대한소화기학회지 2009;54:108-116 DOI: 10.4166/kjg.2009.54.2.108 한국인크론병에대한 Infliximab 의효과 울산대학교의과대학서울아산병원내과학교실 김세희ㆍ양석균ㆍ김경조ㆍ김은희ㆍ윤순만ㆍ예병덕ㆍ변정식ㆍ명승재ㆍ김진호 Efficacy of Infliximab in the Treatment of Korean Patients with Crohn s Disease Sai-Hui Kim, M.D., Suk-Kyun Yang, M.D., Kyung-Jo Kim, M.D., Eun Hee Kim, M.D., Soon Man Yoon, M.D., Byong Duk Ye, M.D., Jeong-Sik Byeon, M.D., Seung-Jae Myung, M.D., and Jin-Ho Kim, M.D. Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea Background/Aims: Infliximab has been proven to be effective for refractory luminal and fistulizing Crohn s disease (CD). We performed this study to demonstrate the efficacy of infliximab in Korean CD patients. Methods: Medical records of 40 CD patients who had been treated with infliximab were reviewed retrospectively. Results: Among 40 patients, 11 (27.5%) patients were treated for refractory luminal disease, 14 (35%) for fistulizing disease, and 15 (37.5%) for both types. Clinical response rate was higher in 26 patients with refractory luminal disease (Complete response (CR), 73.1%; Partial response (PR), 23.1%) than in 29 patients with fistulizing disease (CR, 41.4%; PR, 31%) (p=0.024). The clinical response rate tended to be higher in 28 patients with external fistulas (CR, 46.4%; PR, 32.2%) than 4 patients with internal fistulas (PR, 25%; NR, 75%) (p=0.064). Among patients with external fistulas, the response rate of 8 patients with enterocutaneous fistulas (CR, 50%; PR, 12.5%) was not different from 20 patients with perianal fistulas (CR, 45%; PR, 40%). Among 20 patients with perianal fistulas, the response rate of 6 patients with perianal fistulas without a history of operation (CR, 83.3%; PR, 0%) was higher than 14 patients with perianal fistulas resistant to previous surgical treatment (CR, 28.6%; PR, 57.1%) (p=0.044). As for adverse reaction, 7 patients experienced mild infusion reaction, and 2 patients developed serious infection. Conclusions: Infliximab is more effective for refractory luminal disease than for fistulizing disease. In addition, clinical responses to infliximab are different according to subtypes of fistulas. These findings should be considered for the proper use of infliximab. (Korean J Gastroenterol 2009;54:108-116) Key Words: Inflammatory bowel disease; Crohn s disease; Infliximab 서 한국인에서염증성장질환은발병률과유병률이서양인보 론 다낮지만꾸준히증가하고있으며, 특히크론병의증가가두드러져궤양성대장염에대한크론병의비율도점차높아지고있는추세이다. 1 접수 : 2008 년 10 월 14 일, 승인 : 2008 년 12 월 24 일연락처 : 양석균, 138-736, 서울시송파구풍납 2 동 388-1 울산대학교의과대학서울아산병원내과학교실 Tel: (02) 3010-3901, Fax: (02) 485-5782 E-mail: sky@amc.seoul.kr Correspondence to: Suk-Kyun Yang, M.D. Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, 388-1, Pungnap 2- dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3901, Fax: +82-2-485-5782 E-mail: sky@amc.seoul.kr
