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1 Korean J Gastroenterol Vol. 59 No. 2, SPECIAL REVIEW 크론병치료가이드라인 예병덕 1, 양석균 1, 신성재 2, 이강문 3, 장병익 4, 천재희 5, 최창환 6, 김영호 7, 이희영 8 ; 대한장연구학회 IBD 연구회 울산대학교의과대학 1, 아주대학교의과대학 2, 가톨릭대학교의과대학 3, 영남대학교의과대학 4, 연세대학교의과대학 5, 중앙대학교의과대학 6, 성균관대학교의과대학 7 내과학교실, 고려대학교대학원의학과 8 Guidelines for the Management of Crohn s Disease Byong Duk Ye 1, Suk-Kyun Yang 1, Sung Jae Shin 2, Kang Moon Lee 3, Byung Ik Jang 4, Jae Hee Cheon 5, Chang Hwan Choi 6, Young-Ho Kim 7, Heeyoung Lee 8 ; IBD Study Group of the Korean Association for the Study of the Intestinal Diseases Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine 1, Seoul, Ajou University College of Medicine 2, Suwon, The Catholic University of Korea College of Medicine 3, Seoul, Yeungnam University College of Medicine 4, Daegu, Yonsei University College of Medicine 5, Seoul, Chung-Ang University College of Medicine 6, Seoul, Sungkyunkwan Universitiy School of Medicine 7, Seoul, Department of Medicine, Korea University Graduate School 8, Seoul, Korea Crohn s disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease (IBD) with uncertain etiopathogenesis. CD can involve any site of gastrointestinal tract from the mouth to anus and is associated with serious complications such as bowel strictures, perforations, and fistula formation. The incidence and prevalence rates of CD in Korea are still lower than those of Western countries, but have been rapidly increasing during the past decades. Although there are no definitive curative modalities for CD, various medical and surgical therapies are currently applied for diverse clinical situations of CD. However, a lot of decisions on the management of CD are made depending on the personal experiences and personal dicision of physicians. To suggest preferable approaches to diverse problems of CD and to minimize the variations according to physicians, guidelines for the management of CD are needed. Therefore, IBD Study Group of the Korean Association for the Study of the Intestinal Diseases has set out to develop the guidelines for the management of CD in Korea. These guidelines were developed using the adaptation methods and encompass the treatment of inflammatory disease, stricturing disease, and penetrating disease. The guidelines also cover the indication of surgery, prevention of recurrence after surgery, and CD in pregnancy and lactation. These are the first Korean guidelines for the management of CD and the update with further scientific data and evidences is needed. (Korean J Gastroenterol 2012;59: ) Key Words: Crohn s disease; Treatment; Guideline 서론 크론병 (Crohn s disease, CD) 은구강에서항문까지위장관전체를침범할수있는만성난치성염증성장질환 (inflammatory bowel disease, IBD) 이다. 크론병의주증상은복통, 체중감소, 설사이며, 주로 10-20대의젊은연령에 발생하여평생지속되고, 장관협착, 누공, 천공등의합병증을유발한다. 크론병의발병에는유전적요인과환경적요인등이복합적으로작용하는것으로추정되나, 아직그병인은명확하지않다. 크론병은주로서구선진국에흔한질환으로, 우리나라를비롯한동양에는매우드문질환이었다. 그러나, 최근우리나라를비롯한동양권의역학연구를살펴보면크론 CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 교신저자 : 양석균, , 서울시송파구올림픽로 43길 88, 울산대학교의과대학서울아산병원소화기내과 Correspondence to: Suk-Kyun Yang, Department of Gastroenterology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, 88 Olympic-ro, 43-gil, Songpa-gu, Seoul , Korea. Tel: , Fax: , sky@amc.seoul.kr Financial support: This study was supported by a grant of the Korea Healthcare Technology R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (A080588).. Conflict of interest: None. 이가이드라인은원활한보급을위하여대한소화기학회지와대한장연구학회지에공동게재됨. These guidelines are being co-published in the Korean Journal of Gastroenterology and the Intestinal Research for facilitated distribution. Korean J Gastroenterol, Vol. 59 No. 2, February

2 142 예병덕등. 크론병치료가이드라인 병의발병률은지속적으로증가하는추세를보이고있고, 1,2 이에따라크론병에의한사회, 경제적부담도점차증가하고있다. 크론병은그병인이명확하지않을뿐아니라, 아직완치할수있는방법도뚜렷하지않은상태이다. 크론병의다양한임상양상과합병증에대하여여러가지치료법이시도되고있고, 최근에는많은임상연구결과에근거를둔치료방침이제안되고있다. 그러나아직크론병치료의많은부분이의사개인의경험과판단에근거하고있고, 의사들간에치료방법의차이를보이는부분이많다. 이러한편차를감소시키고, 각임상상황에서가장적절한치료가시행되도록하기위해서는임상현장에서일차적으로적용될수있는치료가이드라인이필요하다. 최근대한장연구학회 IBD 연구회에서는미국과유럽의크론병진단가이드라인을기초로하여우리나라크론병진단가이드라인을발표한바있다. 3 이에이어서대한장연구학회 IBD 연구회에서는우리나라크론병치료가이드라인을개발하였다. 이치료가이드라인은염증형크론병의치료, 누공형크론병의치료, 협착형크론병의치료에대한내용으로구성되어있고, 추가내용으로수술, 수술후재발의치료및임신과크론병에대한것을다루었다. 이크론병치료가이드라인은절대적인치료기준을제시하는것이아니고, 현재까지밝혀진과학적근거들을바탕으로, 일선에서진료와연구를담당하는의사가크론병의치료방법을결정하는데도움을주기위한것이다. 따라서개개환자에대한진료행위는담당의사가환자의여러상황을고려하여최종적으로결정해야한다. 이치료가이드라인은실제진료를담당하는의사의의료행위를제한하는목적이나, 건강보험심사의기준으로사용되어서는안되고, 또한특정환자에게시행된진료행위에대한법률적판단을위해이용되어서도안된다. 이치료가이드라인을통해크론병의과잉치료나부적절한치료, 혹은치료의지연으로인한문제를예방할수있을것이며, 또한질병에관한통일된용어를사용함으로써환자를치료하는임상의사와연구자들사이에의사소통의혼란을줄일수있을것으로기대한다. 크론병치료에대한국내자료는아직부족한관계로이치료가이드라인에많이반영되지는않았지만, 향후개정판에는보다많은국내자료들이반영될 것으로기대한다. 치료가이드라인개발방법 1. 기획 대한장연구학회 IBD 연구회에서는 2007년 9월 7일국내염증성장질환의진단및치료가이드라인을제작하기로결정 하였고, 2007년 11월 13일궤양성대장염, 크론병, 장결핵, 베체트장염의진단가이드라인을우선적으로제작하기로하였다. 그결과제작된 4개질환에대한진단가이드라인은 2009년 3월대한소화기학회지를통해공표되었다. 크론병진단가이드라인발표이후대한장연구학회 IBD 연구회는 2009년 10월 20일, 크론병치료가이드라인을제작하기로결정하였다. 가이드라인개발운영위원회는대한장연구학회 IBD 연구회가담당하였고, 실무위원회는대한장연구학회 IBD 연구회소속 5인의소화기내과전문의 ( 예병덕 [ 간사, 울산대학교의과대학 ], 신성재 [ 아주대학교의과대학 ], 이강문 [ 가톨릭대학교의과대학 ], 장병익 [ 영남대학교의과대학 ], 천재희 [ 연세대학교의과대학 ], 추후최창환 [ 중앙대학교의과대학 ] 을위원으로추가 ) 및책임자 ( 양석균 [ 울산대학교의과대학 ]) 로구성하여, 2009년 11월 12일첫회의를개최하고크론병치료가이드라인개발방향을논의하였다. 그회의결과, 소화기내과전문의를대상으로한, 성인크론병환자의내과및외과치료 ( 수술의적응증 ) 를범위로하는가이드라인을제작하기로결정하였다. 이어 2010년 4월 23일운영위원회회의에서는기존의치료가이드라인을수용개작 (adaptation) 하는방법을이용하여가이드라인을제작하기로하였다. 2010년 5월 13일운영위원회회의를통해수용개작방법론전문가 ( 이희영 [ 고려대학교대학원 ]) 를실무위원회위원으로위촉하였고, Fig. 1과같은절차로수용개작업무를진행하기로계획하였다. Fig. 1. Workflow of guideline development. The Korean Journal of Gastroenterology

