문헌을바탕으로헬리코박터감염진단과치료에대한가이드라인을제안했다. 이번가이드라인에서는헬리코박터제균대상으로반흔을포함한소화성궤양및변연부 B세포림프종 (MALT type) 과함께조기위암환자를그제균대상으로추가하였고위암직계가족, 설명되지않는철분결핍빈혈, 만성특발혈소판감소증에서헬리코박터제균치료를추천하였다. 위암의전구현상으로인정되는위축위염과소화불량증환자의경우헬리코박터제균적응증이라고보기에는아직그증거가부족하다고정리하였다. 헬리코박터치료방법으로는 clarithromycin을포함한 PPI 근간삼제요법 1-2주를 1차치료로추천하였고, 이에실패한경우 1-2주의사제요법을추천하였다. 참고문헌 1. Korean Helicobacter pylori Study Group. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Korea. Korean J Gastroenterol 1998;32:275-289. 2. Yim JY, Kim N, Choi SH, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in South Korea. Helicobacter 2007;12:333-340. 3. Chung JI, Kim N, Kang KP, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in the health check-up population in 2007. Korean J Helicobacter Upper Gastrointest Res 2008;8: 71-75. 4. Kim JH, Kim HY, Kim N, et al. Seroepidemiological study of Helicobacter pylori infection in asymptomatic people in South Korea. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:969-975. 5. Kim N, Kim JG, Kim JH, et al. Risk factors of Helicobacter pylori infection in asymptomatic Korean population. Korean J Med 2000;59:376-387. 6. Cheon JH, Kim N, Lee DH, et al. Long-term outcomes after Helicobacter pylori eradication with second-line, bismuth containing quadruple therapy in Korea. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:515-519. 7.Chung WC, Cho YS, Jeong JJ, et al. Eradication rate of Helicobacter pylori according to the disease and therapeutic regimens, and reinfection rate after successful eradication in a tertiary clinic. Korean J Gastroenterol 2003;41:1-8. 8. Lee JH, Kim N, Jae Il Chung JI, et al. Long-term follow-up of Helicobacter pylori IgG serology after eradication and reinfection rate of Helicobacter pylori in South Korea. Helicobacter 2008;13:288-294. 9. Son JW, Han SY, Choi SY, Shin WW, Hong SH, Han JY. Comparison of simple diagnostic methods for Helicobacter pylori gastritis. Korean J Intern Med 1994;46:62-71. 10. Lee WJ, Kim JG, Kim YT, et al. Evaluation of serological diagnosis for Helicobacter pylori infection. Korean J Gastroenterol 1994;26:631-636. 11. Hong SP, Park HJ, Park IS, Lee KW, Kim HG. Serological diagnosis of Helicobacter pylori infection comparison of diagnostic values between HM-CAP (EPI) and GAP (Bio-Rad) test. Korean J Gastroenterol 1995;27:167-173. 12. Kim SY, Ahn JS, Ha YJ, et al. Serodiagnosis of Helicobacter pylori infection in Korean patients using enzyme-linked immunosorbent assay. J Immunoassay 1998;19:251-270. 13. Choe YH. Helicobacter pylori infection in children: recommendations for diagnosis and treatment. Korean J Pediatr 2004;47:235-239. 14. Choi KD, Yang HR, Seo JK, et al. Helicobacter pylori stool antigen test for the detection of Helicobacter pylori infection in children. J Korean Gastroenterol 2001;38:154-160. 15. Yang HR, Seo JK. Role of enzyme immunoassay for the detection of Helicobacter pylori stool antigen in confirming eradication after quadruple therapy in children. Korean J Pediatric Gastroenterol Nutrit 2004;7:153-162. 16. Yang HR, Seo JK. Helicobacter pylori stool antigen (HpSA) tests in children before and after eradication therapy: comparison of rapid immunochromatographic assay and HpSA ELISA. Dig Dis Sci 2008;53:2053-2058. 17. Yoo JY, Kim N, Park YS, et al. Detection rate of Helicobacter pylori against a background of atrophic gastritis and/or intestinal metaplasia. J Clin Gastroenterol 2007;41:751-755. 18. Shin CM, Kim N, Lee HS, et al. Validation of diagnostic tests for Helicobacter pylori with regard to grade of atrophic gastritis and/or intestinal metaplasia. Helicobacter 2009;14: 512-519. 19. Graham DY, Opekun AR, Hammoud F, et al. Studies regarding the mechanism of false negative urea breath tests with
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