김세희외 8 인. 한국인크론병에대한 Infliximab 의효과 109 크론병의치료는 5-aminosalicylic acid (5-ASA), 항생제, 스테로이드등이일차약제로사용되는데, 스테로이드는관해율이 48-58% 에달하지만관해유지효과가없고, 장기투여시부작용과스테로이드의존이문제가되며, 20% 의환자는초기부터스테로이드치료에반응이없는불응이문제다. 2,3 스테로이드의존이나불응환자들에게사용되는 azathioprine, 6-mercaptopurine (6-MP) 등의면역억제제는관해율이 40-54% 에이르나, 효과가나타날때까지작용시간이길고, 알레르기반응, 백혈구감소증, 췌장염, 오심등의부작용이발생할수있다. 4,5 이처럼치료에반응이없거나또는면역억제제를견뎌내지못하는환자를위한새로운치료제의필요성으로인해개발된여러약제들중대표적인약제가 infliximab이다. Infliximab은크론병의염증반응에주된싸이토카인인 TNF-α에대한키메라단일클론항체로서, 중등증-중증의크론병환자를대상으로 1997년에시행된최초의다기관이중맹검위약-대조군시험결과에의하면 4주째 33% 의관해율을보여위약군의 4% 보다그효과가우월함이입증되었고, 6 이후여러연구를통해스테로이드불응또는의존크론병과누공이동반된크론병환자에서그효과가입증되었다. 7,8 그러나, 한국인크론병환자에서 infliximab의효과에관해서는증례를포함하여소수의연구들이있으며, 9-11 대상환자수가 10명내외이고추적기간또한다소제한적이었다. 이번연구는기존의연구들보다많은한국인크론병환자를대상으로더장기간에걸쳐 infliximab의효과와안정성에대하여분석하고자시행되었다. 대상및방법 1. 대상 2001년 1월부터 2007년 5월까지서울아산병원에서진료를받은크론병환자들중, infliximab으로치료받은 15세이상의크론병환자들의의무기록을후향분석하였고, 추가자료수집필요시에는전화면담을시행하였다. Infliximab 투여의적응증은크론병환자에서불응장관내병변 (steroid resistant luminal inflammation) 또는누공병변을대상으로하였다. 불응장관내병변은스테로이드불응또는의존환자이면서 azathioprine 또는 6-mercaptopurine을 6개월이상투여하여도증상의호전이없는중등증이상환자로정의하였고, 스테로이드불응은최소 4주이상스테로이드 (prednisolone 40 mg/ 일이상 ) 의치료에도반응이없는경우, 스테로이드의존은스테로이드치료초기에반응을보였으나스테로이드용량의감량도중또는중단 4주이내에증상악화를보인경우로각각정의하였다. 누공병변환자의경 우기존의항생제, 면역억제제등의약물치료에도불구하고누공의호전이없는경우를치료대상으로하였다. 2. Infliximab의투여 Infliximab은 5 mg/kg 의용량으로 0, 2, 6주째, 이후반응이있어유지요법을지속할경우 8주간격으로정주하였다. Hydrocortisone 100 mg으로전처치하고, 2시간동안정맥내로주사하였다. 기존에사용하던면역억제제와 5-ASA 제제는용량의변화없이병용투여하였으며, 스테로이드는증상이호전되는경우감량하였다. 3. 치료반응의평가 Infliximab 투여후반응평가는첫번째투여시점으로부터 10주째의 Crohn s disease activity index (CDAI) 및누공의폐쇄여부등을조사하여완전반응, 불완전반응, 무반응으로분류하였다. 불응장관내병변의경우치료후 CDAI가 150점이하일경우에완전반응, CDAI가 150점이하로호전되지는않았지만 70점이상감소하는경우를불완전반응, 그외의경우는무반응으로각각정의하였다. 6 누공병변의경우완전반응은누공으로부터배출이없고모든누공이완전히막힌경우, 불완전반응은누공의수나크기, 배출정도가감소하였으나누공이완전히막히지않은경우, 무반응은그외의경우로각각정의하였다. 12 완전반응을보였던환자가다시 CDAI 점수가 175점이상증가하거나누공의개수, 크기및배출정도가증가하는경우를재발로정의하였다. 4. 통계통계처리는분류된환자군간임상반응을비교함에있어서는 Fisher's exact test를시행하였으며 infliximab 투여전후의 ESR, CRP 값의평균비교에대해서는 paired t-test를이용하였다. 임상반응에영향을주는인자들의관계를보기위해서는단변량및다변량회귀분석을이용하여먼저각각의단변량회귀분석에서 p<0.10인요소들에대해서다변량회귀분석을시행하였으며 p값이 0.05 미만인경우를유의하다고판정하였다. 결과 1. 임상특성 1) 대상환자의특징 2001년 1월부터 2007년 5월까지서울아산병원에서진료를받은 1,003명의크론병환자들중 infliximab을투여받았던총 40명 (4.0%) 을대상으로하였으며, 남자가 23명 (57.5%),