3 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 개발의실제과정 (Fig. 1) 수용개작은특정문화적, 제도적상황에맞게개발된가이드라인을다른의료상황에서그대로사용하거나혹은변경하여사용하는체계적인접근법을이른다. 4 실무위원회는이가이드라인제정을위하여아래와같은과정을거쳐수용개작을하였다. 1) 가이드라인의핵심질문선정 (definition of the key questions) 실무위원회의 5인의소화기내과전문의의토론을거쳐진료현장에서제기되는의문점들을중심으로핵심질문을선정하였다. 2) 기존크론병치료가이드라인검색 (searching for source guidelines) (Fig. 2) Fig 2. 와같은방법을이용하여기존치료가이드라인들을검색하였다. 3) 검색된가이드라인의평가및선택 (assessment of guideline qualities and selection of guidelines) 위와같은과정을통해검색된문헌들중크론병치료가이드라인혹은합의안 (consensus) 의성격을가진 13개의문헌을선정하였고 (Fig. 2), 각문헌당 2인의실무위원이 Appraisal of guidelines research and evaluation (AGREE) II 도구를이용하여평가하였다. 5,6 즉, AGREE II의 6개 domain인범위 와목적 (scope and purpose), 이해당사자의참여 (stakeholder involvement), 개발의엄격성 (rigour of development), 표현의명확성 (clarity of presentation), 적용성 (applicability), 편집의독립성 (editorial independence) 에대해실무위원 2 인평가점수의합을 100분위수로환산하였고, 환산점수가 60점이상인영역의개수에 3점의가중치, 40점이상 60점미만인영역의개수에 2점의가중치, 40점미만인영역의개수에 1점의가중치를주어총합을계산하였다 ( 만점 18점 ). 그중점수의합이 15점이상인문헌을선정하였고, 그결과선정된 10개의문헌은 Table 1과같다. 실무위원회에서위 10개의문헌을재검토결과, 1 및 4는권고사항및그에대한근거등급및권고수준이불명확하여제외하였고, 5는이가이드라인의범위와맞지않게수술에대한매우상세한내용을담고있어적절하지않다고판단하여제외하였다. 그결과총 7개의문헌을수용개작의근거문헌으로최종선택하였다. 4) 채택된가이드라인의권고사항정리및평가 (evaluation of recommendations for key questions in the selected guidelines) 선정한핵심질문에대해, 채택된 7개진료가이드라인의권고사항을정리하고비교, 평가하여종합한결과, 모든핵심질문에대한권고사항은수용가능한것으로판단되었다. Fig. 2. Searching, evaluation and selection of previous guidelines for the management of Crohn s disease. NHS, National Health Service. Vol. 59 No. 2, February 2012

4 144 예병덕등. 크론병치료가이드라인 Table 1. Ten Guidelines Selected with AGREE II Instrument No. Title Country/ Language Journal Year Volume/Page 1 Guidelines for treatment with infliximab for Crohn s disease Netherlands/ English 2 American Gastroenterological Association Institute technical USA/ review on corticosteroids, immunomodulators, and English infliximab in inflammatory bowel disease 3 Medical management of mild to moderate Crohn s disease: Evidence-based treatment algorithms for induction and maintenance of remission UK/ English 4 Therapy of Crohn s disease Update 2008 Switzerland/ English 5 Practice parameters for the surgical management of Crohn s USA/ disease English 6 American gastroenterological association institute consensus USA/ development conference on the use of biologics in the English treatment of inflammatory bowel disease, June 21-23, Canadian association of gastroenterology clinical practice guidelines: The use of tumor necrosis factor-alpha antagonist therapy in Crohn s disease Canada/ English 8 Management of Crohn s disease in adults USA/ English 9 The second European evidence-based consensus on the EU/ diagnosis and management of Crohn s disease: Current English management 10 The Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn s disease: Special situations EU/ English The Netherlands Journal : of Medicine Gastroenterology : Alimentary Pharmacology & Therapeutics : Digestion : Diseases of the Colon : & Rectum Gastroenterology : Canadian Journal of Gastroenterology American Journal of Gastroenterology Journal of Crohn s and Colitis Journal of Crohn s and Colitis : : : : AGREE, Appraisal of guidelines research and evaluation. Table 2. Levels of Evidence Evidence level Grade A Grade B Grade C Contents Homogeneous evidence from multiple well-designed randomized (therapeutic) or cohort (descriptive) controlled trials, each involving a number of participants to be of sufficient statistical power Evidence from at least one large well-designed clinical trial with or without randomization, from cohort or case control analytic studies, or well-designed meta-analysis Evidence based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees 5) 핵심질문에대한권고사항및배경설명작성 (drafting recommendations and evidences) 7개가이드라인의권고사항을토대로핵심질문에대한권고사항을작성하고그배경을기술하였다. 각권고사항의근거등급은 Table 2와같은 3단계분류를따라표기하였다. 6) 권고사항에대한동의도조사 (Delphi meeting for levels of agreement on recommendations) 이후권고사항을포함한가이드라인의초안을전자메일 ( ) 로 20명의국내크론병전문가에게배부하여각권고사항의적절성을 전적으로동의함, 대체로동의함, 판단유보, 대체로동의하지않음, 전적으로동의하지않음 의 5단계로평가한의견을종합하였다. 이후, 동의도를표시한권고안에대한전문가검토회의를개최하여 전적으로동의 함 과 대체로동의함 의합이 80% 이상인경우권고안으로채택하고, 그미만인경우권고안을재검토하여 80% 이상의전문가가동의할때까지권고안을수정하여확정하였다. 그리고전문가 20명의권고안에대한최종적인동의도를 % 로표시하였다. 7) 가이드라인초안완성 (drafting guidelines) 확정된권고안을바탕으로가이드라인의초안을완성하였다. 8) 초안의내부검토및승인 (internal review and endorsement of guidelines) 가이드라인의초안을대한장연구학회회원을대상으로내부검토및승인을받았다. The Korean Journal of Gastroenterology

