바이오산업 유전자치료제, 218 년글로벌화두로 부각전망 218 년미국유전자치료제시장본격개화전망. 한국은유전자치료제 분야의글로벌선두. 218 년부터임상결과도출, 221 년부터신약출시 로한국바이오업체들의펀더멘털개선지속전망 217 년글로벌화두는면역항암제병용요법 217 년옵디보, 키트루다와같은체크포인트저해제를기본골격 (backbone) 으로하는다양한병용요법의등장으로국내신라젠 (217 년주가수익률 +622.%), 제넥신 (+63.7%), 에이치엘비 (+183.2%) 등의업체부각 218 년미국유전자치료제시장본격개화전망 215 년 9 월 Amgen 의 oncolytic virus 치료제 Imlygic 이바이러스항암제로는최초로 FDA 허가에성공. 216 년 9 월 Sarepta 의올리고핵산치료제 EXONDYS 51 이허가에성공. 217 년하반기 2 건의 CAR-T 가허가받으면서 ex vivo 형태의유전자치료제로는최초로허가에성공. 좁은의미의유전자치료제로는 217 년 12 월 Spark Therapeutics 의 Luxturna 가최초로 FDA 허가에성공. 미국유전자치료제시장의본격개화 Positive ( 유지 ) Industry Report 218. 1. 24 PER( 배 ) PBR( 배 ) KOSDAQ 16.3 1.1 Sector 33.8 5.6 Sector Index ('15.1.1=1) 7 6 5 4 3 2 1 '15.1 '15.4 '15.7 '15.1 '16.1 KODAQ '16.4 '16.7 '16.1 '17.1 KODAQ 제약 '17.4 '17.7 '17.1 '18.1 업종시가총액 75,64 십억원 (Market 비중 24.2%) 주 : KRX 업종분류기준 한국의유전자치료제개발사 : 바이로메드, 티슈진, 신라젠주목 Spark Therapeutics 이후미국허가가기대되는유전자치료제신약후보목록에한국의바이로메드, 신라젠, 티슈진확인. 한국은유전자치료제분야에서글로벌선두. 218 년상반기티슈진 Invossa 의미국 3 상개시기대. 하반기신라젠 Pexa-Vec 의간암 3 상중간결과기대. 218 년연말바이로메드 VM-22 의미국 IIIa 상종료기대 218 년은이업체들의임상성과가섹터전반에중요한이슈로부각될것으로예상. 이신약들이실제글로벌시장에출시되는 221 년부터다시한번바이오섹터의빅사이클이도래할것으로전망. 215 년엔기술수출기대감. 218 년엔글로벌임상결과. 221 년엔실제글로벌신약판매개시로바이오섹터펀더멘털개선은지속될것으로전망 Analyst 구완성 2)768-7977, william.ku@nhqv.com Analyst 김재익 2)768-735, jaeikik@nhqv.com 제약업종투자의견 / 투자지표 ( 단위 : 원, 배, %, 십억원 ) 코드투자의견현재가 PER PBR ROE 순차입금 217E 218F 217E 218F 217E 218F 217E 218F 바이로메드 8499.KQ Not Rated 236, 5,639.7 7,762.3 11.8 17..2.2-23. -18.7 티슈진 9516.KQ Not Rated 54,4 n/a n/a 14.7 2.1-9.2-26.4-197.1-149.4 신라젠 2156.KQ Not Rated 13, n/a n/a 33.5 43.8-26.7-31.3-91.8-64.3 주 : 1 월 19 일종가기준자료 : NH 투자증권리서치본부전망
CONTENTS I. Summary... 3 II. 유전자치료제이해하기... 1. 단백질발현과정 2. 유전자치료제의종류 5 III. 218년유전자치료제에주목해야하는이유... 1. 유전자치료제의역사 2. 올리고핵산치료제 3. 유전자가위 7 IV. 한국의유전자치료제개발업체에주목... 1. 바이로메드, 신라젠, 티슈진글로벌 3 상신약개발중 2. 실적없는바이오업체의 valuation 방법 13 [ 기업분석 ] 바이로메드 (Not Rated)... 티슈진 (Not Rated)... 신라젠 (Not Rated)... 18 34 49
바이오산업 I. Summary 유전자치료제시대의 도래 215년 9월 Amgen의 oncolytic virus 치료제 Imlygic이바이러스항암제로는최초로 FDA 허가에성공했고, 216년 9월 Sarepta의올리고핵산치료제 EXONDYS 51이허가에성공하면서유전자치료제시대에대한기대감을높였다. 217년하반기 2건의 CAR-T가허가받으면서 ex vivo 형태의유전자치료제로는최초로허가에성공했다. 좁은의미의유전자치료제로는최초로 217년 12월 Spark Therapeutics 의 Luxturna 가 FDA 허가에성공하면서본격적으로미국유전자치료제시장이개화되었다. CAR-T의약가는약 5억원, Luxturna의약가는약 8억원으로책정되었다. 한편, 임상적으로성공한유전자치료제도기존에는시장에서성공한사례가없었는데, 216년 12월허가에성공한척수성근위축증치료제 Spinraza(Biogen/Ionis, antisene drug) 가작년 2분기분기매출액 2천억원을돌파하면서상업적성공가능성에대한긍정적사례도나오고있다. 218년은 sirna 치료제 patisiran(sanofi/alnylam) 의허가가예상되는등유전자치료제시대의도래가급격히앞당겨지고있다. 궁극적으로유전자교정기술까지진화가능하나불확실성도존재 이미 유전자가위 기술분야는 1세대 ZFN부터 2세대 TALEN 기술을거쳐좀더저렴한비용에효율적으로유전자염기서열을교정할수있는 3세대 CRISPR/Cas9 기술까지등장했다. Editas, Intellia, Crispr Therapeutics 등의글로벌업체가이분야에서경쟁중이다. 213년이후급격히 CRISPR 기술에대한관심이높아지고있으며, 식물, 가축의유전자교정을통한품종개량을시작으로인체에적용까지시도되고있다. 다만지난 1월 5일, 사람몸의면역반응이 Cas9 단백질에의해유도되어실제 CRISPR/Cas9 기술이사람몸속에선부작용을일으키거나, 기능을상실할수있다는연구논문이발표되어불확실성도존재한다. 한국은유전자치료제 분야의글로벌선두 그룹 Spark Therapeutics 이후미국허가가기대되는유전자치료제신약후보목록을보면, 한국의바이로메드, 신라젠, 티슈진을확인할수있다. 한국은유전자치료제분야에서두각을나타내고있다. 주요 Catalyst는 218년상반기티슈진 Invossa 의미국 3상개시가기대되며, 하반기신라젠 Pexa-Vec의간암 3상중간결과가기대된다. 바이로메드 VM-22의미국 IIIa상종료는 218년연말, 결과발표는 219년에기대된다. 218년은이업체들의임상성과가섹터전반에중요한이슈로부각될것으로예상하며, 이신약들이실제글로벌시장에출시되는 221년부터다시한번바이오섹터의빅사이클이도래할것으로전망한다. 3
바이오산업 바이로메드 upside potential 가장매력적 base case 기준, 바이로메드 VM-22의최대매출은 231년 61억달러에도달할것으로전망한다. 티슈진의 Invossa의최대매출은 232년기준 22억달러에도달할것으로전망한다. 신라젠의 Pexa-Vec의최대매출은 234년기준 28억달러에도달할것으로전망한다. 성공확률을고려한 risk-adjusted 최대매출은 VM-22 4억달러, Invossa 1억달러, Pexa-Vec 17억달러로추정한다. bull case 기준최대파이프라인가치는바이로메드 1.2조원, 티슈진 4.7조원, 신라젠 7.8조원으로산출된다. 현재신라젠의파이프라인가치는 2.4조원 ~7.8조원으로산출된다. 신라젠의파이프라인가치는신장암, 대장암에이어병용요법을통한추가적응증확대시추가적인상승여력이발생할것으로전망된다. 그림 1. 유전자치료제의역사와주요마일스톤 캘리포니아대학교 Friedmann 교수에의해최초제안유전자치료제임상시험중 18 세환자 1 명사망. 모든유전자치료제관련임상중단 유전질환임상시험도중부작용으로 2 명의어린이에서백혈병발생 지단백지질분해효소결핍증치료제 Glybera(UniQure) EMA 허가 아데노신탈아미노효소결핍증치료제 Strimvelis(GSK) EMA 허가 8 월급성림프성백혈병치료제 Kymriah (Novartis, CAR-T) FDA 허가 1 월비호지킨성림프종치료제 Yescarta (Gilead/Kite Pharma, CAR-T) FDA 허가 12 월유전성망막질환치료제 Luxturna (Spark Therapeutics) FDA 허가 1972 1999 22 212 215 216 217 218 흑색종치료제 Imlygic ( 암젠, oncolytic virus) FDA 허가 9 월뒤센근이영양증치료제 EXONDYS 51 (Sarepta Therapeutics, antisense) FDA 허가 12 월척수성근위축증치료제 Spinraza (Biogen/Ionis, antisense) FDA 허가 hattr amyloidosis 치료제 patisiran (Sanofi/Alnylam, sirna) FDA 허가예정 자료 : NH 투자증권리서치본부 4
바이오산업 그림 2. Spinraza 매출추이및전망 그림 3. 3 세대유전자가위 CRISPR 기술의대두 ( 백만달러 ) 1,6 1,4 1,2 1,423 1,449 1,495 1,326 1,216 1, 8 75 6 4 2 271 23 5 47 4Q16 1Q17 2Q17 3Q17 '18F '19F '2F '21F '22F '23F 자료 : Bloomberg, NH 투자증권리서치본부 자료 : Han Tan(216), NH 투자증권리서치본부 그림 4. 바이로메드, 티슈진, 신라젠 valuation 비교 ( 조원 ) 12 Base case Bull case 현재시가총액 1 8 6 4 2 바이로메드티슈진신라젠 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 5
바이오산업 II. 유전자치료제이해하기 1. 단백질발현과정 DNA에서단백질이만들어지는과정은전사 (transcription) 와번역 (translation) 두단계를거친다. 전사는 DNA에서 mrna로바뀌는과정이며, 번역은 mrna에서단백질이만들어지는과정이다. 세포안의핵안에 DNA형태로유전정보가보관되어있다가 mrna형태로다듬어져세포질 (cytosol) 로나오게된다. 이 mrna가리보솜 (ribosome) 에가서특정기능과형태를갖는단백질을만든다. 이것이우리몸속의세포안에서일어나는과정이다. 이유전정보를조작해서병의치료에이용하는것이 유전자치료 의기본개념이다. 유전자치료제 는유전성질환또는암에대하여결손된유전자를갖고있는세포내에정상적인유전자를삽입하여정상단백질이생성되도록하거나, 새로운기능을부여또는강화시키는유전자를삽입하는치료법등을의미한다. 그림 5. Central Dogma: 유전자 (DNA) 로부터전사, 번역의과정을거쳐단백질 (protein) 이생성 전사 번역 자료 : wordpress, NH 투자증권리서치본부 자료 : Britannica, NH 투자증권리서치본부 6
바이오산업 2. 유전자치료제의종류 DNA 또는 RNA 형태에 따라벡터종류가 다르다 이러한유전자치료제를인체에직접주사하거나체외 (ex vivo) 에서세포를매개체 로하여 DNA 또는 RNA 를삽입하는모든치료제를포괄적인의미에유전자치료제 로볼수있다. DNA, RNA 등유전자를세포안, 핵안으로전달하는과정에서전달효율성을높이기위한운반체 ( 벡터 ) 를사용하는데, 그종류가다양하며, 각각의장단점이있다. DNA 형태로유전물질을전달하는데사용되는벡터는아데노바이러스, 아데노관련바이러스 (AAV), 우두바이러스, HSV 등이있으며, RNA 형태로유전물질을전달하는바이러스는레트로바이러스, 렌티바이러스가있다. 바이러스벡터외에도 naked DNA, 전기천공법, 리포솜등의방법이사용된다. 그림 6. 유전자치료제의종류 : in vivo(direct injection) vs. ex vivo(cell delivery) 자료 : 바이로메드, NH 투자증권리서치본부 표 1. 벡터 ( 운반체 ) 종류 구분벡터종류장점단점 바이러스벡터 비바이러스벡터 자료 : NH 투자증권리서치본부 아데노바이러스대량의유전정보수용가능. 안전성일시적발현, 면역반응 아데노관련바이러스장기간유전자발현. 낮은면역원성소량의유전정보수용. 고비용 HSV 신경세포에침투가능. 세포벽찢을수있음낮은발현율 우두바이러스감염된세포를빠르게찢어버림. 암세포특이적면역반응 레트로바이러스장기간유전자발현발암성. 분열하는세포만감염 렌티바이러스분열하지않는세포도감염. 장기간발현임상적안전성자료부족 naked/ 플라스미드 DNA 단순함. 낮은면역원성발현율매우낮음. 빨리소실됨 전기천공법다양한세포에적용가능. 효율적. 안전함. 오래지속세포손상이일어남 리포솜 DNA 안정성확보발현율낮음 7
바이오산업 III. 218 년유전자치료제에주목해야하는이유 1. 유전자치료제의역사 유전자치료제 의기본개념을최초로제안한사람은캘리포니아대학교의프리드만교수로 1972년 <Science> 에논문을게재하면서세상에처음알려졌다. 그러나이유전자치료제를사람에게실제적용하는과정에서시행착오를겪게된다. 대표적으로 1999년 Jesse Gelsinger 사건 이발생했다. 이는유전자치료제에대한임상시험도중부작용으로환자 1명이사망한사건이다. 이때모든유전자치료제관련임상시험이중단되었다. 또한 22년유전질환치료제로개발되던임상시험도중 2 명의환자에서부작용으로암이생기는사건도발생했다. 이처럼유전자치료제는목표한부위에원하는유전자가잘정착되어필요한단백질을만들어내기까지기술적장벽이매우높고, 사망, 발암등원치않는부위에유전자가잘못들어가서나타나는부작용의위험을완전히관리하기어렵다는문제점이있다. 유전자치료제시대의 개화본격화 그러나 215년 9월 Amgen의 oncolytic virus 항암제 Imlygic이바이러스항암제로는최초로 FDA 허가에성공했고, 216년 9월 Sarepta의올리고핵산치료제 EXONDYS 51이허가에성공하면서유전자치료제시대에대한기대감을높였다. 217년하반기 2건의 CAR-T가허가받으면서 ex vivo 형태의유전자치료제로는최초로허가에성공했다. 좁은의미의유전자치료제로는최초로 217년 12월 Spark Therapeutics 의 Luxturna 가 FDA 허가에성공하면서본격적으로미국유전자치료제시장이개화되었다. CAR-T의약가는약 5억원, Luxturna의약가는약 8 억원으로책정되었다. 한편, 임상적으로성공한유전자치료제도기존에는시장에서성공한사례가없었는데, 216년 12월허가에성공한척수성근위축증치료제 Spinraza(Biogen/Ionis, antisene drug) 가작년 2분기분기매출액 2천억원을돌파하면서상업적성공가능성에대한긍정적사례도나오고있다. 218년은 sirna 치료제 patisiran (Sanofi/Alnylam) 의허가가예상되는등유전자치료제시대의도래가급격히앞당겨지고있다. 8