110 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 54, No. 2, 2009 여자가 17명 (42.5%) 이었다. 크론병진단시와 infliximab 투여시작시연령의중앙값은각각 19세 (13-46세) 와 25세 (16-50세) 였다. 첫증상발생후부터 infliximab을처음투여하기까지기간의중앙값은 6년 (1-17년), 크론병진단후 infliximab 투여까지유병기간의중앙값은 4년 (1-13년) 이었다 (Table 1). Infliximab 투여를시작할당시모든환자들이 5-ASA 제제를복용중이었고, 13명 (32.5%) 의환자는 1일평균 prednisolone 31.2 mg (10-60 mg) 을투여받고있었고, 10명 (25%) 은 스테로이드복용과거력만있었으며, 나머지 17명 (42.5%) 은스테로이드를복용한적이없었다. Infliximab 투여전에 azathioprine이나 6-MP 등의면역억제제를복용하고있었던환자가 35명 (87.5%) 이었고 infliximab 투여당시에복용하기시작한환자가 4명 (10%) 이었으며, 1명 (2.5%) 은면역억제제를사용하지않았다 (Table 1). Infliximab 은 40명의환자에서총 276회투여되었고, 환자당투여횟수의중앙값은 4회 (2-28회 ) 였으며, infliximab 투여후추적기간의중앙값은 26.5개월 (2-62개월) 이었다 (Table 1). Table 1. Baseline Characteristics Demographics Sex Male:female 23 (57.5%):17 (42.5%) Age (median, year) Age at diagnosis 19 (13-46) Age at 1st infliximab 25 (16-50) Disease characteristics Duration (median) Symptom to 1st infliximab 6 (1-17) (year) Diagnosis to 1st infliximab 4 (1-13) (year) Follow up (median) After 1st infliximab 26.5 (2-62) (month) Disease type Luminal inflammatory disease 11 (27.5%) Fistulizing disease 14 (35.0%) Both 15 (37.5%) Involved area Small bowel 1 (2.5%) Colon 5 (12.5%) Both 34 (85.0%) CDAI (mean±sd) 292.6±55.3 ESR (mean±sd) 37.0±26.9 mg/dl CRP (mean±sd) 1.73±1.8 mg/dl Previous medication Corticosteroid 13/40 (32.5%) 36.4 mg/day (16-48 mg/day) Immunosuppressant 35/40 (87.5%) 5-ASA 40/40 (100%) Type of infliximab treatment Episodic 15/40 (37.5%) No. of injection 2.7±1.7 Maintenance 25/40 (62.5%) No. of injection 6.8±5.7 SD, standard deviation; CDAI, Crohn's disease activity index; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; 5-ASA, 5-amino salicylic acid. Fig. 1. Classification of fistulas.
Kim SH, et al. Efficacy of Infliximab in the Treatment of Korean Patients with Crohn s Disease 111 2) Infliximab 투여의적응증 Infliximab 투여의적응증은불응장관내병변이 11명 (27.5%), 누공병변이 14명 (35.0%), 불응장관내병변과누공병변이동반된경우가 15명 (37.5%) 이었다. 대상환자들을침범된장관별로분류하면소장만침범한경우 1명 (2.5%), 대장만침범한경우 5명 (12.5%), 대장과소장을같이침범한경우는 34명 (85.0%) 이었다 (Table 1). Infliximab을투여하기전, 모든환자에서흉부방사선촬영이시행되었으나 purified protein derivative (PPD) 피부반응검사는 3명에서누락되었다. 누공병변을가진환자는총 29명이었으며이중 3명은각기다른유형의누공을 2개씩가지고있어분석된누공의개수는총 32개였다. 누공의분류는먼저누공의위치에따라외부누공과내부누공으로나누었으며외부누공은 26 명에서 28개, 내부누공은 4명에서각각 1개씩 4개가발견되었다. 외부누공은항문주위누공이 20개, 장-피부누공이 8 개였다. 항문주위누공중에서는이전에누공에대해수술치료를받았으나이에반응이없었던환자가 14명, 이전에수술치료를받았던적이없는환자가 6명이었다. 내부누공은장-장누공이 2개, 직장-질누공과장-방광누공이각각 1 개였다 (Fig. 1). 2. 임상반응 1) 질병유형별임상반응총 40명의환자중 6명을제외한 34명 (85.0%) 의환자에서완전반응또는불완전반응의임상반응이나타났으며, 불응장관내병변의경우 26명중 25명 (96.2%) 에서, 누공병변 의경우 29명중 21명 (72.4%) 에서임상반응이나타나, 불응장관내병변의경우가유의하게반응이좋았다 (p=0.024) (Fig. 2). 완전반응은불응장관내병변의경우 26명중 19 명 (73.1%) 에서, 누공병변의경우 29명중 12명 (41.4%) 에서얻어졌고, 불응장관내병변의경우가역시유의하게반응이좋았다 (p=0.029). 누공병변환자 29명의 32개누공에관하여 infliximab의임상효과를비교한결과, 28개의외부누공중 13개 (46.4%) 에서완전반응, 9개 (31.0%) 에서불완전반응을보인반면에내부누공의경우 4개중 1개 (25%) 에서만불완전반응을보였을뿐나머지 3개의내부누공은반응이없어외부누공이내부누공에비해좋은임상반응을나타내었으나대상환자수가적어유의하지않았다 (p=0.064) (Fig. 3). 