5 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 145 9) 가이드라인개정계획수립 (establishment of plan for updating guidelines) 이치료가이드라인은발간 3년후개정판을개발하기로계획하였다. 10) 최종가이드라인작성 (production of final guidelines) 현재까지의모든단계를총망라하여최종가이드라인을작성하였다. 11) 가이드라인의보급및확산 (distribution of guidelines) 최종가이드라인은대한소화기학회지와대한장연구학회지에공동출판하고, 임상진료지침정보센터 ( or.kr) 를통해보급하기로계획하였다. 치료접근방법 크론병의치료목표는활동성질환의관해를유도하고유지함으로써, 궁극적으로는환자의건강과삶의질을향상시키는것이다. 7,8 크론병의치료에는항상질병의활동도, 침범부위 ( 회장, 회장과대장, 대장, 기타부위 ), 그리고질병행태 ( 염증형, 협착형, 누공형 ) 를고려해야한다. 9 또한약제의제형과작용부위, 약제의효능과부작용, 이전치료에대한반응 ( 재발, corticosteroid 의존성, corticosteroid 불응성등 ) 및장관외침범과합병증도고려해야한다. 9 크론병의활동기로판단될때에는크론병활동도자체뿐아니라, 증상의원인이될수있는장관감염, 농양, 세균과다증식, 담즙염흡수장애, 장관운동이상, 담석증등의가능성을배제해야한다. 9 또한치료법의결정은환자의상태에따라개별화 (individualization) 되어야하고, 또환자와충분한논의를거친후이루어져야한다. 1. 크론병의분류크론병의적절한치료를위해서는활동도, 침범부위, 행태, 범위에대한분류가선행되어야한다. 1) 크론병의활동도 (1) 질병활동도평가지수크론병의임상적질병활동도 (disease activity) 를평가하기위해사용되는지표로는 Crohn s disease activity index (CDAI) (Table 3) 10 및 Harvey-Bradshaw index (HBI) 11 가대표적이다. 이중 CDAI가여러임상연구들및진료현장에서널리사용되고있고, CDAI 150 미만은관해 (remission), 150 이상 220 미만은경증활동도 (mild activity), 220 이상 450 미만은중등도활동도 (moderate activity), 450 이상은중증활동도 (severe activity) 로분류된다. 12 (2) 용어의정의치료에의반응 (response) 은일반적으로 CDAI 감소가 100 이상인경우로정의하고, 12 일부연구에서는 70 이상감소를반응으로정의한경우도있다. 13,14 재발 (relapse) 은임상적관해에있던환자에서증상이다시발생하는것을의미하며, 임상연구에서는보통 CDAI가 150을초과하면서 70 이상상승하는것으로정의한다. 15 그러나치료반응을 CDAI 100 이상감소로정의한다면, 재발역시 CDAI가 150을초과하면서 100 이상상승하는것으로정의하는것이합당한것으로생각된다. 12 조기재발 (early relapse) 은관해도달후 3개월이내에재발하는것으로정의할수있다. 16 Corticosteroid 불응질환 (corticosteroid-refractory disease) 은 prednisolone 0.75 mg/kg/day로 4주이상치료하여도활동성이지속되는경우를말한다. 9 Corticosteroid 의존성 Table 3. Crohn s Disease Activity Index Items Factor 1. Number of liquid or very soft stools* 2 2. Abdominal pain* (0=none, 1=mild, 2=moderate, 3=severe) 5 3. General well-being* 7 (0=generally well, 1=slightly under par, 2=poor, 3=very poor, 4=terrible) 4. Number of 6 listed categories patient now has: 1) Arthritis/arthralgia 2) Iritis/uveitis 3) Erythema nodosum/pyoderma gangrenosum/aphthous stomatitis 20 4) Anal fissure, fistula, or abscess 5) Other fistula 6) Fever over 100 o F (37.8 o C) during past week 5. Taking lomotil/opiates for diarrhea (0=no, 1=yes) Abdominal mass (0=none, 2=questionable, 5=definite) Hematocrit (Males: [47-hematocrit], Females: [42-hematocrit]) 6 8. Percent below standard weight (normogram) 1 *Sum of 7 days. Vol. 59 No. 2, February 2012

6 146 예병덕등. 크론병치료가이드라인 (corticosteroid-dependency) 은질병활동도때문에 corticosteroid 시작 3개월이내에 prednisolone 10 mg/day (budesonide 3 mg/day) 이하로감량할수없는경우, 또는 corticosteroid 중단 3개월이내에재발하는경우로정의한다. 9 (3) 기타활동도평가방법치료를시작하거나변경하기전에는 CDAI나 HBI 이외에객관적인질병활동도지표인 CRP 등의염증표지자또는대장내시경검사등을가능하면시행하는것이권장된다. 9 2) 크론병의침범부위 Vienna 분류 17 및 Montreal 분류 18 에따르면크론병의침범부위는 L1: 말단회장 ( 맹장포함 ), L2: 대장, L3: 회장대장 ( 말단회장과대장 ), L4: 상부위장관 ( 구강을제외한, 말단회장보다근위부침범 ) 으로분류할수있다. Vienna 분류에서는상부위장관침범이있으면 L4로분류하였으나, Montreal 분류에서는상부위장관침범이있을때는 L4를 L1-L3에추가할수있게한차이가있다. 이가이드라인에서는크론병의침범부위를회맹부에국한된크론병, 대장크론병, 광범위소장크론병으로분류하여기술하였다. 3) 크론병의질병행태크론병의질병행태는 Vienna 분류와 Montreal 분류모두에서 B1: 염증형 ( 비협착, 비관통형 ), B2: 협착형, B3: 누공형 ( 관통형 ) 으로분류하고있다. Vienna 분류에서는항문주위병변이 B3에포함되나, Montreal 분류에서는항문주위병변이있는경우 p (perianal disease modifier) 를 B1-B3에추가할수있게한차이점이있다. 4) 크론병의침범범위국소질환 (localized disease) 은장침범길이가 30 cm 미만인경우를의미하고, 이는주로회맹부 (ileocecal area) 를침범한경우에해당된다. 12 그리고광범위질환 (extensive disease) 은침범위치에관계없이염증병변침범길이총합이 100 cm 이상인경우이다 염증형크론병치료알고리듬 (Fig. 3) 염증형크론병의치료알고리듬은 Fig. 3과같다. 본론 1. 염증형크론병의치료 1) 침범부위와활동도에따른치료 (1) 회맹부에국한된크론병 (localized ileocecal CD) 1 경도-중등도회맹부크론병 Budesonide 1일 9 mg 투여가가장선호된다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (40%), 대체로동의함 (60%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 전신 corticosteroid는 budesonide에반응하지않거나 [B], 전신증상을가진중등도크론병에서 [A] 사용한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60%), 대체로동의함 (40%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Mesalamine의유용성은제한적이다 [A]. Fig. 3. Algorithm for the treatment of active Crohn s disease. 5-ASA, 5-aminosalicylic acid; 6-MP, 6-mercaptopurine; AZA, azathioprine; MTX, methotrexate; TNF, tumor necrosis factor. The Korean Journal of Gastroenterology