바이오산업 그림 7. 유전자치료제의역사와주요마일스톤 캘리포니아대학교 Friedmann 교수에의해최초제안유전자치료제임상시험중 18 세환자 1 명사망. 모든유전자치료제관련임상중단 유전질환임상시험도중부작용으로 2 명의어린이에서백혈병발생 지단백지질분해효소결핍증치료제 Glybera(UniQure) EMA 허가 아데노신탈아미노효소결핍증치료제 Strimvelis(GSK) EMA 허가 8 월급성림프성백혈병치료제 Kymriah (Novartis, CAR-T) FDA 허가 1 월비호지킨성림프종치료제 Yescarta (Gilead/Kite Pharma, CAR-T) FDA 허가 12 월유전성망막질환치료제 Luxturna (Spark Therapeutics) FDA 허가 1972 1999 22 212 215 216 217 218 흑색종치료제 Imlygic ( 암젠, oncolytic virus) FDA 허가 9 월뒤센근이영양증치료제 EXONDYS 51 (Sarepta Therapeutics, antisense) FDA 허가 12 월척수성근위축증치료제 Spinraza (Biogen/Ionis, antisense) FDA 허가 hattr amyloidosis 치료제 patisiran (Sanofi/Alnylam, sirna) FDA 허가예정 자료 : NH 투자증권리서치본부 그림 8. 유전자치료제관련임상 IND 승인현황 ( 건 ) 18 16 14 12 1 8 6 4 2 1 2 8 14 37 38 67 51 82 68 117 18 96 98 85 112 117 12 125 135 11 12 9 92 87 81 169 132 118 '89 '9 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 ' '1 '2 '3 '4 '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 '16 '17 자료 : The Journal of Gene Medicine(217), NH 투자증권리서치본부 9
바이오산업 그림 9. 유전자치료제임상현황 : 지리적분포 그림 1. 유전자치료제임상현황 : 임상단계별 1.2% 1.2% 1.4% 1.7% 1.9% 2.3% 3.2% 3.5% 5.% 6.7% 8.5% 63.3% 미국 (n=1,643) 영국 (n=221) 독일 (n=92) 중국 (n=84) 프랑스 (n=59) 스위스 (n=5) 일본 (n=44) 네덜란드 (n=37) 호주 (n=32) 스페인 (n=32) 다국적임상 (n=13) 3.8% 1.% 17.1% 2.9%.1%.2% 56.8% 임상 1상 (n=1,476) 임상 1/2상 (n=544) 임상 2상 (n=445) 임상 2/3상 (n=25) 임상 3상 (n=98) 임상 4상 (n=3) 단일환자 (n=6) 기타 (n=173) 자료 : The Journal of Gene Medicine(217), NH 투자증권리서치본부 자료 : The Journal of Gene Medicine(217), NH 투자증권리서치본부 그림 11. 유전자치료제임상현황 : 유전자유형별 그림 12. 유전자치료제임상현황 : 벡터종류별 2.5% 항원 (n=498) 사이토카인 (n=375) 17.2% 2.1% 3.7% 19.2% 14.4% 수용체 (n=31) 유전자결손 (n=221) 성장인자 (n=183) 암억제 (n=181) 세포자살 (n=175) 6.7% 증식억제 (n=96) 7.% 11.6% 마커 (n=55) 7.% 8.5% 기타 (n=446) 모름 (n=66) 3.3% 8.4% 3.5% 4.% 4.4% 6.6% 7.3% 7.6% 16.6% 2.5% 17.9% 아데노바이러스 (n=547) 레트로바이러스 (n=478) naked/ 플라스미드 (n=442) 아데노바이러스 (n=24) 렌티바이러스 (n=196) 우두바이러스 (n=175) 리포솜 (n=117) 수두바이러스 (n=17) HSV(n=93) 기타 (n=223) 모름 (n=88) 자료 : The Journal of Gene Medicine(217), NH 투자증권리서치본부 자료 : The Journal of Gene Medicine(217), NH 투자증권리서치본부 1
바이오산업 2. 올리고핵산치료제 antisense 와 sirna 올리고핵산치료제는크게 antisense와 sirna로나뉜다. antisense는자신과똑같은서열을갖는 mrna에결합하여 RNase H라는효소로분해시키거나, 결합한상태그대로번역과정이일어나지않게막음으로써해로운단백질의생성을억제한다. sirna는 antisense와작동원리는유사하다. 다만 RNase H가아닌 RISC라는효소복합체를통해 mrna를파괴한다. 또한한줄 (single strand) 의핵산으로구성된 antisense와달리 sirna는두줄 (double strand) 로되어있고길이가더짧다. 일반적으로 sirna는 21~25개의뉴클레오티드가연결된형태이다. 뒤센근이영양증치료제 EXONDYS 51(Sarepta Therapeutics, antisense) 이 FDA 허가에도불구하고낮은약효때문에시장에서외면받고있는반면, 척수성근위축증치료제 Spinraza(Biogen/Ionis, antisense) 는 FDA 허가이후 2개분기만에분기매출액 2,억원을돌파하며상업적성공가능성을보여줬다. 218년허가가기대되는 hattr amyloidosis 치료제 patisiran(sanofi/alnylam, sirna) 은최초의 sirna가될것으로기대되며이미 breakthrough therapy로지정되었다. 그림 13. 안티센스 (antisense) 작용기전 그림 14. sirna 작용기전 자료 : Chemistry & Biology(212), NH 투자증권리서치본부 자료 : Nature materials(213), NH 투자증권리서치본부 그림 15. Spinraza 매출추이및전망 그림 16. patisiran 작용기전 ( 백만달러 ) 1,6 1,4 1,2 1,423 1,449 1,495 1,326 1,216 1, 8 75 6 4 2 271 23 5 47 4Q16 1Q17 2Q17 3Q17 '18F '19F '2F '21F '22F '23F 자료 : Bloomberg, NH 투자증권리서치본부 자료 : Alnylam, NH 투자증권리서치본부 11
바이오산업 그림 17. 올리고핵산치료제임상시험수 그림 18. 올리고핵산치료제임상시험건수변화 42 19 6 3 3 3 3 3 3 3 3 ISIS(Ionis) Sarepta Alnylam Idera Enzo OncoGeneX Antisense Therap. Hybridon Eli Lilly 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 18 16 11 9 8 7 2 2 '97-'98 '99-' '1-'2 '3-'4 '5-'6 '7-'8 '9-'1 '11-'12 자료 : MedChemComm (214), NH 투자증권리서치본부 자료 : MedChemComm (214), NH 투자증권리서치본부 12
바이오산업 3. 유전자가위 213 년부터 CRISPR 기술에대한관심 급증 인체외부에서 DNA, RNA 등유전자를주사하는것이아닌, 몸속의유전정보를바꿀수있는유전자교정 (Genetic Editing) 기술에대한관심도점차높아지고있다. 이과정에서핵심적인역할을하는것이 유전자가위 라고불리는효소이다. 이미이분야는 1세대 ZFN부터 2세대 TALEN 기술을거쳐좀더저렴한비용에효율적으로유전자염기서열을교정할수있는 3세대 CRISPR/Cas9 기술까지등장했다. Editas, Intellia, Crispr Therapeutics 등의글로벌업체가이분야에서경쟁중이다. 논문게재건수변화에서도알수있듯이 213년이후급격히 CRISPR 기술에대한관심이높아지고있으며, 식물, 가축의유전자교정을통한품종개량을시작으로인체적용까지시도되고있다. 다만지난 1월 5일, 사람몸의면역반응이 Cas9 단백질에의해유도되어실제 CRISPR/Cas9 기술이사람몸속에선부작용을일으키거나, 기능을상실할수있다는연구논문이발표되어불확실성도존재한다. 그림 19. 1 세대유전자가위 ZFN 그림 2. 2 세대유전자가위 TALEN 자료 : Baltes et al(215), NH 투자증권리서치본부 자료 : Baltes et al(215), NH 투자증권리서치본부 그림 21. 3 세대유전자가위 CRISPR/Cas9 그림 22. 3 세대유전자가위 CRISPR 기술의대두 자료 : Baltes et al(215), NH 투자증권리서치본부 자료 : Han Tan(216), NH 투자증권리서치본부 13
바이오산업 표 2. 1, 2, 3 세대유전자가위비교 ZFNs TALENs CRISPR-Cas9 DNA recognition Multimeric protein RNA-DNA Watson-Crick Protein-DNA interaction -DNA interaction base-paring DN cleavage Coupling to non-specific Coupling to non-specific nuclease Fokl nuclease Fokl Innate to Cas9 Requirements Two large protein constructs Two large protein constructs Simple 2nt Change to construct Targeting Poor Good Good Feasibility Difficult Difficult Easy 자료 : Han Tan(216), NH 투자증권리서치본부 그림 23. Cas9 단백질이면역반응을유도할수있음을밝혀낸연구결과 (218.1.5) 자료 : Charlesworth et al(218), NH 투자증권리서치본부 14
바이오산업 IV. 한국의유전자치료제개발업체에주목 1. 바이로메드, 신라젠, 티슈진글로벌 3 상신약개발중 한국은유전자치료제 분야의글로벌선두 그룹 Spark Therapeutics 이후미국허가가기대되는유전자치료제신약후보목록을보면, 한국의바이로메드, 신라젠, 티슈진을확인할수있다. 한국은유전자치료제분야에서두각을나타내고있다. 주요 Catalyst는 218년상반기티슈진 Invossa 의미국 3상개시가기대되며, 하반기신라젠 Pexa-Vec의간암 3상중간결과가기대된다. 바이로메드 VM-22의미국 IIIa상종료는 218년연말, 결과발표는 219년에기대된다. 218년은이업체들의임상성과가섹터전반에중요한이슈로부각될것으로예상하며, 이신약들이실제글로벌시장에출시되는 221년부터다시한번바이오섹터의빅사이클이도래할것으로전망한다. 표 3. 한국유전자치료제주요업체의 R&D 현황 회사파이프라인적응증임상단계비고 ViroMed VM-22 당뇨병성신경병증 (DPN) 임상 3 상 (US) 중 4Q18 종료 VM-22 당뇨병성족부궤양 (PAD) 임상 3 상 (US) 중 VM-22 루게릭병 (ALS) 임상 1/2 상 (US) 완료 orphan drug 지정 TissueGene Invossa 퇴행성관절염임상 3 상 (US) 준비 1H18 개시예정 Sillajen Pexa-Vec 간암 임상 3 상 (WW) 중 2H18 interim data Pexa-Vec +REGN281 신장암 임상 1/2 상 (WW) 준비 Pexa-Vec +Imfinzi 대장암 임상 1/2 상 (WW) 중 자료 : 바이로메드, 티슈진, 신라젠, NH 투자증권리서치본부 표 4. 유전자치료제임상 3 상개발현황회사 적응증 벡터 ViroMed 만성질환 ( 당뇨병성신경병증 ) DNA 만성질환 ( 당뇨병성궤양 ) DNA Vical& Astellas 감염질환 (CMV 감염 ) DNA Vaccine Advantagene 암 ( 전립선 ) HSV-TK/ Adenovirus Advaxis 암 ( 자궁경부 ) HPV Argos 암 ( 신장 ) RNA Bluebird bio 유전질환 ( 베타지중해성빈혈 ) Lentivirus BMS / Bavarian Nordic inc 암 ( 전립선 ) Poxvirus FKD Therapies 암 ( 방광 ) Adenovirus GenSight Biologics 유전질환 ( 레버시각신경병증 ) AAV Guangzhou Double Bioproducts 암 ( 두경부 ) Adenovirus MolMed 암 ( 급성백혈병 ) Herpesvirus Sillajen 암 ( 간 ) Vaccinia virus TaxusCardium 심장질환 ( 협심증 ) Adenovirus Vascular Biogenics 암 ( 교모세포종 ) Adenovirus TissueGene 퇴행성 ( 관절염 ) Retrovirus 자료 : 바이로메드, NH 투자증권리서치본부 15
바이오산업 2. 실적없는바이오업체의 valuation 방법매출 1억미만의바이오업체가높은시가총액이형성되어논란이다. 과연미국바이오는어떨까? 나스닥에상장된바이오업체중우수한파이프라인을갖춘 Juno, Intercept, Tesaro 등은매출액 5억미만인시기에도조단위의시가총액정당화가가능했다. 이는신약파이프라인가치의 NPV 합산을통해산출될수있으며, 개발성공확률을감안한 risk-adjusted NPV, risk-adjusted Sales 등의산출과정이필요하다. 같은방식으로당사에서는바이로메드, 티슈진, 신라젠등한국의주요글로벌임상 3상개발업체들의 valuaion을시도하였으며, 성공확률을고려한 VM-22, Invossa, Pexa-Vec의최대매출은각각 6.8억달러, 22.3억달러, 28.억달러에달할것으로전망한다. bull case 시나리오에서바이로메드, 티슈진은 diseasemodifying drug label 획득에따른 5~67% 의미국약가상향요인이존재한다고가정하였다. 그림 24. Juno Therapeutics 시가총액추이 ( 백만달러 ) 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, '15.1 '15.7 '16.1 '16.7 '17.1 '17.7 '18.1 자료 : Bloomberg, NH투자증권리서치본부 그림 25. Juno Therapeutics 실적추이 ( 백만달러 ) 매출액 영업이익 15 1 영업이익률 ( 우 ) 79 5 18-5 -1-15 -2-224 -233-25 -282-3 -35 '14 '15 '16 자료 : Bloomberg, NH투자증권리서치본부 (%) -2-4 -6-8 -1, -1,2-1,4 그림 26. Intercept Pharma 시가총액추이 ( 백만달러 ) 1, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, '15.1 '15.7 '16.1 '16.7 '17.1 '17.7 '18.1 자료 : Bloomberg, NH투자증권리서치본부 그림 27. Intercept Pharma 실적추이 ( 백만달러 ) 매출액 영업이익 1 영업이익률 ( 우 ) 5 2 2 2 3 25-5 -19-39 -1-113 -15-2 -229-25 -3-35 -358-4 '12 '13 '14 '15 '16 자료 : Bloomberg, NH투자증권리서치본부 (%) -1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, 16
바이오산업 그림 28. Tesaro 시가총액추이 ( 백만달러 ) 12, 1, 8, 6, 4, 2, '15.1 '15.7 '16.1 '16.7 '17.1 '17.7 '18.1 자료 : Bloomberg, NH투자증권리서치본부 그림 29. Tesaro 실적추이 ( 백만달러 ) 매출액 영업이익 1 영업이익률 ( 우 ) 45 5-5 -54-91 -1-142 -15-2 -234-25 -3-352 -35-4 '12 '13 '14 '15 '16 자료 : Bloomberg, NH투자증권리서치본부 (%) -1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, 그림 3. Incyte 의 epacadostat valuation 사례 그림 31. Spark Therapeutics 의 valuation 사례 자료 : Deutsche Bank, NH 투자증권리서치본부 자료 : UBS, NH 투자증권리서치본부 그림 32. 주요신약개발업체의매출원가율 그림 33. 한국 vs. 글로벌주요업체 WACC 비교 (%) 1 8 8.4 15 12 11 6 5.3 9 8.5 4 3.9 6 2 3 Celgene Incyte Alexion 국내업체 WACC 글로벌업체 WACC 자료 : Bloomberg, NH 투자증권리서치본부 주 1: 국내업체 - 한미약품, 동아에스티, 대웅제약, 종근당, 유한양행, 녹십자주 2: 글로벌업체 -Pfizer, Sanofi, Merck, J&J, Novartis, Abbott, AZ, BMS 자료 : Bloomberg, NH 투자증권리서치본부 17