외부누공을 20개의항문주위누공과 8개의장-피부누공으로나누어비교하였을때, 항문주위누공은 9개 (45.0%) 에서완전반응, 8개 (40.0%) 에서불완전반응을보였고, 장-피부누공은 4개 (50.0%) 에서완전반응을, 1개 (12.5%) 에서는불완전반응을보여두군간임상반응에차이가없었다 (p=0.256) (Fig. 4). 항문주위누공은다른크론병의증상이나타나기전에종종단독으로발생하기도하며이경우외부병원에서단순항문주위누공으로진단후수술을시행하는경우가많았다. 항문주위누공을기왕의수술치료에실패하였던 14개의항문주위누공과이전에수술한적이없었던 6개의항문주위누공으로나누어비교한결과, 전자에서는 4명 (28.6%) 에서완전반응을, 8명 (57.1%) 에서불완전반응을보인반면에후자에서는 5명 (83.3%) 에서완전반응을, 1명 (16.7%) 에서불완전반응을나타내어수술치료에실패한항문주위누공군에 Fig. 2. Response to infliximab in relation to the disease type. Response to infliximab in 26 patients with refractory lumininl disease was better than 29 patients with fistulizing Crohn s disease. CR, complete response; PR, partial response; NR, non-response. Fig. 3. Response to infliximab in relation to the type of fistulas. Patients with external fistulas had a trend toward a better response to inflximab than internal fistulas. However, the difference was not statistically significant. CR, complete response; PR, partial response; NR, non-response.
112 대한소화기학회지 : 제 54 권제 2 호, 2009 Fig. 4. Response to infliximab in relation to the subtypes of external fistulas. Response to infliximab in patients with perianal fistula was not different from enterocutaneous fistula. CR, complete response; PR, partial response; NR, non-response. 서유의하게더반응률이낮았다 (p=0.044) (Fig. 5). 한편 infliximab에대한불응장관내병변의임상반응과누공성병변중내부누공을제외한외부누공의임상반응을비교해보았을때, 임상반응률 (96.2%:78.6%, p=0.073) 에있어서나완전반응률 (73.1%:46.4%, p=0.057) 에있어서불응장관내병변이외부누공보다좋은반응을보이는경향이있었으나유의한차이는없었다. 2) 스테로이드감량효과 Infliximab 투여시작시 13명의환자들이평균 31.2 mg (10-60 mg) 의 prednisolone을복용하고있었으며, 이중 12명 (92.3%) 에서 infliximab 사용후스테로이드를중단할수있었다. 나머지 1명은불응장관내병변에대해 50 mg의 prednisolone을복용하였던환자로 infliximab 투여후불완전반응을보였고 prednisolone 용량은 25 mg까지감량되었으나완전히중단하지는못하였다. 3) 검사실지표 전체환자의치료전 ESR과 CRP 평균은각각 37.0±26.9 mm/hr와 1.7±.8 mg/dl이었으며치료후에는각각 13.6±15.7 mm/hr와 0.42±0.49 mg/dl로치료전에비해유의하게감소하였다 ( 각각 p<0.001). 또한치료전 ESR과 CRP가정상이었던환자의비율은각각 15.8% (6/38명), 37.5% (15/40명) 였으나치료후각각 55.3% (21/38명) 와 80% (32/40명) 로증가하였다. Fig. 5. Response of perianal fistulas to infliximab in relation to the history of operation for perianal fistulas. Perianal fistulas without a history of operation responded to infliximab better than those resistant to a previous operation. CR, complete response; PR, partial response; NR, non-response; PAF, perianal fistula. 3. 완전반응에대한예측인자분석 예측인자를분석함에있어서불응장관내병변과누공을모두가지고있는 15명의환자중 4명에서 infliximab에대한불응장관내병변과누공의임상반응이상이하게나와서하나의임상반응을이끌어낼수없었기때문에불응장관내병변과누공병변을분리하여각각의예측인자를따로분석하였다. 1) 불응장관내병변 불응장관내병변을가진 26명에대해완전반응에영향을주는요소를확인하기위해 infliximab의투여를시작할당시나이, 성별, 유병기간, 기왕의장관수술력, 스테로이드저항성여부, ESR, CRP 등에대해단변량회귀분석을시행하였다. 완전반응에대한단변량회귀분석에서유병기간이짧은경우 (OR 13.000, 95% CI=1.268-133.285, p=0.031) 및기왕의장관수술력이없는경우 (OR 11.333, 95% CI=1.395-92.056, p=0.023) 에유의하게완전반응률이높았고, 스테로이드저항이있는경우 (OR 0.097, 95% CI=0.010-0.983, p=0.048) 에유의하게완전반응률이낮았으나이들인자에대한다변량회귀분석에서는유의하게영향을주는인자는없었다. 2) 누공병변 누공병변을가진 29명에대하여완전반응에영향을주는요소를확인하기위해 infliximab을시작할당시나이, 성