7 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 147 전문가의견 : 전적으로동의함 (40%), 대체로동의함 (45%), 판단유보 (15%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 항생제는권장되지않는다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60%), 대체로동의함 (35%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Budesonide controlled ileal release 캡슐은 ph 5.5 이상에서약제가유리되기시작하여말단회장및근위부대장에서대부분방출되어효과를나타내므로주로회맹부를침범한크론병환자의치료에사용된다. Budesonide (1일 9 mg) 치료는 8주째약 50-70% 의관해율을보여위약군 19 및 mesalamine 1일 4 g 투여군에 20 비해우수한효능을나타냈다. Cochrane 리뷰에서 budesonide는전신 corticosteroid에비해치료효능이약간더낮았지만, 약제부작용발생빈도가의미있게더낮은장점을갖고있었다. 21 또한 budesonide와전신 corticosteroid를비교한 5개의연구를메타분석한결과, 기존의 corticosteroid 치료가 budesonide에비해크론병의관해율이더높았으나 ( 비교위험도 [RR] 0.87, 95% 신뢰구간 [CI] ), 질병활성도가낮은환자군에서는두치료모두비슷한효능을나타냈으며 (RR 0.91, 95% CI ) budesonide 치료군에서 corticosteroid와연관된부작용발생의상대위험도가 35% 정도감소하였다. 22 따라서경도의회맹부크론병의경우, budesonide 투여를우선적으로권장한다. 중등도의회맹부크론병의경우, budesonide와전신 corticosteroid가모두사용가능하다. 전신 corticosteroid는 prednisolone 1 mg/kg 투여때 7주내에 92% 의관해율을보일정도로치료효능이우수한반면, budesonide에비해부작용이많으므로, 23 이를고려하여적절히약제를선택하는것이좋다. Corticosteroid에대한반응에따라수주간에걸쳐 corticosteroid 용량을점차줄여나감으로써조기재발을줄일수있다. 5-aminosalicylic acid (5-ASA) 제제인 mesalamine (1일 g) 이경도의회맹부크론병에서효과적이라는여러보고가있고실제로임상에서널리사용되고있다. 그러나활동성크론병에서 mesalamine 1일 4 g 투여의효능에대한세개의대규모연구의메타분석에서고용량 mesalamine이위약군에비해통계적으로는유의하지만 (p=0.04), 임상적으로는미미한차이 (CDAI 18) 만을보여그유용성은아직명확하지않다. 24 Metronidazole이나 ciprofloxacin 같은항생제나영양치료 (nutritional therapy) 등은일부효과가있다는보고들이있으나약제에의한부작용및경비관을통한공급의어려움 등으로인해권장되지않는다. 증상이가벼운일부환자의경우치료하지않고관찰하는것도하나의방법으로고려할수도있다 [C]. 2 중등도-중증회맹부크론병전신 corticosteroid (prednisolone mg/kg/day 또는 mg/day) 투여가 1차치료법이다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (70%), 대체로동의함 (30%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 전신 corticosteroid로유도된관해를유지하는데 thiopurine (azathioprine/6-mercaptopurine) 이효과적이며 [A], 이에대한내약성 (tolerance) 이없으면 methotrexate 를고려한다 [B]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (75%), 대체로동의함 (25%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 전신 corticosteroid 혹은면역조절제로치료에실패한경우항-tumor necrosis factor (TNF) 제제가효과적이다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (80%), 대체로동의함 (20%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 내과치료와함께수술도항상염두에두어야한다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (35%), 대체로동의함 (45%), 판단유보 (20%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Prednisolone mg/kg/day 또는 mg/day 투여가중등도-중증회맹부크론병환자의치료로권장되는데, 증상이호전되고체중이회복될때까지 ( 대개 7-28일 ) 투여한다. 전신 corticosteroid로관해가유도되면 thiopurine으로유지치료를한다. Azathioprine은 corticosteroid 절약효과 (Number needed to treat [NNT]=3) 가있으며관해유지치료로효과적이다. 25 Thiopurine에대한내약성이없는경우 methotrexate가대안이될수있으나, 임신등금기증을반드시염두에두어야한다. 26 Mesalamine, corticosteroid, 면역조절제등의치료에반응하지않는환자에서항-TNF 제제와같은생물학제제가효과적이다. 27,28 만일 infliximab에도반응하지않는경우, adalimumab 등다른생물학제제를시도할수있다. 29 항-TNF 제제투여가수술률이나입원율을낮추는것으로밝혀졌으나, 30,31 내과치료와함께수술도항상염두에두어야한다. 특히회맹부에국한된크론병의경우항-TNF 제제보다수술을더선호하는전문가들도있다. 내과치료를 2-6주시행해도반응이없는경우수술을고려한다. 특히장폐쇄나복강내농양등이있는경우외과와의협진을통해수술의적절한시기를결정하는것이중요 Vol. 59 No. 2, February 2012

8 148 예병덕등. 크론병치료가이드라인 하다. 질병의경과를바꾸어합병증을예방하고 corticosteroid 사용을최소화하기위해질병의경과초기에항-TNF 제제를시작하는소위 top-down 치료의유용성에대한여러연구가수행되었다. 새로진단받은활동성크론병환자들을전통적치료군 (conventional management group) 과조기병합면역억제치료군 (early combined immunosuppression group) 으로나누어비교한연구 (Step Up/Top Down study) 에서조기병합면역억제치료군은 26주째 60% 가 corticosteroid를투여받지않고관해를보인반면, 전통적치료군에서는 35.9% 만이관해를보여, 이전에 corticosteroid, 면역조절제등의치료를받은적이없는환자들에서도조기생물학제제투여가유용함을시사하였다. 32 또한이전에면역억제치료를받은적이없는비교적초기크론병환자에서 infliximab과 azathioprine 병용치료는각각의단독치료보다더우수한효능을보임도입증되었다 (Study of Biologic and Immunomodulator Naïve Patients in Crohn s Disease [SONIC] study). 33 이를근거로질병의경과를예측할수있는임상지표, 즉진단시연령, 질병의범위, corticosteroid 치료필요여부, 항문주위질환등을고려해불량한경과를보일것으로예측되는환자에서는조기에생물학제제를사용하는방향으로치료의경향이변하고있다. 9 (2) 대장크론병 (colonic CD) 1 경도-증등도대장크론병경도대장크론병의관해유도에 sulfasalazine을사용할수있다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60%), 대체로동의함 (40%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 경도-중등도우측대장크론병의관해유도에 budesonide (9 mg/day) 가효과적이다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (40%), 대체로동의함 (60%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 경도-중등도대장크론병에서 sulfasalazine이나 budesonide에반응이없는경우, 혹은원위부대장을침범한경우에는전신 corticosteroid를사용한다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (65%), 대체로동의함 (35%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 1970년대와 1980년대에미국과유럽에서시행된대규모의위약대조연구에서 sulfasalazine은회장과대장을동시에침범한경우와대장만침범한환자모두에서위약보다효능이우수하였다. 34,35 즉, sulfasalazine은 corticosteroid보다는낮 은효능을보였지만, 약 50% 의환자에서임상적관해가유도되었다. 하지만 sulfasalazine은소장에국한된크론병에서는효능이없었다. 34,36,37 몇몇연구에서 sulfasalazine 이외다른종류의 mesalamine (3.2-4 g/day) 도경도-중등도활동성크론병치료에효과적이었으나, 이중일부보고는연구방법에문제점이있다. 38,40 Mesalamine 1일 4 g 투여의효능을조사한 3개연구의메타분석에서 mesalamine은통계적으로유의한 (p=0.04) 효능을보였으나위약과비교하여 CDAI의차이는단지 18로임상적의의는크지않았다. 24 Mesalamine 제형에따른비교에서도서로유의한차이는없었다. 따라서활동성크론병의 mesalamine의관해유도효능에대한근거는명확하지않다. 원위부대장크론병에서국소 mesalamine이나국소 corticosteroid를사용해볼수있으나이의효능을조사한대조임상연구는없다. Prednisolone을포함하는전신 corticosteroid는병변위치에상관없이대장크론병에효과적이나, 34,35 budesonide 는주로우측대장에발생한크론병의경우에만효과가있다. 경구 budesonide (9 mg/day) 는원위부회장혹은우측대장을침범한경도-중등도활동성크론병에서위약 21,22 혹은 mesalamine (4 g/day) 20 보다효능이우수하였고, prednisolone 과비슷한효능을보였다. 22,23 따라서효능과안전성을고려하여 budesonide는원위부회장혹은우측대장에국한된경도- 중등도활동성크론병의경우에초치료로권장된다. Budesonide에반응이없거나원위부대장을침범한경우에는전신 corticosteroid가권장된다. 대장크론병은소장크론병보다항-TNF 제제에효과가더좋다. 41 따라서경도-중등도대장크론병에서 sulfasalazine이나 corticosteroid에반응이없거나내약성이없는경우에항- TNF 제제단독혹은면역조절제와병합치료를고려할수있다. 그러나, 약제를선택할때에는이전치료에대한반응과임상양상을고려해야한다. 예를들어장기간의관해기간후재발하는경우이고, 중증재발이아니며이전에 corticosteroid에신속한반응을보였던경우는다시 corticosteroid 로관해유도후면역조절제만으로관해를유지하는것도가능하다. 2 중등도-중증대장크론병중등도-중증대장크론병의관해유도에 budesonide (9 mg/day)[a] 또는전신 corticosteroid[a] 가효과적이다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (65%), 대체로동의함 (35%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 중등도-중증대장크론병에서 corticosteroid 불응성이거 The Korean Journal of Gastroenterology