바이오산업 그림 34. 바이로메드, 티슈진, 신라젠 valuation 비교 ( 조원 ) 12 Base case Bull case 현재시가총액 1 8 6 4 2 바이로메드티슈진신라젠 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 그림 35. VM-22, Invossa, Pexa-Vec un-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 7, 6, 5, VM-22 Invossa Pexa-Vec 4, 3, 2, 1, '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 그림 36. VM-22, Invossa, Pexa-Vec risk-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 4,5 VM-22 4, Invossa 3,5 Pexa-Vec 3, 2,5 2, 1,5 1, 5 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 18
바이오산업 그림 37. VM-22, Invossa, Pexa-Vec 약가가정 (base case) ( 천달러 ) VM22-DPN VM22-PAD VM22-ALS 16 Invossa-knee-US Invossa-knee-EU Invossa-knee-KR 14 Pexa-Vec-간암 Pexa-Vec-신장암 Pexa-Vec-대장암 12 1 8 6 4 2 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 그림 38. VM-22, Invossa, Pexa-Vec 약가가정 (bull case) ( 천달러 ) VM22-DPN VM22-PAD VM22-ALS 16 Invossa-knee-US Invossa-knee-EU Invossa-knee-KR 14 Pexa-Vec-간암 Pexa-Vec-신장암 Pexa-Vec-대장암 12 1 8 6 4 2 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 19
바이로메드 (8499.KQ) 유전자치료제분야의글로벌리더 Company Report 218. 1. 24 유전자치료제 VM-22 미국 3 상개발중. VM-22 의파이프라인가치 3.9 조원 ~1.2 조원산출. 기술료기반영업흑자시현. CAR-T 기술보유 VM-22, Luxturna 다음으로 FDA 허가기대되는유전자치료제 217 년 12 월 Spark Therapeutics 의유전성망막질환치료제 Luxturna 미국 FDA 허가성공. 좁은의미의유전자치료제로는최초의미국허가사례. 동사의 VM-22 는 215 년부터미국임상 3 상개발중인유전자치료제. VM-22 는 DPN(Diabetic Peripheral Neuropathic pain, 당뇨병성신경병증 ), PAD(Peripheral Arterial Disease, 말초동맥질환 ), ALS(Amyotrophic Lateral Sclerosis, 루게릭병 ) 등 3 가지적응증으로개발중. 동사는 Spark Therapeutics 와더불어글로벌유전자치료제분야의선두업체 VM-22 의파이프라인가치최대 1.2 조원산출 base case 기준개발성공확률을고려한 VM-22 의가치는각각 DPN 2 조 6,7 억원, PAD 1 조 2,46 억원, ALS 23 억원이며, 합산가치는 3.9 조원으로산출. bull case( 할인율을기존 12% 에서 1% 로조정, diseasemodifying label 획득가정, 개발성공확률각각 1% 상향조정 ) 기준 VM-22 의적정파이프라인가치는 1.2 조원으로산출 영업흑자회사, CAR-T 원천기술도보유 동사는신약개발업체임에도 216 년까지영업흑자를내는회사. 천연물신약의기술료수익이주요수익원. CAR-T 기술관련원천기술도보유. 이미 215 년 12 월미국의 Bluebird bio 와 5 억원규모의초기단계기술이전계약성공. VM-82, VM-83, VM-84 등 CAR-T 파이프라인 3 종을개발중. CD19 외에고형암타겟의 CAR-T 기술을보유한것이강점 Not Rated 현재가 ( 18/1/19) 236, 원 업종 바이오 KOSPI / KOSDAQ 252.26 / 879.99 시가총액 ( 보통주 ) 3,765.7십억원 발행주식수 ( 보통주 ) 16.백만주 52주최고가 ( 18/1/18) 252,원 최저가 ( 17/3/24) 84,7원 평균거래대금 (6일) 89,62백만원 배당수익률 (217E).% 외국인지분율 7.1% 주요주주김선영외 14 인 14.5% 주가상승률 3 개월 6 개월 12 개월 절대수익률 (%) 89.6 13.5 11.5 상대수익률 (%p) 43.7 75.9 49.8 216 217E 218F 219F 매출액 6.8 7.2 7.5 7.9 증감률 -11.1 5. 5. 5. 영업이익.3.3.3.4 영업이익률 4.4 4.4 4.4 4.4 ( 지배지분 ) 순이익.6.5.5.5 EPS 37 29 3 32 증감률 19.8-21.1 5. 5. PER 2,818.8 5,639.7 7,762.3 7,392.7 PBR 7.5 11.8 17. 17. EV/EBITDA 2,633.4 3,869.3 5,592.7 5,445.3 ROE.4.2.2.2 부채비율 3.2 8. 11.2 21.1 순차입금 -37.5-23. -18.7-14.3 단위 : 십억원, %, 원, 배주 : IFRS 연결기준자료 : NH 투자증권리서치본부전망 VM-22 un-adjusted sales forecast (base case) ( 백만달러 ) 5, 4, 3, ALS-RoW ALS-US PAD-RoW PAD-US DPN-RoW DPN-US 2, 1, '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 Analyst 구완성 2)768-7977, william.ku@nhqv.com Analyst 김재익 2)768-735, jaeikik@nhqv.com 자료 : NH 투자증권리서치본부전망
바이로메드 1. 기술소개 플라스미드기반 DNA 치료제 VM-22 동사의주력신약파이프라인은 VM-22이다. VM-22는플라스미드방식의 DNA치료제로주로인체내에서성장인자 (growth factor) 를생성한다. 동일한작용기전과물질로 DPN(Diabetic Peripheral Neuropathic pain, 당뇨병성신경병증 ), PAD(Peripheral Arterial Disease, 말초동맥질환 ), ALS(Amyotrophic Lateral Sclerosis, 루게릭병 ) 등의질환에적용이가능하다. 21 년 <Gene Therapy> 와 28 년 <European Journal of Cardio-thoracic Surgerr> 에게재된전임상결과에따르면, 각각토끼모델과돼지모델에서 VM- 22 의혈관신생효과를확인했다. 그림 1. VM-22: 플라스미드기반유전자치료제 그림 2. VM-22 의작용기전 자료 : American Society of Gene & Cell Therapy(213), NH 투자증권리서치본부 자료 : 바이로메드, NH 투자증권리서치본부 그림 3. 토끼모델에서혈관신생확인 그림 4. 돼지모델에서혈관신생확인 자료 : Gene Therapy(21), NH 투자증권리서치본부 자료 : European Journal of Cardio-thoracic Surgery(28), NH 투자증권리서치본부 21
바이로메드 2. 임상결과 투여용량을고려하여 DPN 약가를 PAD, ALS 대비저렴하게가정 현재 VM-22는미국에서 477명의 DPN 환자대상임상 3a상을진행중이다. 미국 2a상결과에서통증수치가 3개월시점에서통계적으로유의미한결과가나타났으며, 현행치료제인리리카 ( 화이자, pregabalin) 에반응하지않는환자군에서더좋은결과가나타났다. 3상디자인은 3개월후반복투여를함으로써성공가능성을극대화시켰다. 임상 2a상에서, 저용량투여군은양쪽다리에 8mg씩총 16mg을 2 회 (Day, Day 14) 투여했으며, 고용량투여군은총 32mg을 2회투여했다. PAD, ALS 임상과달리 DPN 결과는저용량결과가더좋았다. 이는동아에스티의 DA- 981도마찬가지이다. 결론적으로 DPN 질환특성상고용량에선포화상태가나타나약효가오히려감소하는것으로추측한다. 신약가치산정과정에서 DPN 약가를 3,달러 / 년, PAD, ALS 적응증에대한약가를 4,달러 / 년으로가정한이유이다. 표 1. VM-22 DPN 미국 2 상디자인 항목 내용 비고 적응증 Painful Diabetic Neuropathies 환자수 14 명 (placebo 21, low-dose 4, high-dose 42) 용법용량 low-dose(16mg-day, 14), high-dose(32mg-day, 14) 추적관찰 9 개월 1 차지표 6 개월째통증감소효과 2 차지표 VAS, BPI-SF, safety, MNSI score NCT Number NCT1475786 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 그림 5. VM-22 DPN 미국 2 상임상결과 : 모든피험자 그림6. VM-22 DPN 미국 2상 임상 결과 : 리리카 / 뉴론틴 비복용자 자료 : Annals of Clinical and Translational Neurology(215), NH 투자증권리서치본부 22
바이로메드 그림 7. VM-22 DPN 미국 3 상임상디자인 자료 : 바이로메드, NH 투자증권리서치본부 23
바이로메드 PAD: 고가의약가 부담으로보수적 침투율가정 현행 PAD 치료는 off-loading 등대안적성격이강하다. 하지만최근다수의 PAD 치료제가개발되고있으며, 그중에서도성장인자를 spray 형태로바르는제품 Granexin 의출현이위협적이다. 줄기세포와같은 bioengineered skin 제품또한 VM-22의잠재적경쟁자이다. Granexin, Bioengineered skin 각각의점유율을 15, 12% 로가정한나머지 72% 의시장만이외과적절제술, 드레싱과같은표준요법 (Standard of Care) 적용시장이다. 현재시판중인 gel type의성장인자제품인 Regranex의약가가 2,9달러이고환자들이비용부담을느끼는수준이다. VM- 22의 PAD 약가를 4,달러로가정했으므로근원적인치료가가능하다고하더라도공격적인침투율가정은무리라고판단했다. 표준요법시장에서 VM-22의최대침투율은 3% 로가정했다. Granexin은 weekly 제형인데반해, Regranex는 daily 제형으로점유율은 1% 에불과하며복약순응도도 64% 이다. VM-22는주사제이므로순응도는 6% 로가정하였다. 표 2. VM-22 PAD 미국 2 상디자인 항목 내용 비고 적응증 Critical Limb Ischemia 환자수 52 명 (placebo 11, low-dose 21, high-dose 2) 용법용량 추적관찰 low-dose( 총 8mg-Day 4mg, Day 14 4mg, Day 28 mg, Day 42 mg), high-dose( 총 16mg-Day 4mg, Day 14 4mg, Day 28 4mg, Day 42 4mg) 12 개월 1 차지표 safety, 9 개월째통증감소효과 2 차지표 TcPO2, ABI, MRA, VAS, QoL, Amputation rate 등 NCT Number NCT16444 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 그림 8. VM-22 PAD 미국 2 상 PK 결과 : 혈중 VM-22 농도 그림 9. VM-22 PAD 미국 2 상 PD 결과 : 혈중 HGF 단백질농도 자료 : Gene Therapy (216), NH 투자증권리서치본부 24
바이로메드 그림 1. PAD 현행치료법 (1) off-loading method 자료 : World Journal of Diabetes(215), NH 투자증권리서치본부 그림 11. PAD 현행치료법 (2) Hyperbaric oxygen therapy 자료 : World Journal of Diabetes(215), NH 투자증권리서치본부 25
바이로메드 ALS: GM64 의 임상결과가위험요소 ALS는신경세포가파괴되어사지가약화되는대표적인난치성질환이다. 현행 ALS 치료는 Rilutek만이존재하지만, 생존기간수개월연장효과정도만있고, 삶의질회복이나근력회복에는효과가확인되지않았다. 따라서의약품의미충족수요가큰분야로다양한혁신적인치료제들이개발되고있다. 217년 5월두번째로 FDA 허가에성공한 edaravone은초기 ALS 환자대상으로만적응증을받은것이단점이다. AB science가개발중인 masitinib은 c-kit, PDGFR 저해제로원래암세포증식관련된타겟이나, 신경세포사이에면역담당하는세포의증식을억제해신경손상을막는기전이알려져있다. 임상지표는 48주차 ALSFRS 주 ) 를측정한다. 4.5mg 투약군에선통계적유의성이나왔으나 3mg에선경향성만확인됐다. 217년 9월부터 46명환자대상글로벌 3상을시작했다. VM-22와같이 orphan drug으로지정된줄기세포치료제 NurOwn 또한 2명대상임상 3상을진행중이다. 원래조현병치료제인 Pimozide는 217년 1월부터 ALS 환자모집을개시했다. 1명대상임상 2상진행중이다. VM-22는 ALS 1/2상을 18명대상으로진행했으며, open label study라는단점이있으나, 역시미국에서 orphan drug으로지정받은바있다. ALS 분야에서유일하게 breakthrough therapy로지정된사례는 GM64가있으며, 12명대상진행한임상 2상에서 ALSFRS의통계적으로유의미한결과가나왔다. 운동신경에 SOD1이축적되는것을방지하는작용기전이며, 소규모임상에도 double blind로임상을진행해통계적유의성까지입증해냈다. 향후 ALS 분야에 game changer drug으로주목받고있다. 주 ) ALSFRS(Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale): ALS( 근위축성측삭경화증 ) 기능평가척도 표 3. VM-22 ALS 미국 1/2 상디자인 항목 내용 비고 적응증 Amyotrophic Lateral Sclerosis 환자수 18 명 (group1 9, group2 9) 용법용량 group1(lower limb injection initiation) 과 group2(upper limb injection initiation) 모두 ( 총 64mg-Day, 7, 14, and 21) 추적관찰 9 개월 1 차지표 safety 2 차지표 HGF 혈중농도, VM22 혈중농도, ALSFRS-R NCT Number NCT23941 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 26
바이로메드 그림 12. VM-22 ALS 미국 1/2 상결과 자료 : Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration(217), NH 투자증권리서치본부 27