김세희외 8 인. 한국인크론병에대한 Infliximab 의효과 113 별, 유병기간, 스테로이드사용여부, ESR, CRP, 누공의종류등에대해각각단변량회귀분석을시행하였다. 그결과수술력이없었던항문주위누공이기왕의수술치료에반응이없었던항문주위누공에비해서완전반응률을높이는유일한예측인자로분석되었다 (OR 12.500, 95% CI=1.089-143.432, p=0.042). 4. 이상반응이상반응은총 9명 (22.5%) 에서보고되었다. 이중 7명 (17.5%) 의환자가 infliximab 투여도중경도의어지러움과소양감등을호소하였으나특별한문제없이투여를마칠수있었고, 심각한이상반응으로 infliximab의지속적인투여를중단한경우는간농양 1명 (2.5%), 흉부단순촬영은정상이었으나 PPD 피부반응검사가누락되었던환자 3명중 1명 (2.5%) 에서속립성결핵이발생하여, 18개월간항결핵제복용후완치되었다. 나머지 31명 (77.5%) 의환자에서는특별한부작용은발견되지않았다. 5. 재발완전반응을보였던 20명중 5명 (25.0%) 이 infliximab 치료도중재발하였고, 질병형태에따라분류하면불응장관내병변을가진환자는 25% (2/8), 누공병변을가진환자는 40% (2/5), 불응장관내병변과누공병변을모두가진환자는 14.3% (1/7) 에서재발하였다. Infliximab에대한완전반응이있음을확인한후재발까지기간의중앙값은 21.6주 (3-60 주 ) 였다. 고찰 Infliximab은크론병의불응장관내병변이나누공병변의치료에효과적임이여러연구들을통해입증되었고, 6,7 관해유지에있어서도유지요법군이위약투여군보다효과적임이대규모다기관연구를통해서증명되었는데, 총 573명의크론병환자를대상으로 infliximab의유지요법군과위약투여군을비교한 ACCENT I 임상시험에서는 infliximab 초회투여후 335명 (58%) 에서임상반응을보였으며이들을대상으로 30주뒤평가에서는 infliximab 유지군은 39% 에서관해가유지된반면, 1회투여군은 21% 만관해를유지하였다. 13 이후 306명의누공병변환자를대상으로 infliximab 유지요법의효과를알아보기위해시행된 ACCENT II 임상시험에서 54주까지추적관찰하였을때 3회투여후유지요법군과관찰군에서관해율은각각 36%, 19% 로 infliximab 유지요법이역시효과적임을보여주었다. 14 이탈리아에서 573명의크론병환자를대상으로시행된다기관연구에서도 infliximab 1회투여후불응장관내병변또는 누공병변이동반되었던환자의임상반응은각각 84.1%, 72% 였으며완전반응은각각 59.5%, 41% 였다. 15 국내연구의경우크론병환자 13명을대상으로시행된후향연구에서는임상반응이 77%, 완전반응은 54% 였다. 9 이번연구에서반응률은불응장관내병변의경우임상반응과완전반응은각각 96.2%, 73.1%, 누공병변에서는 72.4%, 41.4% 를보여, 서양에서의보고들 6,15 과유사하였다. 또불응장관내병변이누공병변에비해서유의하게좋은임상반응을나타내었다. 누공병변중에서는외부누공 (78.6%) 이내부누공 (25.0%) 에비해높은임상반응률을나타내었다. 이는누공의종류에따른 infliximab의효과에대해분석한결과 16 와비슷한데, 외부누공환자 35명, 내부누공환자 16명, 외부및내부누공 9명등 60명을대상으로 infliximab 3회투여후 4-6주사이에임상반응은각각 69%, 13%, 11% 에서완전반응을보여외부누공이다른누공보다유의하게좋은임상반응을보였다는연구결과와유사하다. 내부누공의 infliximab 치료에대한저조한임상반응에대해명확한이유는알려져있지않으나내부누공의발생에중요한역할을하는섬유협착부위가반응률과관련이있다는설과내부누공은항문주위누공과전혀다른기전으로발생된다는가설이있다. 17 이번연구에서는같은항문주위누공이라하더라도기왕의수술치료에반응이없었던항문주위누공은수술치료없이바로 infliximab을사용한항문주위누공에비해유의하게낮은임상반응을보였는데, 이는수술치료에반응이좋지않았던항문주위누공은 infliximab을사용하여도임상반응이좋지않을수있다는것을시사한다. 한국인크론병환자에서누공병변에대한수술치료의성공률은 infliximab 으로치료한이번연구결과와크게차이가없는 53-84% 로보고되고있으나누공의아형에따라분석하지는않았다. 18,19 서양의경우, 87명의누공크론병환자를대상으로한보고 20 에따르면단순항문주위누공의경우평균 3번의수술치료후 94% 의완전반응률을나타내었으나복잡항문주위누공의경우는평균 6번의수술치료후 70% 의완전반응률을보였다. 또다른연구에서는단순항문주위누공중에서도직장염이동반된경우에는누공절개술등의수술치료에대해관해율이 27% 로매우낮았다. 21 또한복잡누공의치료에 infilximab만사용할경우누공의피부쪽출구가먼저막혀농양이형성되는부작용이 11-15% 에서보고되기도하였다. 7,14 따라서복잡항문주위누공이나직장염이동반된항문주위누공의경우에는 noncutting seton 등의수술배농과함께 infliximab이나면역억제제를같이사용하여야한다는연구들도있다. 22-24 이번연구는후향연구라는제약으로항문주위누공의아형까지분류하지는못하였으나, 기왕의수술치료에반응이없었던누공은복잡항문주위누공