9 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 149 나내약성이없는경우면역조절제투여가권장되며 [A], 항- TNF 제제도고려할수있다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (95%), 대체로동의함 (5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 중등도-중증대장크론병에서 budesonide 혹은 corticosteroid에반응이없거나내약성이없는경우에항-tnf 제제단독혹은면역조절제와병합치료를시행할수있다. 9 약제의선택에는증상의중증도, 신속한관해유도의필요성여부, 비용-효과측면을고려해야한다. 중등도-중증크론병의관해유도에성분식이 (elemental diet) 는전신 corticosteroid보다효능이낮으며, 중증크론병에서총경정맥영양법 (total parenteral nutrition) 은 corticosteroid 정주에추가적인이득이있다는증거가없다. 42 중등도-중증대장크론병에 metronidazole (10-20 mg/kg/ day) 은위약과비교하여유의한효능이있지만, 관해를유도하지는못하였고, 43 부작용발생빈도가높아일차치료로권장되지는않는다. 중등도-중증대장크론병에면역조절제나항-TNF 제제를투여하기전에항상수술의가능성을고려해야한다. 수술결정에는중증도, 병변의범위등을고려하여야하고, 대장항문외과전문의와긴밀한협진이필요하다. (3) 광범위소장크론병 (extensive small bowel CD) 광범위소장크론병에는전신 corticosteroid와함께 thiopurine 혹은 methotrexate를사용한다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (45%), 대체로동의함 (45%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (5%), 전적으로동의하지않음 (0%). 중증도및중증의광범위소장침범이있는환자가재발한경우에는항-TNF 제제를 thiopurine과병용혹은단독으로사용할수있다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (60%), 대체로동의함 (35%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 예후가좋지않을것으로예상되는경우에는조기에 thiopurine, methotrexate 치료에항-TNF 제제를추가하는방법을고려해볼수있다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (40%), 대체로동의함 (50%), 판단유보 (10%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 보조적영양지원이필요하다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (15%), 대체로동의함 (70%), 판단유보 (10%), 대체로동의하지않음 (5%), 전적으로동의하지않음 (0%). 광범위소장크론병 ( 침범범위가 100 cm 이상 ) 인경우에는전신 corticosteroid와함께 corticosteroid 감량효과를위해조기에 thiopurine 혹은 methotrexate를투여해야한다. 9 그리고, 중등도및중증의광범위소장침범이있는환자에서재발한경우에는항-TNF 제제를 thiopurine과병용혹은단독으로사용할수있다. 9 또한, 환자의예후가불량할것으로예상되는경우에는조기 thiopurine, methotrexate 투여에항-TNF 제제를추가하는방법을적극적으로고려해보아야한다. 특히항-TNF 제제는질병초기에사용하거나회맹부절제후재발예방을위해조기사용때효과가더욱뚜렷하다. 32,44-46 수술도질병의초기부터고려하여야하나수술로인하여짧은창자증후군 (short bowel syndrome) 의위험도가증가한다. 따라서, 수술은광범위절제의가능성이높은환자보다는, 장기간의고립성, 비가역적협착 (long-standing, isolated and fixed stricture) 에더적절하다. (4) 식도및위, 십이지장크론병 (esophageal and gastroduodenal CD) 식도및위, 십이지장크론병의경우프로톤펌프억제제사용을고려한다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (25%), 대체로동의함 (55%), 판단유보 (15%), 대체로동의하지않음 (5%), 전적으로동의하지않음 (0%). 필요한경우전신 corticosteroid[c] 나 thiopurine 또는 methotrexate[c] 를프로톤펌프억제제와함께사용할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (35%), 대체로동의함 (55%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (5%), 전적으로동의하지않음 (0%). 위와같은치료에불응성이거나중증인경우 infliximab을사용할수있다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (30%), 대체로동의함 (55%), 판단유보 (10%), 대체로동의하지않음 (5%), 전적으로동의하지않음 (0%). 위장관폐쇄증상이발생하면확장술이나수술이필요할수있다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (20%), 대체로동의함 (70%), 판단유보 (10%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 상부위장관내시경시행이증가함에따라, 크론병에서상부위장관병변에대한진단도증가하고있다. 그러나, 상부위장관침범을의심할만한특이한증상이없고, 또한 Montreal 분류에서상부위장관침범을독립적으로규정하고는있지만, 18 의미있는상부위장관침범의정의에대한명확한합의는없는실정이다. 따라서, 상부위장관침범에대한정의와연구 Vol. 59 No. 2, February 2012

10 150 예병덕등. 크론병치료가이드라인 대상자에따라, 상부위장관침범의빈도도다양하게보고된다. 식도및위, 십이지장크론병은예후가불량한것으로생각되지만, 47 흔하지않기때문에치료약제에대한대조연구가아직충분하지않다. 48 식도및위, 십이지장크론병은통상적인관해유도에사용하는약제에, 프로톤펌프억제제를추가로사용하는것이일반적이고, 불량한예후를고려하여항- TNF 제제의조기사용을고려하기도한다. 9 일부에서는면역조절제투여를권장한다. 2) 질병경과에따른치료최근크론병치료의목표는단기적인증상호전에초점을두기보다는, 장기적인합병증, 수술률, 입원율감소등질병경과를양호한방향으로변화시키는것이다. 따라서, 불량한예후를보일것으로예상되는환자군을선별하여적극적인치료를하는방향으로치료전략이변화하고있다. 따라서, 임상의는 40세미만에진단된환자이거나, 광범위질환인경우, 진단초기부터 corticosteroid 치료가필요한경우, 진단당시항문주위병변의존재등불량한예후를예측할수있는인자들을이해하고, 치료방침결정에적용해야한다. 9,49-52 또한재발, corticosteroid, 면역조절제, 항-TNF 제제등약제에대한반응여부등도면밀히분석하여치료방침설정에고려해야한다. (1) 재발 (relapse) 관해상태의환자가재발하는경우는재발의형태와이전치료에대한반응을고려하여치료방침을결정해야한다. 크론병이재발한경우이전에효과가있었던약제를다시사용하는것이적절하다. 9 그러나, 환자의관점 ( 약제의부작용, 신속한관해유도의필요성여부, 약제투여의편의성등 ), 재발시점, 투여하고있던약제, 약제에대한순응도 (adherence) 등을고려해야한다. 조기에재발한환자는 thiopurine, methotrexate와같은면역조절제치료가적절하다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (50%), 대체로동의함 (45%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 관해유도 3개월이내에조기재발한환자는현재재발의치료뿐아니라향후재발의위험을감소시키기위하여, thiopurine, methotrexate와같은면역조절제치료가적절하다. 그러나중등도이상의활동도로재발한경우항-TNF 제제를고려해야한다. 