바이로메드 3. Valuation 적정파이프라인가치 base: 3.9 조원 bull: 1.2 조원 신약가치산정을위한주요가정을점검해보자. DPN보다 PAD, ALS의약가가더높게산정된근거는용법용량과관련깊다. 이는앞서설명한임상시험디자인에근거해 DPN, PAD, ASL 1년치료비용을각각 3,, 4,, 4, 달러로가정하였다. bull case 시나리오의경우미국 disease-modifying label 획득을가정하여미국 DPN 약가만 5,, 침투율가정을 5% 상향조정했다. ASL 적응증으로 VM-22가목표할수있는시장은 37% 로보수적으로가정했다. 그이유는앞서언급한다수의혁신적인경쟁약들이출현할가능성이있기때문이다. 물질특허 8338385 의미국등록시점이 212 년이므로, 특허만료는이로부터 2 년 후 232 년으로가정하였다. base case 기준, 성공확률을고려한 VM-22의가치는각각 DPN 2조 6,7억원, PAD 1조 2,46억원, ALS 23억원이며, 합산가치는 3.9조원으로산출되었다. 할인율을기존 12% 에서 1% 낮추고, disease-modifying label 획득가정및개발성공확률도각각 1% 상향조정한 bull case 기준적정파이프라인가치는 1.2조원으로산출되었다. 표 4. VM-22 신약가치산정을위한주요가정항목 DPN PAD ALS 약가 ( 천달러 ) 3 4 4 전체환자중 VM22 타겟환자군비율 4~43% 72% 37% peak penentration rate 15% 3% 5% 특허만료시기 232 232 232 복약순응도 75% 6% 6% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 표 5. VM-22 NPV SOTP(Sum-of-the parts) Valuation 할인율 성공확률 rnpv ( 백만달러 ) rnpv ( 십억원 ) 주당가치 ( 원 ) VM-22 DPN-US 12% 7% 1,626 1,788 112,79 VM-22 DPN-RoW 12% 7% 744 819 51,314 VM-22 PAD-US 12% 6% 858 943 59,13 VM-22 PAD-RoW 12% 6% 275 33 18,96 VM-22 ALS-US 12% 3% 16 18 1,19 VM-22 ALS-Row 12% 3% 4 5 299 Total 3,523 3,876 242,892 주 : 환율 1,1 원 / 달러적용 ; 자료 : 바이로메드, NH 투자증권리서치본부전망 표 6. VM-22 base case, bull case 가정비교 할인율 DPN-US Price($) DPN-US peak penentration rate DPN PAD ALS 적정시가총액 ( 십억원 ) 주당가치 ( 원 ) Base 12% 3, 15% 7% 6% 3% 3,875 242,892 Bull 1% 5, 2% 8% 7% 4% 1,151 636,196 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 28
바이로메드 표7. VM-22 DPN 미국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 당뇨환자수-US( 백만명 ) 28.8 3. 31.2 32.5 33.7 35. 36.3 37.6 38.8 4. y-y 4.1% 4.2% 4.% 3.9% 3.8% 3.7% 3.6% 3.4% 3.% DPN 환자수-US( 백만명, 유병율 3% 가정 ) 8.6 9. 9.4 9.7 1.1 1.5 1.9 11.3 11.6 12. 진단환자수-US( 백만명, 진단율 7% 가정 ) 6. 6.3 6.6 6.8 7.1 7.3 7.6 7.9 8.2 8.4 만성 DPN 환자수-US( 천명, 비율 6% 가정 ) 3,625 3,775 3,933 4,9 4,249 4,49 4,57 4,732 4,891 5,38 mederate to severe 환자수-US( 천명, 비율 25% 가정 ) 96 944 983 1,23 1,62 1,12 1,142 1,183 1,223 1,259 Patient Share Oral drugs(lyrica, Neurontin, Cymbalta etc) 23% 23% 23% 23% 23% 23% 22% 22% 22% 22% Needle phobic patients 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% Untreated patients 26% 26% 26% 26% 26% 26% 26% 25% 25% 25% Gene therapy targeted 4% 4% 4% 4% 4% 4% 41% 42% 42% 42% VM-22 penentration rate % % % %.3%.5% 1.% 3.% 5.% 7.% VM-22 treated patients( 천명 ) 1 2 5 15 26 37 Drug price( 천달러 ) 3 31 32 34 35 36 37 y-y 4% 4% 4% 4% 4% 2% 복약순응도 (75% 가정 ) 75% 75% 75% 75% 75% 75% 75% 매출액 ( 백만달러 ) 29.8 53.6 118.5 392.4 72.9 1,33.9 y-y 79.9% 121.% 231.% 79.1% 47.1% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 표8. VM-22 PAD 미국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 당뇨환자수-US( 백만명 ) 28.8 3. 31.2 32.5 33.7 35. 36.3 37.6 38.8 4. y-y 4.1% 4.2% 4.% 3.9% 3.8% 3.7% 3.6% 3.4% 3.% PAD 환자수-US( 백만명, 유병율 15% 가정 ) 4.3 4.5 4.7 4.9 5.1 5.2 5.4 5.6 5.8 6. 진단환자수-US( 백만명, 진단율 7% 가정 ) 3. 3.1 3.3 3.4 3.5 3.7 3.8 3.9 4.1 4.2 만성 PAD 환자수-US( 천명, 비율 7% 가정 ) 2,115 2,22 2,294 2,386 2,478 2,572 2,666 2,76 2,853 2,939 Patient Share Regranex(growth factor gel) 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% Granexin(growth factor spray) % % 1% 2% 4% 7% 1% 12% 15% 15% Bioengineered skin 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 12% 12% Standard of Care only 89% 89% 88% 87% 85% 82% 79% 77% 72% 72% VM-22 penentration rate in SoC only % % %.%.%.1%.3%.5%.7% 1.% VM-22 treated patients( 천명 ) 2 6 11 14 21 Drug price( 천달러 ) 4 41 42 42 43 44 45 y-y 2% 2% 2% 2% 2% 2% 복약순응도 (6% 가정 ) 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 매출액 ( 백만달러 ) 53 161 276 381 572 y-y 24.5% 71.6% 38.% 5.1% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 29
바이로메드 표9. VM-22 ASL 미국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F ASL 환자수-US( 백만명 ) 12.5 12.7 12.9 13.1 13.3 13.5 13.7 13.9 14. 14.2 y-y 1.5% 1.5% 1.5% 1.5% 1.4% 1.4% 1.4% 1.4% 1.4% Late stage 환자수-US( 천명, 비율 82% 가정 ) 1.3 1.4 1.6 1.7 1.9 11. 11.2 11.4 11.5 11.7 Patient Share Rilutek 3% 29% 28% 27% 26% 25% 24% 23% 18% 16% AB-11(masitinib) % % 1% 2% 3% 5% 7% 9% 11% 13% NurOwn % % % 1% 1% 2% 2% 3% 3% 3% GM64 % % % 1% 3% 5% 7% 1% 15% 15% Pimozide % % % % % 1% 2% 3% 4% 5% Untreated 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% Gene therapy targeted 6% 61% 62% 6% 57% 53% 48% 43% 39% 38% VM-22 penentration rate % % % %.% 3.% 5.% 1.% 15.% 2.% VM-22 treated patients( 천명 ) 174 269 483 674 888 Drug price( 천달러 ) 4 4 42 43 44 y-y % 4% 4% 2% 복약순응도 (75% 가정 ) 6% 6% 6% 6% 6% 매출액 ( 백만달러 ) 4.2 6.5 12. 17.5 23.5 y-y 54.5% 86.7% 45.2% 34.4% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 3
바이로메드 그림 13. VM-22 un-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 7, 6, 5, ALS-RoW ALS-US PAD-RoW PAD-US DPN-RoW DPN-US 4, 3, 2, 1, '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 그립 14. VM-22 risk-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 5, 4, ALS-RoW ALS-US PAD-RoW PAD-US DPN-RoW DPN-US 3, 2, 1, '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 31
바이로메드 표 1. 바이로메드실적추정 ( 단위 : 십억원 ) 구분 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 228F 229F 23F 매출액 8.7 32.8 121.7 337.3 86.5 1,445. 2,229.8 3,578.7 4,946.4 6,268.5 y-y 5.% 275.6% 271.1% 177.% 155.1% 67.9% 54.3% 6.5% 38.2% 26.7% drug sales - 32.8 121.7 337.3 86.5 1,445. 2,229.8 3,578.7 4,946.4 6,268.5 VM-22 DPN-US - 32.8 59. 13.4 431.6 773.2 1,137.2 1,76.8 2,151.8 2,825.9 VM-22 DPN-RoW - - - 22.8 73.5 125.4 255.7 782.3 1,329.5 1,355.7 VM-22 PAD-US - - 58.1 177. 33.7 419.1 629. 793. 1,41.5 1,458.9 VM-22 PAD-RoW - - - - 37.3 15.6 178.4 253. 366.2 556.4 VM-22 ALS-US - - 4.6 7.1 13.3 19.2 25.8 39. 47.1 55.6 VM-22 ALS-Row - - - - 1.1 2.4 3.5 4.5 1.3 16. other sales 8.7 - - - - - - - - - 매출원가.7 1.6 6.1 16.9 43. 72.2 111.5 178.9 247.3 313.4 연구개발비 1.5 4.9 18.3 5.6 129.1 216.7 334.5 536.8 742. 94.3 판매 & 관리비 6.2 3.3 12.2 33.7 86.1 144.5 223. 357.9 494.6 626.9 영업이익.4 23. 85.2 236.1 62.4 1,11.5 1,56.8 2,55.1 3,462.5 4,388. y-y 5.% 5,831.1% 271.1% 177.% 155.1% 67.9% 54.3% 6.5% 38.2% 26.7% 영업외손익.3 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 세전이익.7 24.1 86.3 237.2 63.5 1,12.6 1,561.9 2,56.2 3,463.6 4,389.1 법인세.1 4.8 17.3 47.4 12.7 22.5 312.4 51.2 692.7 877.8 당기순이익.6 19.3 69.1 189.7 482.8 81.1 1,249.5 2,5. 2,77.9 3,511.3 y-y 5.% 3,328.1% 258.7% 174.8% 154.4% 67.8% 54.3% 6.5% 38.2% 26.7% 주 : IFRS 연결기준자료 : NH 투자증권리서치본부전망 32
바이로메드 4. 영업흑자회사 + CAR-T 원천기술보유 기술료수익기반 흑자실현 동사는신약개발업체임에도 216년까지영업흑자를내는회사이다. 천연물신약의기술료수익이주요수익원이며, 건강기능식품판매등의사업도영위하고있다. 이미지난 216년 1,8억원규모의유상증자로추가자금조달없이 VM-22의글로벌 3상개발이가능할것으로판단된다. CAR-T 모멘텀은 플러스알파 한편, 최근면역항암제분야의기술트렌드중중요한 CAR-T 기술관련하여동사도원천기술을보유하고있다. 이미 215년 12월미국의 Bluebird bio와 5억원규모의초기단계기술이전계약을성사시켰으며, 그외에도 VM-82, VM-83, VM-84 등 CAR-T 파이프라인 3종을개발중이다. CAR-T 영역중에서도동사는특히 CD19 외에고형암타겟의 CAR-T 원천기술을개발하고있는것이경쟁력이다. 표11. 바이로메드과거 5개년손익 ( 단위 : 십억원 ) 구분 213 214 215 216 3Q17 누적 매출액 5.7 6.1 7.7 6.8 2.3 기술이전 4.6 4.8 6.4 5.5 1.1 상품 ( 건강기능식품외 ) 1.1 1.3 1.3 1.3 1. 연구용역매출....1.1 매출원가.5.6.6.5.4 매출총이익 5.2 5.6 7.1 6.3 1.8 판매비와관리비 4.4 4.6 4.9 4.8 연구개발비 -.4 -.7-1.1-1.2 4.7 영업이익.4.2 1.1.3-2.9 금융수익.8.5.3 1. 1.9 금융비용.5.6 1.2..1 기타영업외수익 1.4.1.2.3.2 기타영업외비용 1.8..1 1.1.2 세전순이익.3.2.3.6-1.1 당기순이익.3.2.3.6-1.1 자료 : 바이로메드, NH투자증권리서치본부 33
바이로메드 그림 15. 바이로메드 R&D 파이프라인현황 : 빨간네모박스부분이 CAR-T 파이프라인 자료 : 바이로메드, NH 투자증권리서치본부 34