114 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 54, No. 2, 2009 이었을가능성이높으며, 이런누공은 infliximab의치료에도역시저조한반응을나타낸것으로생각된다. 불응장관내병변이동반된환자에서임상반응의예측인자에대해서는유병기간이짧을수록, 25 비흡연자와면역억제제의병행투여군에서 26 임상반응이좋았다는보고가있는반면, 이전에수술을받았거나 infliximab 1회투여로그친군에서유의하게낮은임상반응 15 을보였다는보고도있다. 이번연구에서는짧은유병기간과이전에장관수술을받은적이없는경우, 그리고스테로이드저항성이없는경우가완전반응에대한양성예측인자로서의가능성을보였다. 다른연구에서분석하였던인자인침범된장관범위의경우, 이번연구에서는 1명을제외한나머지 25명의환자가모두대장침범을동반하고있어통계적인분석이불가능하였다. 누공성질환에서완전반응을얻을수있는예측인자에대해서는외부누공특히항문주위누공이다른아형에비해유의하게좋은임상반응을보였다고보고된바있으며이번연구에서도같은결과를얻을수있었다. 16 또한이번연구에서는항문주위누공중수술력이없었던경우가기왕의수술치료에반응이없었던항문주위누공에비해서완전반응률을높이는예측인자로분석되었으나, 후향연구여서항문주위누공의아형및그에따른각각의수술법에대한정확한분석이되지않은점이제한적이라고할수있다. 면역억제제의병행투여가완전반응률을높이고재발을방지한다는보고들이있는데면역억제제를병행투여한군 (59%) 에서대조군 (18%) 에비해월등히높은지속반응을보였다는보고와, 면역억제제를 3개월이상복용했던환자군에서조기재발이유의하게감소하였다는연구결과들이있다. 9,26 하지만이번연구에서는대부분의환자들 (39/40명, 97.5%) 이면역억제제를복용하고있었고, infliximab 치료시작후에도지속적으로투여된상태여서면역억제제의투여여부에따른반응을비교하기는어려웠다. 면역억제제를병행투여함으로써치료효과가증대되는기전은면역억제제가 infliximab에대한항체생성을억제하여그효과를오래지속시키기때문이다. 최근 infliximab의항체생성으로인해 infliximab의효과가소실되거나감소되는경우에 100% 인간단백으로구성된항 TNFα 단일클론항체인 adalimumab이크론병치료에이용되고있다. 27 Infliximab의이상반응에대해서이번연구에서는 7명 (17.5%) 의환자에서주입 24시간이내에나타나는경미한급성주입반응을보여서이전연구들 3.8-19% 과비슷한결과를보였으며, 이로인하여치료가중단되는경우가 1.8% 였다. 12,28 이번연구에포함된 40명의환자에서는호흡곤란, 심한구토, 구역, 흉통, 오한등의심각한급성주입반응은 없었는데이는 infliximab을주입할때항상 hydrocortisone으로전처치를하였고, 대부분의환자들이이미면역억제제를장기간투여받았기때문으로생각한다. Infliximab 투여는감염위험을증가시키며특히결핵의발생은약 8배증가한다. 29-31 ACCENT I 연구 13 에서 3.8% 의심각한감염이발생하였고이중 1명이결핵이었으며, 500 명을대상으로 Mayo Clinic에서시행한 infliximab의안전성에대한연구에의하면 41명 (8.2%) 에서 infliximab과관련된감염이발생하였고, 이중중증감염 20명, 폐렴 8명, 바이러스감염 6명, 패혈증 2명, 복강내농양 2명, hystoplasmosis 1 명, 그리고봉와직염 1명이었다. 32 이번연구에서는 2명에서심각한감염이발생하여치료가중단되었는데, 간농양과속립결핵이각각 1명씩 ( 각 3.2%) 이었다. 특히 infliximab 투여후발생하는결핵은약 56% 가폐외결핵이며 25% 가속립성결핵으로그심각성이더크므로 31 결핵의유병률이높은우리나라에서는환자들에게미리결핵병력조사, 흉부방사선촬영및 PPD 피부반응검사등의선별검사를시행하여활동결핵및잠복결핵의유무를확인하는것이필수적이라고할수있다. 이번연구는후향분석임에도기존의국내연구중가장많은수를대상으로하였으며, 기존연구와다르게 CDAI를치료반응의지표로사용하였고, 추적기간의중앙값도 26개월로기존의연구보다길었다. 그러나, 국내의료보험의특성상 infliximab 투여후유지요법이제한적이고, 의료전달체제가서구와다르므로, 전향적으로많은수를대상으로다기관에서시행된서구의연구결과와직접적인비교는어렵다. 요약하면이번연구를통해서한국인크론병에서도 infliximab의효과는서구와비슷하게좋은효과를나타내고있다는것과누공병변보다는불응장관내병변이, 그리고누공성병변의경우에는외부누공과이전에수술치료를받은적이없는항문주위누공에서더좋은임상반응을보인다는것을확인하였다. 결론으로한국인크론병의치료에있어 infliximab은기존의치료에반응이불량한불응장관내병변및누공병변모두에대해효과적인치료법이었다. 요약목적 : Infliximab은서구에서는크론병환자의불응장관내병변및누공병변의치료에대한효과가입증되었으나한국에서는일부소규모연구가있을뿐이다. 이번연구의목적은한국인크론병환자들에게있어서크론병의유형에따른 infliximab의효과에대하여분석하고자시행되었다. 대상및방법 : Infliximab이투여되었던 40명의불응장관내