9 이는발병 2년이내의, 이전에면역조절제및생물학제제를투여받지않은크론병환자에서 infliximab 이 azathioprine 단독투여보다더우수한효능을보이며, 또한면역조절제및생물학제제를사용한적이없는환자에서 infliximab과 azathioprine 병합투여가 azathioprine 단독치료보다더우수하였다는최근연구결과 (SONIC) 에근거한 다. 9,33 그러나국내에서는항-TNF 제제의보험급여및비용- 효과측면을고려하여약제선택을신중하게할필요가있다. (2) Corticosteroid 의존크론병 Corticosteroid 의존크론병환자의경우에는 thiopurine 혹은 methotrexate를사용하여야하며 [A], 상황에따라항 -TNF 제제를함께사용한다 [A]. 아울러수술도고려해야한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (95%), 대체로동의함 (5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Corticosteroid 의존크론병환자에서는 thiopurine, methotrexate 등과같은면역조절제가효과적이다. 25,53,54 또한병변의범위가넓지않은경우라면장절제술을고려할수도있다. 항-TNF 제제의조기도입은 corticosteroid 감량효과가있다. 55 과거에는 corticosteroid 의존크론병에 thiopurine 과같은면역조절제를투여하고, 그에반응하지않는경우항- TNF 제제를투여하는 step-up 치료를시행하였다. 최근의 SONIC의연구대상환자는 corticosteroid 의존환자, corticosteroid 중단 12개월내다시 corticosteroid가필요한환자및 mesalamine 또는 budesonide 4주이상투여에반응이없는환자였고, 환자들모두이전에면역조절제및 infliximab을사용한적이없었는데, 이들에게 infliximab과 azathioprine을병합투여하면각각을단독투여하는경우보다 26주째및 50주째 corticosteroid 투여없는임상적관해율이더높았다. 33 또한두약제의병합투여는 azathioprine 단독투여보다 26주째점막치유율이더높았다. 33 그러나, CRP 가높거나 ( 0.8 mg/dl), 내시경에서점막염증병변이있는등객관적염증의증거가있는경우에서만 infliximab의부가적인효과가있었다는점을명심해야한다. 33 또한국내보험급여를고려할때 corticosteroid에의존성이있는모든크론병환자에서항-tnf 제제를바로사용하는것은무리가있을것으로생각된다. 따라서, corticosteroid 의존환자에서면역조절제또는항-TNF 제제의선택은증상의중증도, 비용-효과를고려하여신중한접근이필요하다. 위와같이 corticosteroid 의존환자에서 infliximab을 azathioprine과같은면역조절제와병합하는것은 infliximab 단독보다 50주째까지임상적관해유지에더유리한것으로보인다. 그러나, infliximab의면역원성 (immunogenicity) 을감소시키는면역조절제의효과는간헐적으로 infliximab 투여를받는환자에게더현저한것으로, 규칙적으로 infliximab 투여를받는환자에서면역조절제병합의득실및면역조절제중단의적절한시점은아직논란이있다 (3) Corticosteroid 불응크론병 Corticosteroid에불응하는경우, 상황에따라면역조절제 The Korean Journal of Gastroenterology

11 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 151 또는항-TNF 제제를단독또는병합하여사용하며 [A], 수술도고려해야한다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (95%), 대체로동의함 (5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Corticosteroid에반응하지않는활동성크론병의경우 CT, MRI와같은영상검사를통해농양과같은합병증을배제할필요가있으며, 증상이지속되는다른원인도고려해야한다. 만약다른원인이없이활동성이지속된다면, 그다음단계로면역조절제또는항-TNF 제제투여를고려한다. 9 Corticosteroid에반응하지않고, 이전에면역조절제나항- TNF 제제를사용한적이없는환자만을대상으로하여, 항- TNF 제제조기투여의효능을규명한연구는아직없다. 그러나, corticosteroid 의존환자가포함된최근연구결과 33 는 corticosteroid 불응크론병에도역시참고할수있을것으로생각된다. Corticosteroid 불응환자에서면역조절제또는항- TNF 제제의선택은증상의중증도, 얼마나빠른관해유도가필요한지및비용-효과, 보험급여등을고려해야한다. Corticosteroid 불응환자에서수술의시점은증상의증증도, 염증의정도, 병변의범위, 환자의관점등을고려하여결정한다. 9 Corticosteroid 불응크론병에서영양치료는보조적으로도움이되나, 단독치료로는적절하지않다. 9 3) 관해유지치료 (1) 치료원칙흡연이질병에미치는악영향을고려하여, 환자에게금연을권고해야한다 [B] 재발방지를위한치료에는질병의경과 ( 첫증상, 재발횟수및재발의증증도 ), 질병범위, 관해유도및유지치료때사용한약제의효능및내약성등을고려하여방침을세워야한다. 또한, 생물학적혹은내시경적염증병변의존재여부, 사회적, 경제적인문제를함께고려하여야하며, 이러한치료방침결정에환자의적극적인참여가필요하다. 관해상태의환자는정기적으로평가되어야하고, CRP 가흔히환자모니터링에사용되나, CRP를바탕으로한치료의결과는아직불분명하며, 정기적인내시경및영상검사는권장되지않는다. 9 (2) 관해유도후초치료전신 corticosteroid로관해가유도된경우는면역조절제 (thiopurine, methotrexate) 투여를고려한다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (55%), 대체로동의함 (45%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Mesalamine으로관해유도후, 관해유지치료에 mesalamine의효능에대한일관된증거를입증하는메타분석결과는없으며 [A], 63 관해유지를위해모든환자에서반드시약제 를사용해야하는것은아니다 [C]. 그러나, 전신 corticosteroid로관해가유도된경우는, 높은재발위험및 corticosteroid 의존성을고려하여 azathioprine을유지치료로선호한다. Azathioprine에대하여내약성이없는경우에는 6-mercaptopurine을시도할수있으며, 64 thiopurine에대해내약성이없는경우에는 methotrexate를대체약으로고려해볼수있다. (3) 국소질환의재발유지치료를더강력한약제로상향시키는것을고려할수있다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (30%), 대체로동의함 (65%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Corticosteroid 및 budesonide는유지치료로사용되어서는안된다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (90%), 대체로동의함 (10%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 국소질환인경우수술도치료의한방법으로고려할수있다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (40%), 대체로동의함 (50%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (10%), 전적으로동의하지않음 (0%). 재발한경우 thiopurine 사용을고려해야한다. 9 Budesonide를포함한 corticosteroid는관해유지치료로효과가없으며, 장기간 corticosteroid 사용은오히려골다공증과같은부작용만유발할뿐이다. Budesonide는재발을지연시키며, 기존 corticosteroid보다골밀도감소가적으나, 1년간의관해유지에는효과적이지않다. 4 (4) 광범위크론병의재발 Thiopurine이관해유지치료로권장된다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (95%), 대체로동의함 (5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 질환의재발위험및높은치료성공률을고려할때, 조기 thiopurine의사용이광범위크론병의재발에권장된다. (5) Thiopurine 복용중재발 Azathioprine 혹은 6-mercaptopurine 복용중악화되는경우, 약제순응도를확인하고증량도고려할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (75%), 대체로동의함 (25%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 약제를변경할경우 methotrexate[a] 혹은항-TNF 제제 Vol. 59 No. 2, February 2012