바이로메드 STATEMENT OF COMPREHENSIVE INCOME Valuation / Profitability / Stability ( 십억원 ) 216/12A 217/12E 218/12F 219/12F 216/12A 217/12E 218/12F 219/12F 매출액 6.8 7.2 7.5 7.9 PER(X) 2,818.8 5,639.7 7,762.3 7,392.7 증감률 (%) -11.1 5. 5. 5. PBR(X) 7.5 11.8 17. 17. 매출원가.5.6.6.6 PCR(X) 1,514.2 6,428.2 8,758. 11,195.9 매출총이익 6.3 6.6 6.9 7.3 PSR(X) 226.5 362.6 499.1 475.3 Gross 마진 (%) 92.1 92.1 92.1 92.1 EV/EBITDA(X) 2,633.4 3,869.3 5,592.7 5,445.3 판매비와일반관리비 6. 6.3 6.6 6.9 EV/EBIT(X) 5,319.9 8,17.5 11,22.5 1,681.6 영업이익.3.3.3.4 EPS(W) 37 29 3 32 증감률 (%) -71.7 5. 5. 5. BPS(W) 13,815 13,844 13,874 13,96 OP 마진 (%) 4.4 4.4 4.4 4.4 SPS(W) 457 45 473 497 EBITDA.6.7.7.7 자기자본이익률 (ROE, %).4.2.2.2 영업외손익.2.3.3.3 총자산이익률 (ROA, %).4.2.2.2 금융수익 ( 비용 ) 1..5.5.6 투하자본이익률 (ROIC, %).2.1.1.1 기타영업외손익 -.8 -.3 -.2 -.4 배당수익률 (%).... 종속, 관계기업관련손익.... 배당성향 (%).... 세전계속사업이익.6.6.6.6 총현금배당금 ( 십억원 ) 법인세비용..1.1.1 보통주주당배당금 (W) 계속사업이익.6.5.5.5 순부채 ( 현금 )/ 자기자본 (%) -17. -1.4-8.4-6.4 당기순이익.6.5.5.5 총부채 / 자기자본 (%) 3.2 8. 11.2 21.1 증감률 (%) 114. -16. 5. 5. 이자발생부채 5 15 22 44 Net 마진 (%) 8. 6.4 6.4 6.4 유동비율 (%) 17,166. 8,162.7 6,17.4 3,864.7 지배주주지분순이익.6.5.5.5 총발행주식수 (mn) 16 16 16 16 비지배주주지분순이익.... 액면가 (W) 5 5 5 5 기타포괄이익 -.1... 주가 (W) 13,5 163,3 236, 236, 총포괄이익.4.5.5.5 시가총액 ( 십억원 ) 1,651 2,66 3,766 3,766 STATEMENT OF FINANCIAL POSITION CASH FLOW STATEMENT ( 십억원 ) 216/12A 217/12E 218/12F 219/12F ( 십억원 ) 216/12A 217/12E 218/12F 219/12F 현금및현금성자산 6..7 2.3 18.7 영업활동현금흐름 -.3.1.1. 매출채권 6.3 6.6 7. 7.3 당기순이익.6.5.5.5 유동자산 144.9 141.1 144.1 162.1 + 유 / 무형자산상각비.3.3.3.3 유형자산 7.8 7.7 7.7 7.7 + 종속, 관계기업관련손익.... 투자자산.... + 외화환산손실 ( 이익 ).... 비유동자산 82.7 97.3 12. 16.6 Gross Cash Flow 1..4.4.3 자산총계 227.5 238.4 246.1 268.7 - 운전자본의증가 ( 감소 ) -1.3 -.2 -.2 -.2 단기성부채.4 1.3 1.8 3.7 투자활동현금흐름 -151.5-15.6-5.6-5.5 매입채무.... + 유형자산감소.... 유동부채.8 1.7 2.3 4.2 - 유형자산증가 (CAPEX) -7.6... 장기성부채 4.3 13.7 2.2 4.3 + 투자자산의매각 ( 취득 ).... 장기충당부채 2. 2.1 2.2 2.3 Free Cash Flow -7.9.1.1. 비유동부채 6.3 15.8 22.4 42.6 Net Cash Flow -151.9-15.5-5.5-5.5 부채총계 7.1 17.6 24.7 46.8 재무활동현금흐름 156.6 1.3 7. 22. 자본금 8. 8. 8. 8. 자기자본증가 152.8... 자본잉여금 24.2 24.2 24.2 24.2 부채증감 3.8 1.3 7. 22. 이익잉여금 -27.8-27.3-26.8-26.3 현금의증가 5. -5.1 1.5 16.5 비지배주주지분.... 기말현금및현금성자산 6..8 2.3 18.7 자본총계 22.4 22.9 221.4 221.9 기말순부채 ( 순현금 ) -37.5-23. -18.7-14.3 35
티슈진 (9516.KQ) 인보사국내시장초기반응뜨겁다 Company Report 218. 1. 24 세포유전자치료제 Invossa 상반기중미국 3 상개시예정. 217 년 11 월 국내출시후 2 개월만에 2 건판매. 218 년연간국내에서만 5, 건 처방기대. 미국 3 상에서연골재생효과입증시 DMOAD label 획득가능 Invossa, 217 년 11 월 8 일국내출시이후판매량호조 Invossa 는퇴행성관절염치료제로세포유전자치료제임. 217 년 7 월한국식약처허가후 11 월출시. 218 년상반기미국 3 상개시계획. 퇴행성관절염은전체노인인구의약 4% 가걸리는질환이나효과적인치료제부재로전세계치료제시장규모약 4 조원에불과 미국 3 상에서연골재생효과입증시 DMOAD label 획득가능 현재잠재적인 DMOAD 후보군으로언급되는것은 Merck KGaA 의 sprifermin 과동사의 Invossa 가유일. sprifermin 은임상 2a 상에서 1 차지표연골재생의통계적유의성을입증. 2 차지표인 WOMAC 수치는개선실패. 통증개선에대해선불확실성존재. 화이자의 Tanezumab 은항체신약으로현재퇴행성관절염환자 3,2 명대상임상 3 상을진행중. Tanezumab 은연골재생효과없이도연매출 1 조원이상으로추정됨 Invossa 의파이프라인가치최대 4.7 조원산출 base case 기준개발성공확률을고려한 Invossa 의가치는각각미국 1 조 1,63 억원, 유럽 8,73 억원이며, 합산가치는 2. 조원으로산출. bull case( 할인율을기존 12% 에서 1% 로조정, disease-modifying label 획득가정, 개발성공확률각각 1% 상향조정 ) 기준 Invossa 의적정파이프라인가치는 4.7 조원으로산출 Not Rated 현재가 ( 18/1/19) 54,4 원 업종 바이오 KOSPI / KOSDAQ 2,52.26 / 879.99 시가총액 ( 보통주 ) 3,288.4십억원 발행주식수 ( 보통주 ) 6.4백만주 52주최고가 ( 17/11/21) 68,6원 최저가 ( 17/11/6) 42,7원 평균거래대금 (6일) 21,64백만원 배당수익률 (217E).% 외국인지분율 4.6% 주요주주코오롱외 6 인 62.5% 주가상승률 3 개월 6 개월 12 개월 절대수익률 (%) n/a n/a n/a 상대수익률 (%p) n/a n/a n/a 215 216 217E 218F 매출액 13.3 3.3 9.2 9.6 증감률 4,183.1-75. 178. 3.8 영업이익 6. -7.4-36.6-34.3 영업이익률 45.2-222.4-395.8-357.6 ( 지배지분 ) 순이익 7.3-1.8-49.8-46.8 EPS 422.1-267.1-824. -773.8 증감률 흑전 적전 적지 적지 PER. N/A N/A N/A PBR. 14.7 2.1 28.2 EV/EBITDA -1. N/A N/A N/A ROE 62.5-9.2-26.4-33.4 부채비율 95.3 8.4 11.9 16.8 순차입금 -6.6-197.1-149.4-13.4 단위 : 십억원, %, 원, 배주 : IFRS 별도기준자료 : NH 투자증권리서치본부전망 Invossa un-adjusted sales forecast (base case) ( 백만달러 ) 2,5 2, 1,5 Invossa knee-kr(royalty) Invossa knee-eu Invossa knee-us 1, 5 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 Analyst 구완성 2)768-7977, william.ku@nhqv.com Analyst 김재익 2)768-735, jaeikik@nhqv.com 자료 : NH 투자증권리서치본부전망
티슈진 1. 기술소개 인보사는 세포유전자치료제 동사가글로벌임상개발을추진하는 Invossa( 인보사 ) 는퇴행성관절염치료제로세 포유전자치료제이다. 퇴행성관절염분야는일시적인효과만있는진통제외에근원 적인치료법이부재한영역이다. Invossa는다지증환자에서유래한연골세포 (chondrocyte) 를기반으로하며, 그중일부의연골세포를유전자변형해 TGF-β 분비가가능한형태의 TC(tranceducted chondrocyte) 로바꾼다. 일반연골세포와 TC를일정비율로혼합하면바로세포유전자치료제가된다. 작용기전상연골세포는관절사이에주사하면연골의일부구성성분이되며, TGF-β 분비를통해연골재생을촉진하기도한다. 그림 1. 퇴행성관절염내부위별비중 그림 2. 퇴행성관절염치료제시장전망 Hand 47% Hip 19% Knee 34% (US$mil.) 1, 8, 6, 4, 2, 3,92 US JP Growth(RHS) 4,977 6,41 6,71 7,592 5EU (%y-y) 9,218 8,679 8,151 3 25 2 15 1 5 '17 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 자료 : NH 투자증권리서치본부 자료 : NH 투자증권리서치본부 그림 3. Kellgren-Lawrence Grade: joint 감격에따른분류 그림 4. ICRS Grade: cartilage 손상정도에따른분류 자료 : NH 투자증권리서치본부 자료 : NH 투자증권리서치본부 37
티슈진 그림 5. 진통제매출추이 그림 6. 진통제외퇴행성관절염시장규모 (US$mil.) 4, 3,5 3, 2,5 2, 1,5 1, 5 Celebrex (Pfizer) Voltaren (Novartis) '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 '16 자료 : NH 투자증권리서치본부 자료 : NH 투자증권리서치본부 그림 7. 인보사제조과정 그림 8. 인보사작용기전 cartilage cell culture chondrocyte TGF-β1 gene delivery chondrocyte(hc) transducted chondrocyte(tc) gamma ray irradiation one-shot injection 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 38
티슈진 2. 임상결과 연골재생을포함한 구조적개선입증 필요 미국 2상은 12명대상으로 2년간추적관찰기간을가졌으며, 운동성지표와통증지표를모두개선시켰다. 156명대상으로진행한한국 3상에선추적관찰은 1년으로짧아졌고, 1차지표가미국 2상과동일했다. 관절의통증, 운동성개선을통해 217년 7월한국식약처품목허가를획득, 그해 11월 8일국내시장에서출시하였다. 한국 3상임상결과해석과정에서한가지이슈는, 2차지표인 JSW에서통계적으로유의미한결과를얻지못했다. JSW는연골재생과관련된지표로연골재생을입증해야만진정한의미의근원적인치료제로평가받을수있다. 218년상반기시작할예정인미국 3상은 1,2명대상으로진행하며, JSW 등구조적개선을입증하고자디자인되었다. 만약 Invossa가퇴행성관절염의구조적인개선을입증하고 DMOAD 주 ) label 획득에성공한다면바이로메드의 VM-22와마찬가지로약가및침투율가정의상향조정이가능하다. 주 ) DMOAD(Disease Modifying Osteo Arthritis Drug): 행성관절염으로인한통증을경감시키고관절구조의퇴행을억제하는약물 표 1. Invossa 미국 2 상디자인 항목내용비고 적응증 Osteoarthritis, Knee (Grade 3) 환자수 12 명 ( 실험군 67 명, 대조군 35 명 ) 용법용량 추적관찰 실험군 : 3 x 1e7 cells per injection (intraarticular) 대조군 : normal saline 2 년 1 차지표 IKDC, VAS ( 모두 1 년차 ) 2 차지표 Lysholm Knee Score(2 년차 ), MRI(1 년차 ), pain(2 년차 ) NCT Number 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 NCT1221441 그림 9. Invossa 미국 2 상결과 : fuction 그림 1. Invossa 미국 2 상결과 : pain 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 39
티슈진 표 2. Invossa 한국 3 상디자인 항목내용비고 적응증 Degenerative Arthritis (Grade 3) 환자수 156 명 ( 실험군 78 명, 대조군 81 명 ) 용법용량 추적관찰 실험군 : 1.8 x 1e7 cells per injection (intraarticular) 대조군 : normal saline 1 년 1 차지표 IKDC, VAS 2 차지표 WOMAC, MRI, JSW, biomarker NCT Number 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 NCT2727 그림 11. Invossa 한국 3 상결과 : pain 그림 12. Invossa 한국 3 상결과 : structure 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 표 3. Invossa 미국 3 상디자인 항목내용비고 적응증 Degenerative Osteoarthritis (Grade 2 or 3) 환자수 용법용량 추적관찰 1,2 명 실험군 : 3 x 1e7 cells per injection (intraarticular) 대조군 : normal saline 2 년 1 차지표 WOMAC, VAS( 모두 1 년차 ) 2 차지표 IKDC, JSW, MRI, OARSI, biomarker NCT Number 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 NCT329147, NCT32333 4
티슈진 현재잠재적인 DMOAD 후보군으로언급되는것은 Merck KGaA의 sprifermin 과동사의 Invossa가있다. sprifermin 은임상 2a상에서 1차지표로 MRI 촬영과 biomarker측정을통한연골재생의통계적유의성을입증했으나, 2차지표로평가했던 WOMAC에서통계적으로유의미한결과확보에실패했다. 즉, 통증개선에대해선불확실성이있다. sprifermin 의임상 2b상은환자수가 2배이상늘어나고, 추적관찰기간을 1년에서 2년으로바꾸었으나, 1차지표연골재생, 2차지표통증등은동일하게평가할예정이다. 화이자의 Tanezumab은항체신약으로현재 3,2명대상임상 3상을진행중이다. WOMAC이 1차지표로신경세포성장인자타겟의항체신약은주로통증개선에초점이맞춰져있다. Tanezumab 은연골재생효과없이도연매출 1조원이상의신약으로전망되고있다. 그림 12. DMOAD 효과기대파이프라인들 지금까진효능이나안전성측면에서실망스러운임상시험결과를보임 그림 13. Invossa 와 Sprifermin 이 DMOAD 후보로전망됨 자료 : NH 투자증권리서치본부 자료 : NH 투자증권리서치본부 표 4. Sprifermin(Merck KGaA) 미국 2a 상디자인 항목내용비고 적응증 Knee Osteoarthritis (Grade 2 or 3) 환자수 용법용량 추적관찰 192명 (SAD 1ug 8, SAD 3ug 8, SAD 1ug 8, MAD 1ug 28, MAD 3ug 56, MAD 1ug 84) SAD: Week 에 1회투여후 F/U Week 4, MAD: Week, 1, 2에 3회투여후 F/U Week 3~12, Week 13, 14, 15에 2번째 cycle 후 Week 16~52 F/U 1 년 1 차지표 MRI(total), VAS, biomarker 2 차지표 MRI(lateral), WOMAC, JSW by X-ray, biomarker NCT Number 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 NCT133994 41