Kim SH, et al. Efficacy of Infliximab in the Treatment of Korean Patients with Crohn s Disease 115 병변및누공병변환자를대상으로후향의무기록분석을시행하였다. 결과 : Infliximab을사용한 40명의환자중불응장관내병변으로치료했던환자는 11명 (27.5%), 누공을대상으로치료한환자는 14명 (35%), 그리고두가지에대해치료했던환자는 15명 (37.5%) 이었다. 완전반응과불완전반응을포함한임상반응은불응장관내병변의경우 26명중 25명 (96.2%) 에서나타났으며, 각각완전반응 19명 (73.1%), 불완전반응 6명 (23.1%) 이었다. 누공병변의경우 29명중 21명 (72.4%) 에서임상반응이있었고각각완전반응 12명 (41.4%), 불완전반응 9명 (31.0%) 으로불응장관내병변의경우가임상반응이더좋았다 (p=0.024). 누공병변환자 29명의 32개의누공 (26명에서 1가지아형, 3명은 2가지아형을가짐 ) 을 28개의외부누공과 4개의내부누공으로나누어이에대한 infliximab의임상반응을비교하였을때, 외부누공 ( 완전반응 46.4%, 불완전반응 32.2%) 이내부누공 ( 완전반응 0%, 불완전반응 25%) 에비해좋은임상반응을보이는경향이있었다 (p=0.064). 외부누공의경우 20 개의항문주위누공 ( 완전반응 45%, 불완전반응 40%) 과 8개의장-피부누공 ( 완전반응 50%, 불완전반응 12.5%) 사이에임상반응의차이는없었다 (p=0.256). 수술력이없었던 6개의항문주위누공군 ( 완전반응 83.3%, 불완전반응 16.7%) 이수술치료에실패한 16개의항문주위누공군 ( 완전반응 28.6%, 불완전반응 57.1%) 에비해좋은임상반응을보였다 (p=0.044). 결론 : 한국인크론병환자에서얻어진 infliximab 에대한임상반응률은서구에서의연구결과와비슷하였다. Infliximab의효과는누공병변보다는불응장관내병변에서더좋으며누공의아형에따른반응률에차이가있으므로 infliximab은이러한점을고려하여사용해야할것으로생각한다. 색인단어 : 염증성장질환, 크론병, Infliximab 참고문헌 1. Yang SK, Yun S, Kim JH, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in the Songpa-Kangdong district, Seoul, Korea, 1986-2005: a KASID study. Inflamm Bowel Dis 2008;14:542-549. 2. Faubion WA Jr, Loftus EV Jr, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001;121:255-260. 3. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut 1994;35:360-362. 4. Candy S, Wright J, Gerber M, Adams G, Gerig M, Goodman R. A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn's disease. Gut 1995;37:674-678. 5. Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000545. 6. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease ca2 Study Group. N Engl J Med 1997;337:1029-1035. 7. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999;340:1398-1405. 8. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Optimizing anti-tnf treatment in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004;126:1593-1610. 9. Choi KD, Song HJ, Kim JS, Jung HC, Song IS. Efficacy and safety of treatment with infliximab in Crohn's disease-the experience of single center in Korea. Korean J Gastroenterol 2005;46:48-55. 10. Lee KM, Kim JS, Shin DH, et al. Effect of infliximab in the treatment of refractory inflammatory bowel disease with complication. Korean J Gastroenterol 2004;44:259-266. 11. Park SH, Jeen YT, Chun HR, et al. A case of refractory pediatric Crohn's disease with a successful treatment by infliximab therapy. Korean J Gastroenterol 2005;46:297-301. 12. Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Infliximab for Crohn's disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients. Am J Gastroenterol 2001; 96:722-729. 13. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359:1541-1549. 14. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004;350:876-885. 15. Orlando A, Colombo E, Kohn A, et al. Infliximab in the treatment of Crohn's disease: predictors of response in an Italian multicentric open study. Dig Liver Dis 2005;37:577-583. 16. Parsi MA, Lashner BA, Achkar JP, Connor JT, Brzezinski A. Type of fistula determines response to infliximab in patients with fistulous Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2004;99: 445-449. 17. Miehsler W, Reinisch W, Kazemi-Shirazi L, et al. Infliximab: lack of efficacy on perforating complications in Crohn's
116 대한소화기학회지 : 제 54 권제 2 호, 2009 disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:36-40. 18. Kim JY, Yang SK, Byeon JS, et al. The incidence and natural history of perianal fistulas in Korean patients with Crohn's disease. Intest Res 2006;4:22-31. 19. Kim HD, Kim CG, Kim JW, et al. Clinical features and therapeutic responses of perianal lesions in Crohn's disease. Korean J Gastroenterol 2003;42:128-133. 20. Bell SJ, Williams AB, Wiesel P, Wilkinson K, Cohen RC, Kamm MA. The clinical course of fistulating Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1145-1151. 21. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn disease. Ann Intern Med 2001;135:906-918. 22. Regueiro M, Mardini H. Treatment of perianal fistulizing Crohn's disease with infliximab alone or as an adjunct to exam under anesthesia with seton placement. Inflamm Bowel Dis 2003;9:98-103. 23. Topstad DR, Panaccione R, Heine JA, Johnson DR, MacLean AR, Buie WD. Combined seton placement, infliximab infusion, and maintenance immunosuppressives improve healing rate in fistulizing anorectal Crohn's disease: a single center experience. Dis Colon Rectum 2003;46:577-583. 24. Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG, Hanauer SB. AGA technical review on perianal Crohn's disease. Gastroenterology 2003;125:1508-1530. 25. Lionetti P, Bronzini F, Salvestrini C, et al. Response to infliximab is related to disease duration in paediatric Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:425-431. 26. Parsi MA, Achkar JP, Richardson S, et al. Predictors of response to infliximab in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002;123:707-713. 27. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:829-838. 28. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003;98:1315-1324. 29. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-1104. 30. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-379. 31. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999;117:761-769. 32. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004;126:19-31.