12 152 예병덕등. 크론병치료가이드라인 [A] 를고려할수있다. 전문가의견 : 전적으로동의함 (65%), 대체로동의함 (35%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 수술은국소질환인경우고려할수있다 [C]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (35%), 대체로동의함 (55%), 판단유보 (10%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Azathioprine 혹은 6-mercaptopurine을통상적유지용량으로복용하는중에악화되는경우, 백혈구감소증 (leukopenia) 이나타나기전까지고용량의 azathioprine (>2.5 mg/kg/day) 혹은 6-mercaptopurine (>1.5 mg/kg/day) 을사용하거나, methotrexate 또는항-TNF 제제를고려해야한다. 9 (6) 항-TNF 제제로관해유도후유지치료항-TNF 제제로관해유도후유지치료로규칙적인항- TNF 제제의사용을고려할수있다 [A]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (85%), 대체로동의함 (15%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 이전에 thiopurine 제제를사용하지않은경우에는항- TNF 제제와 thiopurine의병용혹은 thiopurine 단독투여를모두고려할수있다 [B]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (45%), 대체로동의함 (55%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 규칙적항-TNF 제제투여 (scheduled treatment strategy) 는필요에따른항-TNF 제제투여 (episodic or on-demand strategy) 보다더효과적이다. 이전에면역조절제로실패한환자에서항-TNF 제제와면역조절제를함께투여하는것이항-TNF 제제단독투여보다장기적으로더우수한결과를기대할수있는지는의문이있다. 그러나, 이전에이두약제를모두사용한경우가없는환자에서항-TNF 제제에 azathioprine을추가하여사용하는경우와, 항-TNF 제제혹은 azathioprine을단독사용하는경우들을비교하였을때병합사용이단독사용들보다 50주째관해율이더높았다. 33 (7) 유지치료기간 Thiopurine 유지치료는장기간하는것이원칙이다 [B]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (45%), 대체로동의함 (35%), 판단유보 (15%), 대체로동의하지않음 (5%), 전적으로동의하지않음 (0%). Methotrexate 및항-TNF 제제의권장되는사용기간은정해져있지않으며, 일부에서는필요한경우장기간사용을 고려하기도한다 [B]. 전문가의견 : 전적으로동의함 (30%), 대체로동의함 (65%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전 적으로동의하지않음 (0%). Azathioprine을 42개월이상복용한환자들을 azathioprine 지속투여군또는위약군으로무작위배정하여비교하였을때, 18개월째재발률은 azathioprine 지속투여군에서 8% 인반면, 위약군에서는 21% 로의미있게더높았다. 65 또한, azathioprine으로 63.6개월 ( 중간값 ) 동안관해가유지되었던환자들을 azathioprine 중단후추적하였을때누적재발률은 1년, 3년, 5년째에각각 14%, 53%, 63% 이었다. 66 따라서, azathioprine 유치치료는장기간하는것이바람직하다. 그러나, 림프종발생등의위험을고려, 아직그기간이불명확하기는하지만, 장기간완전관해가유지되는경우 azathioprine의중단을고려해볼수도있으며, 지속투여여부는환자와긴밀한상의가필요하다. 염증성장질환환자에서 methotrexate를장기간사용해도심각한간독성의위험은높지않은것으로보고되었다. 67 또한 methotrexate로관해유지중인환자에서약제를중단할때재발한예도보고되고있다. 68,69 따라서, 약제부작용이없는한 methotrexate도장기투여가바람직할것으로생각되나, 득실을고려해야한다. 항-TNF 제제의지속기간에대하여일치된견해는없다. 면역조절제와함께규칙적으로 infliximab 투여를 1년이상받으면서 corticosteroid 투여없이 6개월이상관해기에있는환자들에서 infliximab을중단하고면역조절제를동일용량으로유지할때, 12개월간 115명중 45명 (39.1%) 이재발하였다. 70 또한관해를유지하고있는 48명의크론병코호트에서 infliximab을중단하였을때 477일이내 50% 에서재발하였 Table 4. Delivery System for 5-ASA 72 (adapted and modified from reference 72 with permission) 5-ASA Delivery system Azo-bond Sulfasalazine Sulfapyridine carrier Olsalazine 5-ASA dimer Balsalazide 4-amino-benzoyl-β-alanine Controlled release Pentasa R Ethylcellulose coated microgranules ph 7-dependent Asacol R Eudragit-S coating, dissolves at ph 7 ph 6-dependent Salofalk R Eudragit-L coating, dissolves at ph 6 Composite ( multimatrix ) Eudragit-S coating of hydrophilic polymer Mezavant R (EU) with some 5-ASA and lipophilic Lialda R (US) excipients encapsulating 5-ASA 5-ASA, 5-aminosalicylic acid. The Korean Journal of Gastroenterology

13 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 153 다는최근의보고도있다. 71 4) 치료약제 (1) 5-ASA 이가이드라인에서는크론병치료제로 5-ASA를기술하고있는데소장과대장으로 5-ASA를운반해주는매개체에따라여러가지가있으며그종류를소개하면 Table 4와같다. 우선, sulfapyridine과 5-ASA가 azo bond로결합된 sulfasalazine이이전부터사용되어왔으며, 이후개발된 5-ASA 제제중크론병치료에주로쓰이는약제로는 eudragit-s로코팅된 mesalamine인 Asacol R (Procter & Gamble Pharmaceuticals, Mason, OH, USA), eudragit-l로코팅된 mesalamine인 Salofalk R (Falk GmbH, Freiburg, Germany), 그리고 ethylcellulose로코팅된 microgranule들을정제형태로만든 mesalamine인 Pentasa R (Ferring Pharmaceuticals, Lausanne, Switzerland) 등이있다. 또한최근 Multi Matrix System (MMX) 기술을이용하여활동형약제 (active drug) 이전체대장에골고루전달되도록한 MMX mesalamine이소개되고있다. 1 관해유도과거의여러연구들은경구 5-ASA가활동기회장, 회장대장, 대장크론병치료에효과적임을보였다. Sulfasalazine 1 일 3-6 g 투여는대장크론병에효과적이었나소장크론병에는효과가없었다. 34,35 Asacol R 1일 3.2 g 투여는회장대장, 대장크론병에효과적이고, 40 Pentasa R 1일 4 g 투여는회장, 회장대장, 대장크론병에효과적인것으로보고되었다. 39 따라서, 5-ASA는경도크론병에서독성이적은, 널리사용되는약제가되었지만, 최근그러한관점에변화가오고있다 년의한보고에서는, 총 615명의활동성크론병환자를대상으로 16주간 Pentasa R 4 g을매일투여한세개의무작위위약대조연구결과를메타분석하였는데, 그결과위약군에서는 CDAI가평균 45 감소하였고, Pentasa R 투여군은평균 63이감소하였다 (p=0.04). 24 이는 Pentasa R 1일 4 g이위약보다 CDAI 감소측면에서통계적으로의미있게우위에있음을뜻하나, 실제적으로임상적의미는논란이있음을시사한다. 서구자료에따르면 sulfasalazine의부작용은용량의존적으로 10-45% 에서발생한다. 9 즉, 두통, 오심, 상복부통증및설사는가장흔한부작용이며용량의존적이다. 심각한특이반응 (idiosyncratic reaction) 인 Stevens Johnson 증후군, 췌장염, 무과립구증, 간질폐렴 (pneumonitis) 등은드물며, sulfasalazine을류마티스관절염에투여하였을때보다발생빈도가더낮다고알려져있다 ASA 불내성은많게는 15% 에서발생하고, 설사 (3%), 두통 (2%), 오심 (2%), 피부반점 (1%), 혈소판감소증 (<1%) 등이보고되었다. 9 그러나, 현재사용되 고있는모든형태의 5-ASA 제제들은비교적안전하다고할수있고, mesalamine 및 olsalazine의부작용발생빈도를위약과비교하였을때에도비슷하였다 ASA와연관된신기능장애 ( 간질성신염, 신증후군 ) 는드물고, 특이반응이다. 한인구기반연구에서신기능장애의위험도는 5-ASA 제제의용량이나종류보다는기저질환의중증도와관련되어있음을밝혔다. 76 따라서이전부터신기능장애가있거나, 신독성약제를복용하고있거나, 또는다른질환을함께지닌환자는 5-ASA 제제를복용할때신기능을감시해야한다. 신기능감시방법에대한명확한증거는없지만, 보통혈중크레아티닌및전혈구수 (full blood count) 를 3-6개월간격으로검사하자는의견이있다. 9 2 관해유지내과적약제치료로관해에도달한경우에있어 5-ASA의관해유지효능여부에대해서는그동안많은연구들이있었고, 최근이들을종합한 Cochrane 리뷰가발표되었다. 63 그에따르면 5-ASA 제제는위약보다통계적으로의미있는우수성을보여주지못하였다. 63 또한대장혹은회장대장크론병의관해유지에대한 olsalazine과위약의효능을비교한연구에서도차이를보이지않았다. 77 따라서현재까지는내과적약제치료에의해유도된관해의유지에 5-ASA가효과적이라는증거는없다. (2) Corticosteroids 1 관해유도두개의대규모연구에서크론병의관해유도에 corticosteroid가매우효과적임이확인되었다. National Cooperative Crohn s disease Study에서 162명의환자들을무작위로배정하여, prednisone ( mg/kg/day 투여후 17주동안감량하여중단 ) 과위약의효능을비교하였는데, 대조군에서는 30% 에서관해가유도되었으나, corticosteroid 투여군에서는 60% 에서관해가유도되었다 (NNT=3). 35 European Cooperative Crohn s Disease Study (105명의환자 ) 에서는대조군의 38% 에서관해가유도된반면, 6-methylprednisolone (1 mg/kg/day) 를사용한군에서는 83% 에서관해가유도되었다 (NNT=2). 34 크론병은특별한치료없이도질병활동도가호전될수있으며, 또한크론병의임상적중증도는환자의주관적평가에의해주로결정되기때문에위연구들에서위약반응률이다소높게관찰되었다. 78 현재까지 prednisolone에대한용량-반응임상시험결과는없는상태이다. Budesonide 9 mg은회장혹은회장과대장을침범한활동성크론병에서효능이입증되었으나, Cochrane 리뷰에서 prednisolone보다는효능이낮았다 (OR 0.69, 95% CI ). 79 활동성크론병치료에 corticosteroid는매우효과적이지만 Vol. 59 No. 2, February 2012