티슈진 표 5. Sprifermin(Merck KGaA) 미국 2b 상디자인 항목내용비고 적응증 Osteoarthritis, Knee (Grade 2 or 3) 환자수 549 명 (3ug, 1ug, placebo 군 ) 용법용량 추적관찰 3ug 1 주 1 회씩 3 주투여후 3 주간휴약기 (1cycle) 총 4cycle, 휴약기를 6 주간으로, 2cycle 만 3ug 주사, 1ug 1 주 1 회씩 3 주투여후 3 주간휴약기 (1cycle) 총 4cycle, 휴약기를 6 주간으로, 2cycle 만 1ug 주사, placebo 1 주 1 회씩 3 주투여후 3 주간휴약기 (1cycle) 총 4cycle 2 년 1 차지표 MRI(total) 2 차지표 MRI(lateral), WOMAC, JSW by X-ray, biomarker NCT Number 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 NCT1919164 표 6. Tanezumab (Pfizer) 임상 3 상디자인 항목내용비고 적응증 환자수 용법용량 추적관찰 Osteoarthritis of the Hip or Knee 3,2 명 group1(placebo SC 로 8 주마다 56 주 +NSAID BID 투여 ), group2(tanezumab 2.5mg SC 로 8 주마다 56 주 +NSAID BID 투여 ), group2(tanezumab 5mg SC 로 8 주마다 56 주 +NSAID BID 투여 ) 8 주 1 차지표 WOMAC 2 차지표 total joint replacement, JSW, OARSI NCT Number 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 NCT2528188 그림 14. Tanezumab 매출전망 ( 백만달러 ) 3, 2,5 2, 1,5 1,435.2 1,65.4 1,97. 2,171.5 2,378.3 2,59. 1, 998.6 5.... '14 '15 '16 '17 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 자료 : NH 투자증권리서치본부 42
티슈진 그림 15. Invossa 미국 2 상결과 : pain 그림 16. Invossa 한국 3 상결과 : pain 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 자료 : 티슈진, NH 투자증권리서치본부 43
티슈진 3. Valuation 적정파이프라인가치 base: 2. 조원 bull: 4.7 조원 현재국내에서시판중인 Invossa의공급가는 45~5만원사이로추정된다. 모든의약품의가격이미국시장에서가장높게형성되어있으므로, 미국가격은 9,달러로가정하였다. 217년 11월발매이후두달만에국내처방건수는 2 건에육박하는것으로알려져있다. 218년연간 5,건달성도무난해보인다. 따라서한국시장침투율수치에근거해서미국시장최대침투율을 1.3% 로가정했다. 유럽은경구용진통제의침투율이 4% 로미국 (6%) 에비해낮게형성되어있어, Invossa의수요가더높을수있다고판단했고, 최대침투율가정을 2.5% 로미국보다높게설정하였다. 미국에서신약의경우임상기간, 허가검토기간을고려하여, 특허만료후에도약 12년간독점기간을부여한다. 따라서동사의 72822번특허가만료되는 223년에독점기간 12년을고려한 235년을특허만료시기로가정하였다. 한국은출시시기가빠른만큼특허만료도이를것으로예상되어, 227년으로가정하였다. Invossa 는 1 회주사만으로 2 년간약효지속기간을기대하므로, 복약순응도는 1% 로가정하였다. 미국, 유럽시장의경우는직접판매, 한국은코오롱생명과학 매출의 2% 로열티수익으로가정하였다. base case 기준, 성공확률을고려한 Invossa 의가치는각각미국 1 조 1,63 억원, 유럽 8,73 억원이며, 합산가치는 2. 조원으로산출되었다. bull case 에선 DMOAD 획득을가정하여약가및최대침투율을상향조정하였으 며, 임상성공확률을 1% 상향조정하였고, 할인율도기존 12% 에서 1% 로하향 조정하였다. 적정파이프라인가치는 4.7 조원으로산출되었다. 표 7. Invossa 신약가치산정을위한주요가정항목 knee-us knee-eu knee-kr 약가 ( 천달러 ) 9 6 4 peak penentration rate 1.3% 2.5% 1.1% 특허만료시기 234 234 227 복약순응도 1% 1% 1% 매출인식방법 1% 1% 로열티 2% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 표 8. Invossa NPV SOTP(Sum-of-the parts) Valuation 할인율 성공확률 rnpv ( 백만달러 ) rnpv ( 십억원 ) 주당가치 ( 원 ) Invossa knee-us 12% 5% 1,58 1,163 19,269 Invossa knee-eu 12% 5% 794 873 14,461 Total 1,851 2,37 33,73 주 : 환율 1,1 원 / 달러적용자료 : NH 투자증권리서치본부전망 44
티슈진 표 9. Invossa base case, bull case 가정비교 할인율 knee-us Price($) knee-us peak penentration rate knee- US knee- EU 적정시가총액 ( 십억원 ) 주당가치 ( 원 ) Base 12% 9, 1.3% 5% 5% 2,36 33,729 Bull 1% 13,5 2.% 6% 6% 4,678 77,485 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 표1. Invossa Knee 미국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 전체인구-US( 백만명 ) 245. 246.9 248.9 25.9 252.9 254.9 257. 259. 261.1 263.2 y-y.8%.8%.8%.8%.8%.8%.8%.8%.8% OA-knee 환자수-US( 백만명, 유병률 14% 가정 ) 34.3 34.6 34.8 35.1 35.4 35.7 36. 36.3 36.6 36.8 진단환자수-US( 백만명, 진단율 31% 가정 ) 1.6 1.7 1.8 1.9 11. 11.1 11.2 11.2 11.3 11.4 Grade 2~3 환자수-US( 백만명, 비율 65% 가정 ) 6.9 7. 7. 7.1 7.1 7.2 7.2 7.3 7.4 7.4 치료환자수 ( 백만명, 치료율 87% 가정 ) 6. 6. 6.1 6.1 6.2 6.2 6.3 6.3 6.4 6.4 Patient Share Oral pain killer 6% 6% 59% 59% 59% 58% 58% 58% 58% 58% Topical pain killer 21% 21% 21% 21% 21% 22% 22% 22% 22% 22% Opioids 18% 18% 17% 17% 17% 17% 16% 16% 16% 15% Mabs 1% 2% 2% 3% 3% 4% 4% 4% 4% 4% Invossa.%.%.%.%.1%.3%.5%.7%.9% 1.1% Invossa treated patients( 천명 ) 6 19 31 44 57 71 Drug price( 천달러 ) 9 9 1 1 11 11 y-y 4% 4% 4% 4% 4% 2% 복약순응도 (1% 가정 ) 1% 1% 1% 1% 1% 1% 매출액 ( 백만달러 ) 56 175 35 448 64 759 y-y 214.5% 74.7% 46.8% 34.8% 25.7% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 표11. Invossa Knee 유럽가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 전체인구-US( 백만명 ) 245. 246. 246.9 247.9 248.9 249.9 25.9 251.9 252.9 253.9 y-y.4%.4%.4%.4%.4%.4%.4%.4%.4% OA-knee 환자수-US( 백만명, 유병률 21% 가정 ) 51.4 51.7 51.9 52.1 52.3 52.5 52.7 52.9 53.1 53.3 진단환자수-US( 백만명, 진단율 37% 가정 ) 19. 19.1 19.2 19.3 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.7 Grade 2~3 환자수-US( 백만명, 비율 65% 가정 ) 12.4 12.4 12.5 12.5 12.6 12.6 12.7 12.7 12.8 12.8 치료환자수 ( 백만명, 치료율 65% 가정 ) 8. 8.1 8.1 8.1 8.2 8.2 8.2 8.3 8.3 8.3 Patient Share Oral pain killer 43% 43% 43% 43% 43% 43% 43% 43% 43% 43% Topical pain killer 31% 31% 31% 31% 31% 32% 32% 32% 32% 32% Opioids 15% 15% 14% 14% 14% 14% 13% 13% 13% 12% Mabs % 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% Others 11% 11.% 11.% 11.% 11.% 11.% 11.% 11.% 11.% 11.% Invossa.%.%.%.%.%.%.1%.4%.7% 1.% Invossa treated patients( 천명 ) 8 33 58 83 Drug price( 천달러 ) 6 6 6 6 y-y -1% -1% -1% -1% 복약순응도 (1% 가정 ) 1% 1% 1% 1% 매출액 ( 백만달러 ) 49 197 342 485 y-y 297.6% 73.9% 42.% 자료 : NH투자증권리서치본부전망 45
티슈진 표12. Invossa Knee 한국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 전체인구-US( 백만명 ) 52. 52.2 52.4 52.6 52.8 53. 53.3 53.5 53.7 53.9 y-y.4%.4%.4%.4%.4%.4%.4%.4%.4% OA-knee 환자수-US( 백만명, 유병률 3% 가정 ) 15.6 15.7 15.7 15.8 15.9 15.9 16. 16. 16.1 16.2 진단환자수-US( 백만명, 진단율 3% 가정 ) 4.7 4.7 4.7 4.7 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 4.9 Grade 2~3 환자수-US( 백만명, 비율 65% 가정 ) 3. 3.1 3.1 3.1 3.1 3.1 3.1 3.1 3.1 3.2 치료환자수 ( 백만명, 치료율 65% 가정 ) 1,977 1,985 1,993 2,1 2,9 2,17 2,25 2,33 2,41 2,5 Invossa penetration rate.3%.5%.7%.9% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% Invossa treated patients( 천명 ) 4,943 8,933 12,955 17,1 21,96 21,18 21,265 21,35 21,435 21,521 Drug price( 천달러 ) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 3 y-y % % % % % % % % -3% 복약순응도 (1% 가정 ) 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 매출액 ( 백만달러 ) 19.8 35.7 51.8 68. 84.4 84.7 85.1 85.4 85.7 6.3 Royalty-EU( 백만달러 ).4.7 1. 1.4 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.2 y-y 8.7% 45.% 31.3% 24.%.4%.4%.4%.4% -29.7% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 그림 17. Invossa 국내매출추정 (base case) ( 십억원 ) 1. 9. 8. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1.. Invossa knee-kr 218 219 22 221 222 223 224 225 226 227 228 229 23 231 232 233 234 235 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 46
티슈진 그림 18. Invossa un-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 2,5 2, Invossa knee-kr(royalty) Invossa knee-eu Invossa knee-us 1,5 1, 5 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 그림 19. Invossa risk-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 1,2 1, 8 Invossa knee-kr(royalty) Invossa knee-eu Invossa knee-us 6 4 2 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 47
티슈진 표 13. 티슈진실적추정 ( 단위 : 십억원 ) 구분 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 228F 229F 23F 매출액 1.3 71.8 22.8 4.8 719.6 1,5.8 1,378.6 1,713.9 1,896.4 2,77.9 y-y 3.6% 596.9% 182.7% 97.6% 79.5% 46.% 31.2% 24.3% 1.6% 9.6% drug sales - 61.1 192.2 39.1 78.9 1,4.1 1,368.5 1,73.9 1,886.6 2,68.1 Invossa knee-us - 61.1 192.2 335.7 492.7 664.1 834.6 1,14.1 1,42.6 1,72. Invossa knee-eu - - - 54.4 216.2 376. 533.9 689.8 843.9 996.1 royalty revenue 1.5 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9 1.3 1.2 1.1 1. other sales(w-store) 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 매출원가. 3.6 1.1 2. 36. 52.5 68.9 85.7 94.8 13.9 연구개발비 16.5 1.8 3.4 6.1 17.9 157.6 26.8 257.1 284.5 311.7 판매 & 관리비 8.1 7.2 2.3 4.1 72. 15.1 137.9 171.4 189.6 27.8 영업이익 -14.8 5.2 142. 28.5 53.7 735.6 965. 1,199.8 1,327.5 1,454.6 y-y 적지흑전 182.7% 97.6% 79.5% 46.% 31.2% 24.3% 1.6% 9.6% 영업외손익 -.7 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 세전이익 -15.5 51.3 143.1 281.6 54.8 736.7 966.1 1,2.9 1,328.6 1,455.7 법인세 5.3 1.3 28.6 56.3 11. 147.3 193.2 24.2 265.7 291.1 당기순이익 -2.8 41.1 114.5 225.3 43.8 589.3 772.9 96.7 1,62.9 1,164.5 y-y -4.5% -297.8% 178.7% 96.9% 79.2% 45.9% 31.1% 24.3% 1.6% 9.6% 주 : IFRS 연결기준자료 : NH 투자증권리서치본부전망 48
티슈진 그림 2. 코오롱그룹지배구조 최대주주 : 이웅열 코오롱 5.45% 1.% W 파트너스 32.2% 코오롱인더스트리 79.8% 코오롱글로텍 1.% 그린나래 15.1% 2.4% 코오롱생명과학 1.% 케이에프엔티 코오롱웰케어 29.3% 75.2% 14.4% 48.1% 티슈진 2.4% 코오롱제약코오롱글로벌 1.% 31.2% 81.8% 66.7% 1.% 코오롱에버레이 코오롱에코에너지 코오롱패션머티리얼 네이처브리지테크비전명이에너지코오롱하우스비전양양풍력발전코오롱오투플랫폼 66.7% 88.% 7.% 코오롱플라스틱셀빅개발씨에이텍 자료 : 전자공시시스템, NH 투자증권리서치본부 그림 21. 티슈진주주구성 기타 34.% 이웅열 2.4% ( 주 ) 코오롱 31.2% 코오롱생명과학 14.4% 자료 : 전자공시시스템, NH 투자증권리서치본부 49
티슈진 STATEMENT OF COMPREHENSIVE INCOME Valuation / Profitability / Stability ( 십억원 ) 215/12A 216/12A 217/12F 218/12F 215/12A 216/12A 217/12F 218/12F 매출액 13.3 3.3 9.2 9.6 PER(X) N/A N/A N/A N/A 증감률 (%) 4,183.1-75. 178. 3.8 PBR(X) N/A 14.7 2.1 28.2 매출원가.... PCR(X) N/A -319.3-91.9-97.9 매출총이익 13.3 3.3 9.2 9.6 PSR(X) N/A 628.2 356.1 343. Gross 마진 (%) 1. 1. 1. 1. EV/EBITDA(X) -1. N/A N/A N/A 판매비와일반관리비 7.3 1.7 45.8 43.9 EV/EBIT(X) -1.1 N/A N/A N/A 영업이익 6. -7.4-36.6-34.3 EPS(W) 422-267 -824-774 증감률 (%) 흑전적전적지적지 BPS(W) 881 3,523 2,7 1,928 OP 마진 (%) 45.2-222.4-395.8-357.6 SPS(W) 768 82 153 159 EBITDA 6.4-6.5-35.8-33.6 자기자본이익률 (ROE, %) 62.5-9.2-26.4-33.4 영업외손익 -.5 -.6 -.6 -.6 총자산이익률 (ROA, %) 27.7-7.9-24. -29.3 금융수익 ( 비용 ) -.5 -.6 -.6 -.6 투하자본이익률 (ROIC, %) 53.2-79.6-418.3-441. 기타영업외손익 -.1... 배당수익률 (%) N/A... 종속, 관계기업관련손익.... 배당성향 (%) N/A... 세전계속사업이익 5.5-8. -37.2-34.9 총현금배당금 ( 십억원 ) N/A... 법인세비용 -1.9 2.7 12.6 11.9 보통주주당배당금 (W) N/A... 계속사업이익 7.3-1.8-49.8-46.8 순부채 ( 현금 )/ 자기자본 (%) -3.3-92.4-91.4-88.5 당기순이익 7.3-1.8-49.8-46.8 총부채 / 자기자본 (%) 95.3 8.4 11.9 16.8 증감률 (%) 흑전적전적지적지이자발생부채 17 17 17 17 Net 마진 (%) 55. -323.9-539.3-487.9 유동비율 (%) 784.3 27,846.4 7,799.9 5,442.3 지배주주지분순이익 7.3-1.8-49.8-46.8 총발행주식수 (mn) 25 61 61 61 비지배주주지분순이익.... 액면가 (W) 기타포괄이익.... 주가 (W) 51,8 54,4 54,4 총포괄이익 7.3-1.8-49.8-46.8 시가총액 ( 십억원 ) 3,131 3,288 3,288 STATEMENT OF FINANCIAL POSITION CASH FLOW STATEMENT ( 십억원 ) 215/12A 216/12A 217/12F 218/12F ( 십억원 ) 215/12A 216/12A 217/12F 218/12F 현금및현금성자산 23.5 214. 166.3 12.3 영업활동현금흐름 6.2-12.2-47.7-46. 매출채권.... 당기순이익 7.3-1.8-49.8-46.8 유동자산 24.1 214.2 166.8 12.8 + 유 / 무형자산상각비.4.9.8.7 유형자산.9.6.5.3 + 종속, 관계기업관련손익.... 투자자산.... + 외화환산손실 ( 이익 ).... 비유동자산 18.1 17. 16.2 15.6 Gross Cash Flow 6.3-6.5-35.8-33.6 자산총계 42.2 231.2 183. 136.4 - 운전자본의증가 ( 감소 ) 2.2-2.3 1.3.1 단기성부채.... 투자활동현금흐름 -1.6.2.. 매입채무.... + 유형자산감소.... 유동부채 3.1.8 2.1 2.2 - 유형자산증가 (CAPEX) -.2... 장기성부채 16.9 16.9 16.9 16.9 + 투자자산의매각 ( 취득 ).... 장기충당부채.... Free Cash Flow 6. -12.2-47.7-46. 비유동부채 17.5 17.1 17.3 17.4 Net Cash Flow -4.3-12. -47.7-46. 부채총계 2.6 17.8 19.5 19.6 재무활동현금흐름 21. 22.5.. 자본금.1.1.1.1 자기자본증가 14.4 22.5.. 자본잉여금 86.1 288.6 288.6 288.6 부채증감 6.6... 이익잉여금 -64.5-75.3-125.1-171.9 현금의증가 16.6 19.5-47.7-46. 비지배주주지분.... 기말현금및현금성자산 23.5 214. 166.3 12.3 자본총계 21.6 213.4 163.5 116.8 기말순부채 ( 순현금 ) -6.6-197.1-149.4-13.4 5
신라젠 (2156.KQ) 하반기간암 3 상중간결과기대 Company Report 218. 1. 24 oncolytic virus 치료제 Pexa-Vec 미국 3 상개발중. Pexa-Vec 의현재 파이프라인가치는 2.4 조원 ~7.8 조원으로산출. 신장암, 대장암에이어병 용요법을통한추가적응증확대시추가적인상승여력발생전망 Pexa-Vec, Imlygic 다음으로 FDA 허가기대되는 oncolytic virus 215 년 9 월 Amgen 의흑색종치료제 Imlygic 미국 FDA 허가성공. 이후 Imlygic 은여보이, 키트루다등면역항암제와병용요법으로임상을했고, 5% 이상의높은반응률을보임. 동사의 Pexa-Vec 은간암치료제로미국임상 3 상개발중. 아스트라제네카의 Imfinzi 와병용으로대장암임상 1/2 상중. 사노피 / 리제네론의 Cemiplimab(REGN281) 과병용으로신장암임상 1/2 상계획 Pexa-Vec 의파이프라인가치최대 7.8 조원산출 base case 기준개발성공확률을고려한 Pexa-Vec 의가치는각각간암 1 조 3,464 억원, 신장암 4,985 억원, 대장암 5,652 억원이며, 합산가치는 2.4 조 원으로산출. bull case( 할인율을기존 12% 에서 8% 로조정, 병용요법등장에 따른면역항암제침투율가정치상향. 개발성공확률각각 2% 상향조정 ) 기준 Pexa-Vec 의적정파이프라인가치는 7.8 조원으로산출 PD-L1 발현율낮은암, CAR-T 등에병용요법수요확대 간암, 방광암등 PD-L1 발현율이낮은암에선옵디보, 키트루다등단독으론약효미미. Pexa-Vec 과의병용임상을통한적응증확대전략필요. Incyte 의 epacadostat 는 5 가지암에대해서병용임상으로최대매출액은약 1 조원에달할것으로전망. 최근 CAR-T 개발사인 Kite Pharma 도병용임상확대움직임. 병용요법에서 oncolytic virus 의중요성부각 Not Rated 현재가 ( 18/1/19) 13, 원 업종 바이오 KOSPI / KOSDAQ 252.26 / 879.99 시가총액 ( 보통주 ) 7,6.4십억원 발행주식수 ( 보통주 ) 68.백만주 52주최고가 ( 17/11/21) 131,원 최저가 ( 17/2/2) 9,5원 평균거래대금 (6일) 63,353백만원 배당수익률 (217E).% 외국인지분율 9.2% 주요주주문은상외 4 인 9.6% 주가상승률 3 개월 6 개월 12 개월 절대수익률 (%) 98.1 344. 795.7 상대수익률 (%p) 5.2 238.8 537.3 216 217E 218F 219F 매출액 5.3 5.6 5.8 6.1 증감률 192.4 5. 5. 5. 영업이익 -46.8-49.2-51.6-39. 영업이익률 -884.8-884.8-884.8-636.1 ( 지배지분 ) 순이익 -74. -53.2-54.7-41. EPS -1,451.5-816.6-84. -63.1 증감률 적지 적지 적지 적지 PER N/A N/A N/A N/A PBR 4. 33.5 43.8 58.8 EV/EBITDA N/A N/A N/A N/A ROE -5.2-26.7-31.3-29.4 부채비율 36.6 29.1 35.5 49.1 순차입금 -145.1-91.8-64.3-25.3 단위 : 십억원, %, 원, 배주 : IFRS 별도기준자료 : NH 투자증권리서치본부전망 Pexa-Vec un-adjusted sales forecast (base case) ( 백만달러 ) 대장암-RoW 대장암-EU/CN( 로열티 ) 대장암-US 3,5 신장암-RoW 신장암-EU/CN( 로열티 ) 신장암-US 3, 간암-RoW 간암-EU/CN( 로열티 ) 간암-US 2,5 2, 1,5 1, 5 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 Analyst 구완성 2)768-7977, william.ku@nhqv.com Analyst 김재익 2)768-735, jaeikik@nhqv.com 자료 : NH 투자증권리서치본부전망
신라젠 1. 기술소개 간암에이어신장암, 대장암까지 동사의 Pexa-Vec은 oncolytic virus 항암제로 Amgen의 Imlygic이이미 215년흑색종치료제로 FDA 허가에성공한사례가있는기술이다. oncolytic virus는정상세포에서는작동하지않으나, 암세포에서는활발한증식을통해암세포세포막을분해하며종양을살상하는기능이있다. Imlygic은 HSV 벡터기반, Pexa-Vec 은우두바이러스백터기반으로차이점이있다. 최근전세계에서이기술이각광받고있는이유는 Opdivo, Keytruda와같은면역항암제와병용요법으로시너지효과를나타내기때문이다. 동사도 215년부터간암환자대상글로벌 3상을진행하고있으나, 217 년다수의면역항암제와병용으로간암뿐만아니라신장암, 대장암까지적응증확대가능성을보이며이러한글로벌트렌드에부합하는모습이다. 그림 1. 펙사벡작용기전 자료 : 신라젠, NH 투자증권리서치본부 표1. 신라젠 R&D 파이프라인현황파이프라인 적응증 임상단계 글로벌스폰서 비고 PEXA-VEC + NEXAVAR 간암 임상3상 Sillajen PEXA-VEC + metronomic chemo 고형암 임상2상 Transgene PEXA-VEC + REGN281 신장암 임상1/2상 Regeneron 218년상반기예정 PEXA-VEC(JX-594) PEXA-VEC + Imfinzi 대장암임상1/2상 NCI 217년하반기개시 PEXA-VEC + OPDIVO 폐암임상1상 Transgene PEXA-VEC + YERVOY 고형암 임상1상 Transgene PEXA-VEC (neoadjuvant) 고형암 임상1상 Transgene PEXA-VEC + PD-L1 폐암 임상1상 Lees Pharma 218년예정 JX-97 Clinical batch CMC 전임상 Sillajen 218년하반기예정 JX-929 Clinical batch CMC 전임상 Sillajen 기타 Next-generation OV 전임상 Sillajen 자료 : 신라젠, NH 투자증권리서치본부 52
신라젠 그림 2. 펙사벡의구조와특징 : 암세포만공격하도록설계된바이러스벡터 자료 : 신라젠, NH 투자증권리서치본부 53
신라젠 2. 임상결과 공격적인디자인의 2b 상은실패 Pexa-Vec의임상 2b상은현존하는간암치료제인넥사바 (sorafenib) 에반응하지않는환자대상으로진행하는과정에서 IT(intra-tumoral) 투여를 3회모두마치지못하고죽는환자들이다수발생하여임상자체가중단되었다. 213년 <Nature Medicine> 에발표된임상 2a상결과를살펴보면다음과같다. 기존넥사바의임상연구결과들에따르면, 넥사바의 OS(overall survival, 전반적생존율 ) 는 6~7개월정도이다. Pexa-Vec 저용량 (1e8 pfu를 3회 IT로투여 ) 군에서 OS는 6.7개월로 Pexa-Vec의약효가거의안나타났다. 고용량 (1e9 pfu를 3회 IT로투여 ) 군에선 OS가 14.1개월로급격히증가한다. 저용량, 고용량군간에는약 1배의용량차이가나며, 이는약효차이가나타나게된이유로추정된다. 3 상디자인은 2a 상과 유사 Pexa-Vec 의간암환자대상글로벌 3 상디자인은 2a 상과동일한타겟환자군으 로시행되고있다. 6 명대상다국가임상이며, 218 년하반기중간결과발표가 기대된다. 그림 3. 펙사벡임상 2a 상결과논문 ( 간암 ) 자료 : Nature Medicine(213), NH 투자증권리서치본부 54
신라젠 표 2. 임상결과분석 : 전반적생존율 (OS) OS 중간값 ( 개월 ) 자료 : 신라젠, NH 투자증권리서치본부 넥사바임상 3 상결과 펙사벡임상 2a 상결과 SHARP Study Oriental Study 펙사벡펙사벡넥사바 (a) 대조군 (b) 넥사바 (c) 대조군 (d) 고용량 (e) 저용량 (f) 증감 (a-b) 증감 (c-d) n=299 n=33 n=15 n=76 N=3 1.7 7.9 2.8 6.5 4.2 2.3 14.1 6.7 7.4 증감 (e-f) 표 3. 펙사벡임상 2a 상, 2b 상디자인비교 임상단계임상 2a 상임상 2b 상 임상국가 미국, 캐나다, 한국 미국, 캐나다, 프랑스, 독일, 한국, 홍콩, 대만 임상개시 28.8 28.12 적응증 stage B 또는 C 간암환자넥사바에반응하지않는간암환자 환자수 3 명 ( 고용량 16 명, 저용량 14 명 ) 129 명 용법용량 저용량 : 총 1e8 pfu 를 3 회 IT 투여저용량 : 총 1e9 pfu 를 3 회 IT 투여 시험군 : 총 1e9 pfu 를 6 회 IT 투여대조군 : 18 주간 placebo 투여 Masking Open Label Open Label 1 차지표 8 주째 mrecist Survival 2 차지표 safety, RECIST, OS safety, QoL, mrecist, TTP OS 주 ) 충족여부 O X NCT Number NCT554372 NCT1387555 주 : Overall Survival: 전반적생존율 자료 : 신라젠, NH 투자증권리서치본부 표 4. 항암바이러스치료제와면역항암제병용시시너지효과 구분 항암바이러스 Imlygic (Amgen) Yervoy (BMS) 단일요법 면역관문억제제 Opdivo (BMS) Keytruda (Merck) 면역관문억제제 + 면역관문억제제 Opdivo+Yervoy 병용요법 항암바이러스 + 면역관문억제제 Imlygic+Keytruda 반응률 (%) 26.4% 1.9% 31.7% 32.9% 57.6% 61.9% CR(%) 1.8% 1.5% 3.3% 6.1% 11.5% 33.3% 출처 임상 3 상 (Andtbacka et al JCO 215) 자료 : 신라젠, NH 투자증권리서치본부 임상 3 상 (Hodi et al, NEJM 21) 임상 3 상 (Weber et al, Lancet 215) 임상 3 상 (Robert et al, NEJM 215) 임상 3 상 (Larkin et al, NEJM 215) 임상 1b 상 (Ribas et al, Cell 217) 55
신라젠 표 5. 펙사벡글로벌 3 상 (PHOCUS study) 디자인 항목내용비고 적응증 환자수 용법용량 추적관찰 Hepatocellular Carcinoma 6 명 시험군 : 총 1e9 pfu 를 3 회 IT 투여후 Week6 부터 sorafenib 투여대조군 : Day1 부터 sorafenib 4mg BID 투여 53 개월 1 차지표 OS 2 차지표 TTP, PFS, ORR, DCR NCT Number 자료 : Clinicaltrials.gov, NH 투자증권리서치본부 NCT133994 표 6. 간암표준치료용법 치료유형치료방법간암진행단계 절제술 Stage 근시적치료 고식적치료 간이식고주파열치료색전술넥사바 Stage A Stage A Stage B Stage C 대중요법 - Stage D 자료 : 신라젠, NH 투자증권리서치본부 56
신라젠 3. Valuation 적정파이프라인가치 base: 1.7 조원 bull: 5.2 조원 항암제라는점, 그리고유전자치료제라는점이고가의약가를정당화하는요인으로판단된다. CAR-T의약가는약 5억원, Luxturna의약가는약 8억원인점을근거로모델가정에서 Pexa-Vec의약가는약 1억원 (1,달러 ) 으로설정하였다. Pexa-Vec은간암환자중 stage B와 C에속하는환자타겟이며, 각각환자군에서 Pexa-Vec 적용가능한최대환자군비중은 29~35% 이다. 이시장에서 Pexa- Vec의최대침투율은 3% 로가정했다. 항암제의경우대체적으로복약순응도가높아다른항암제들과유사한 9% 로가정했다. 병용요법으로들어가는신장암, 대장암의경우옵디보, 키트루다등면역항암제의점유율만큼 Pexa-Vec의전체타겟환자군으로삼을수있다고가정했다. 다만 Pexa-Vec+ 면역항암제병용요법의임상효과가뛰어날수록면역항암제의침투율상향가능성도존재한다. 대장암같은경우전체암환자중면역항암제의침투율이 2% 에머무는것은단독요법의약효가뛰어나지않기때문이다. 펙사벡출시로면역항암제의침투율은 3% 상향조정했다. 특허만료시기는 918149번특허출원일인 26년기준 2년이후를가정하면 226년만료예정이다. 그러나분할특허출원을통해 212년, 215년으로연장되어왔다. 따라서최대 235년까지연장될가능성이있다. 본모델에선 235년특허만료로가정하였다. base case 기준, 성공확률을고려한 Pexa-Vec 의가치는각각간암 1 조 3,464 억 원, 신장암 4,985 억원, 대장암 5,652 억원이며, 합산가치는 2.4 조원으로산출되었다. bull case에선할인율을기존 12% 에서 8% 로하향조정하였고, 병용요법등장에따른면역항암제침투율가정을기존 3% 에서 5% 로상향조정했다. 또한성공확률도각각 2% 상향조정했을때의적정파이프라인가치는 7.8조원으로산출되었다. 표 7. Pexa-Vec 신약가치산정을위한주요가정항목 간암 신장암 대장암 약가 ( 천달러 ) 1 1 1 전체환자중펙사벡타겟환자군비율 29~35% 15% 1% peak penentration rate 3% 3% 3% 특허만료시기 235 235 235 복약순응도 9% 9% 9% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 57
신라젠 표 8. Pexa-Vec NPV SOTP(Sum-of-the parts) Valuation 할인율 성공확률 rnpv ( 백만달러 ) rnpv ( 십억원 ) 주당가치 ( 원 ) 펙사벡간암-US 12% 7% 478 526 7,96 펙사벡간암-EU/CN 12% 7% 277 34 4,58 펙사벡간암 -RoW 12% 7% 469 516 7,768 펙사벡신장암 -US 12% 5% 334 367 5,521 펙사벡신장암 -EU/CN 12% 5% 43 47 74 펙사벡신장암 -RoW 12% 5% 77 85 1,274 펙사벡대장암 -US 12% 5% 266 293 4,4 펙사벡대장암 -EU/CN 12% 5% 76 83 1,253 펙사벡대장암 -RoW 12% 5% 172 189 2,849 Total 2,191 2,41 36,256 주 : 환율 1,1 원 / 달러적용 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 표 9. Pexa-Vec base case, bull case 가정비교 할인율 ICI 기존침투율대비상향조정률 간암신장암대장암 적정시가총액 ( 십억원 ) 주당가치 ( 원 ) Base 12% 1% 7% 5% 5% 2,41 36,256 Bull 8% 3% 9% 7% 7% 7,829 117,774 주 : ICI(Immune Checkpoint Inhibitors) 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 58
신라젠 그림 4. 간암은선진국보다아시아쪽발생률이높다 그림 5. 신장암발생분포도 자료 : world cancer report(214), NH 투자증권리서치본부 자료 : world cancer report(214), NH 투자증권리서치본부 표1. Pexa-Vec 간암미국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 3세이상전체인구수-US( 백만명 ) 199.7 23.7 27.8 211.9 216.2 22.5 223.8 227.2 23.6 234. y-y 2.% 2.% 2.% 2.% 2.% 1.5% 1.5% 1.5% 1.5% 간암환자수-US( 백만명, 발병율.2% 가정 ) 3. 3.6 31.2 31.8 32.4 33.1 33.6 34.1 34.6 35.1 stage A 신규환자수-US( 천명, 비율 28% 가정 ) 8.4 8.6 8.7 8.9 9.1 9.3 9.4 9.5 9.7 9.8 stage B 신규환자수-US( 천명, 비율 25% 가정 ) 7.5 7.6 7.8 7.9 8.1 8.3 8.4 8.5 8.6 8.8 stage C 신규환자수-US( 천명, 비율 31% 가정 ) 9.3 9.5 9.7 9.9 1.1 1.3 1.4 1.6 1.7 1.9 stage A에서 B로진행된환자수 ( 천명, 비율 75% 가정 ) 6.3 6.4 6.5 6.7 6.8 6.9 7.1 7.2 7.3 7.4 Patient Share-1 stage B 총환자수-US( 천명 ) 13.8 14.1 14.3 14.6 14.9 15.2 15.4 15.7 15.9 16.1 TACE( 색전술 ) 33% 33% 33% 33% 33% 33% 33% 33% 33% 33% Nexavar(potentially Pexa-vec targeting) 5% 4% 4% 3% 4% 4% 5% 5% 6% 6% Lenvima % 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% Others 62% 62% 63% 63% 63% 62% 62% 61% 61% 6% Patient Share-2 stage C 총환자수-US( 천명 ) 21.1 21.6 22. 22.4 22.9 23.3 23.7 24. 24.4 24.8 TACE( 색전술 ) 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% Nexavar(potentially Pexa-vec targeting) 45% 43% 41% 39% 37% 38% 38% 39% 39% 4% Lenvima 3% 5% 7% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% Others 46% 46% 46% 45% 47% 47% 46% 46% 45% 45% 펙사벡 target patients( 천명 ) 1.1 9.8 9.5 9.2 9. 9.4 9.7 1. 1.4 1.8 펙사벡 penentration rate % % % 3.% 5.% 1.% 2.% 3.% 3.% 3.% 펙사벡 treated patients( 명 ) 276 449 936 1,939 3,12 3,118 3,226 Drug price( 천달러 ) 1 14 18 112 117 122 124 y-y 4% 4% 4% 4% 4% 2% 복약순응도 (75% 가정 ) 9% 9% 9% 9% 9% 9% 9% 매출액 ( 백만달러 ) 25 42 91 196 317 341 36 y-y 69.6% 116.6% 115.5% 61.5% 7.6% 5.5% 자료 : NH투자증권리서치본부전망 59
신라젠 표11. Pexa-Vec 신장암미국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 2세이상전체인구수-US( 백만명 ) 245. 252.4 259.9 267.7 275.7 284. 289.7 295.5 31.4 37.4 y-y 3.% 3.% 3.% 3.% 3.% 2.% 2.% 2.% 2.% 신장암환자수-US( 백만명, 발병율.3% 가정 ) 65.4 67.4 69.4 71.5 73.6 75.8 77.4 78.9 8.5 82.1 전이성신장암환자수-US( 천명, 비율 21% 가정 ) 13.7 14.1 14.6 15. 15.5 15.9 16.2 16.6 16.9 17.2 1st line 환자수-US( 천명, 비율 78% 가정 ) 1.7 11. 11.4 11.7 12.1 12.4 12.7 12.9 13.2 13.4 2nd line 환자수-US( 천명, 비율 68% 가정 ) 7.3 7.5 7.7 8. 8.2 8.4 8.6 8.8 9. 9.1 3rd line 환자수-US( 천명, 비율 55% 가정 ) 4. 4.1 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 5. Penentration rate of Checkpoint Inhibitors in 1st line 4% 4% 1% 29% 4% 43% 53% 53% 53% 53% in 2nd line 4% 4% 4% 4% 4% 4% 5% 5% 5% 5% in 3rd line 1% 1% 1% 1% 1% 1% 2% 2% 2% 2% 펙사벡 target patients( 천명 ) 3.8 3.9 4.6 7. 8.5 9.2 12. 12.2 12.5 12.7 펙사벡 penentration rate % % %.% 3.% 5.% 1.% 2.% 3.% 3.% 펙사벡 treated patients( 명 ) 255 46 1,198 2,445 3,74 3,815 Drug price( 천달러 ) 1 14 18 112 117 119 y-y 4% 4% 4% 4% 2% 복약순응도 (75% 가정 ) 9% 9% 9% 9% 9% 9% 매출액 ( 백만달러 ) 23 43 117 247 394 41 y-y 87.7% 171.% 112.2% 59.1% 4.% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 표12. Pexa-Vec 대장암미국가치 Valuation 구분 218F 219F 22F 221F 222F 223F 224F 225F 226F 227F 18세이상전체인구수-US( 백만명 ) 255.4 25.3 245.3 24.4 24.4 24.4 242.8 245.3 247.7 25.2 y-y -2.% -2.% -2.%.%.% 1.% 1.% 1.% 1.% 대장암환자수-US( 백만명, 발병율.5% 가정 ) 115. 112.7 11.4 18.2 18.2 18.2 19.3 11.4 111.5 112.6 Stage IV 대장암환자수-US( 천명, 비율 41% 가정 ) 47.1 46.2 45.3 44.4 44.4 44.4 44.8 45.2 45.7 46.2 1st line 환자수-US( 천명, 비율 84% 가정 ) 39.6 38.8 38. 37.3 37.3 37.3 37.6 38. 38.4 38.8 2nd line 환자수-US( 천명, 비율 79% 가정 ) 31.3 3.6 3. 29.4 29.4 29.4 29.7 3. 3.3 3.6 3rd line 환자수-US( 천명, 비율 58% 가정 ) 18.1 17.8 17.4 17.1 17.1 17.1 17.2 17.4 17.6 17.8 4th line 환자수-US( 천명, 비율 36% 가정 ) 6.5 6.4 6.3 6.1 6.1 6.1 6.2 6.3 6.3 6.4 Penentration rate of Checkpoint Inhibitors in 1st line 1% 1% 1% 2% 2% 12% 12% 12% 12% 12% in 2nd line 1% 1% 1% 1% 1% 11% 11% 11% 11% 11% in 3rd line 1% 1% 2% 3% 4% 14% 14% 14% 14% 14% in 4th line % 1% 1% 2% 2% 12% 12% 12% 12% 12% 펙사벡 target patients( 천명 ).8.9 1.1 1.6 1.8 1.8 1.9 11.1 11.2 11.3 펙사벡 penentration rate % % %.% 3.% 5.% 1.% 15.% 2.% 25.% 펙사벡 treated patients( 명 ) 55 542 1,95 1,658 2,233 2,819 Drug price( 천달러 ) 1 14 18 112 117 119 y-y 4% 4% 4% 4% 2% 복약순응도 (75% 가정 ) 9% 9% 9% 9% 9% 9% 매출액 ( 백만달러 ) 5 51 17 168 235 33 y-y 917.9% 11.1% 57.6% 4.1% 28.8% 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 6
신라젠 그림 6. Pexa-Vec un-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 3,5 3, 2,5 대장암 -RoW 대장암 -EU/CN( 로열티 ) 대장암 -US 신장암 -RoW 신장암 -EU/CN( 로열티 ) 신장암 -US 간암 -RoW 간암 -EU/CN( 로열티 ) 간암 -US 2, 1,5 1, 5 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 그림 7. Pexa-Vec risk-adjusted sales forecast ( 백만달러 ) 1,6 대장암-RoW 대장암-EU/CN( 로열티 ) 1,4 대장암-US 신장암-RoW 1,2 신장암 -EU/CN( 로열티 ) 신장암 -US 1, 8 간암 -RoW 간암 -EU/CN( 로열티 ) 간암 -US 6 4 2 '18 '19 '2 '21 '22 '23 '24 '25 '26 '27 '28 '29 '3 '31 '32 '33 '34 '35 자료 : NH 투자증권리서치본부전망 61