14 154 예병덕등. 크론병치료가이드라인 항상부작용을고려해야한다. 따라서질병의침범범위가말단회장혹은회맹부인경우에는 budesonide가 prednisolone보다선호된다. Corticosteroid를사용할때는표준화된감량스케줄이필요한데, 이는조기에재발하는환자들을감별하여 thiopurine 투여를결정하는데도움이된다. 하지만 corticosteroid 감량스케줄에대한비교연구는현재없는상태이다. Corticosteroid는활동성크론병의관해유도에는매우효과적이지만, 관해유지에는효과적이지않으며, 80 corticosteroid를통해유도된관해를유지하기위한장기적치료전략은 corticosteroid 투여초기에세워야한다. Corticosteroid의부작용은 1) 초기부작용, 2) 지속적인사용에의한부작용및 3) 중단이후에발생하는부작용의세종류로크게나누어볼수있다. 첫째, 활동성크론병의관해를유도하기위해사용된생리적용량이상의 corticosteroid 에의한초기부작용으로는미용적부작용 ( 여드름, 둥근얼굴, 부종, 그리고피부주름 ), 수면과기분장애, 소화불량, 당불내성등이있다. 둘째, 지속적인사용 ( 보통 12주이상 ) 에의해발생할수있는부작용으로는후방피막하백내장 (posterior subcapsular cataracts), 골감소증, 대퇴골머리부의골괴사, 근병증과감염증등이있다. 염증성장질환환자 159명 ( 크론병 88명 ) 을대상으로한연구에서 thiopurine을투여받은환자에서는수술후패혈증이증가하지않았으나 (OR 1.7, 95% CI ), corticosteroid를사용한경우에는수술후패혈증빈도가증가하였다 (OR 3.7, 95% CI ). 81 또한, 장기약제투여의안전성에관한몇몇코호트연구에서다른면역조절제와 corticosteroid의병합사용은심각한감염질환의발생률을높였다 셋째, corticosteroid를중단한이후에발생할수있는부작용에는급성부신피질기능부전 ( 갑자기중단하였을때 ), 가성류마티즘 ( 근육통, 무력감, 관절통등크론병의재발과비슷한증상 ), 또는두개내압력상승이있다. 결론적으로조기에 thiopurine 사용, 항-TNF 투여, 영양지원, 수술등의여러가지접근방법을통해 corticosteroid 연관부작용을줄이려는노력이필요하다. Budesonide는 prednisolone에비해부작용의정도는약하지만, 79 부작용의빈도는다소낮거나 (33 vs. 55%), 23 비슷한빈도로 85 발생한다. 2 관해유지크론병환자 403명 (3개연구 ) 을대상으로통상적인 corticosteroid의관해유지효능을조사한메타분석에서, 6, 12, 24개월후에 corticosteroid와위약간의효능에유의한차이가없었다. 80 Budesonide 3 mg (174명의환자 ) 또는 6 mg (90명의환자 ) 과위약 (185명의환자 ) 의효능을비교한메타분석 (4개연구 ) 에서 1년후재발률은각각 66, 58, 64% 로역시유의한 차이가없었다 (rate difference 0.8%, p=0.42) 한편, 부작용의빈도도 budesonide와위약군간에차이가없었다. 90 그후속으로발표된메타분석 (380명의환자 ) 에서도 budesonide는 12개월동안관해를유지하는데위약에비해우월한효능이없었다. 91 하지만, 재발까지의중간기간은 budesonide 6 mg, budesonide 3 mg, 위약군에서각각 268일, 170일, 154일로 budesonide 군에서유의하게더길었다 (p=0.007). 91 크론병에서 budesonide의관해유지효능에대한 11개연구를분석한 Cochrane 리뷰에따르면, budesonide를매일 6 mg 복용하는것은 3개월 (RR 1.25, 95% CI ; p=0.05), 6개월 (RR 1.15, 95% CI ; p=0.14), 그리고 12개월 (RR 1.13, 95% CI ; p=0.19) 째관해유지에있어서위약과유의한차이가없었다. 92 Budesonide는 12 개월째관해유지효능에서저용량의 prednisolone과차이가없었으나 (RR 0.79, 95% CI ; p=0.20), mesalamine 1일 3 g 투여보다는더우수하였다 (RR 2.51, 95% CI ; p=0.04). 92 Budesonide 다른제형간의비교, 수술혹은내과치료로유도된관해사이의비교, 그리고 budesonide 용량에따른비교에서도서로간에유의한효능의차이는없었다. 92 Budesonide 6 mg의사용은재발까지의중간기간을다소연장시키는효과가있었다 ( 가중평균차이 [weighted mean difference] 59.93일, 95% CI ; p=0.004). 92 부작용은위약군에비해 budesonide 6 mg 투여군에서더많이발생하였지만, 상대적으로가벼운증상들이었고, 연구중단율을더증가시키지는않았다. 92 회장혹은상행결장에병변이있으면서 corticosteroid에의존적인비활동성크론병환자를대상으로 budesonide의효능을조사한연구결과, prednisolone 중단 13주후에재발률은 budesonide군에서 32% 였고, 위약군에서 65% 로유의한차이가있었다 (p<0.001). 93 한편 corticosteroid 연관부작용의빈도는 prednisolone을 budesonide나위약으로변경한후 50% 감소하였으며, budesonide와위약군간에는서로비슷하였다. 93 골밀도보존에 budesonide가 prednisolone보다더유용하다는보고가있는반면 (2년간 272명에대한무작위연구에서평균골감소율, 1.04% vs. 3.84%; p=0.0084), 94 budesonide ( 하루평균 8.5 mg) 가저용량의 prednisolone ( 하루평균 10.5 mg) 보다골밀도감소를더유발하였다는보고도있다. 95 한편부신피질자극검사에서의비정상소견은위약군에비해 budesonide를매일 3 mg 혹은 6 mg을복용한환자에서더자주관찰되었다. 9 요약하면, 통상적인전신 corticosteroid는크론병에서약제치료로유도된관해유지에효능이없으므로권장되지않는다. Budesonide는유지치료로사용할때재발을다소지연 The Korean Journal of Gastroenterology

15 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 155 시킬수있으나, 12개월동안의관해유지에는위약에비해더우수한효능이없다. Budesonide는 corticosteroid 의존환자들에서부작용을줄이기위해대체되어사용될수있다. 크론병의관해유지에있어서 budesonide로인한이득은장기사용과연관된부작용으로인하여상쇄되므로 budesonide는약제로유도된크론병의관해유지치료에일반적으로권장되지않는다. (3) 면역조절제 1 Thiopurine ᄀ관해유도 Azathioprine mg/kg/day 혹은 6-mercaptopurine mg/kg/day를활동성크론병에서 corticosteroid 사용용량의감소목적으로사용할수있으나, azathioprine 및 6-mercaptopurine은약제효과의발현이서서히나타나므로활동성크론병환자에서단독치료로사용하기에는한계가있다. Cochrane 리뷰에의하면 azathioprine 및 6-mercaptopurine의활동성크론병에서관해유도는위약에비하여효과적이며 (OR 2.36, 95% CI ), 53 이러한효과는 16 주이상약제사용때증가하는경향을보였으나, thiopurine 제제의빠른약제효과발현을위해 36시간동안고용량정맥주사방법은기존의경구복용에비하여약제효과발현에차이를보이지않았다. 96 ᄂ관해유지내과적약제치료로관해에도달한환자에서 azathioprine 복용군과위약복용군의관해유지율을비교한메타분석에서 azathioprine 복용군은 71% (95% CI 64-77%) 로위약복용군 55% (95% CI 49-61%) 에비하여관해유지율이더높았으며, 또한 azathioprine 용량이증가할수록위약복용군에비해관해유지율이더높았다 (azathioprine 1 mg/kg/day 사용때 OR 1.20 [95% CI ], 2 mg/kg/day 사용때 OR 3.01 [95% CI ], 2.5 mg/kg/day 사용때 OR 4.13 [95% CI ]). 97 Corticosteroid 사용량감소역시 azathioprine 복용군은 87% 로, 위약복용군의 53% 에비하여더높았으나 (OR 5.22, 95% CI ), 98,99 약제부작용으로인하여조기에약제를중단한경우는 azathioprine 복용군에서위약복용군에비하여더흔하였다 (OR 3.74, 95% CI ). 97 따라서, 내과적약제치료로유도된관해의유지치료로 azathioprine 혹은 6-mercaptopurine의사용을권장할수있다. 97,100 ᄃ용량및모니터링 Azathioprine 및 6-mercaptopurine의관해유지용량은각각 mg/kg/day 및 mg/kg/day이다. 8,9,100 Thiopurine의부작용은용량과무관한부작용 (allergic/idiosyncratic type) 과용량의존적인부작용으로나눌수있다. 101 용 량과무관한부작용으로는발열, 두통, 발진, 관절통, 근육통, 권태 (malaise) 등의감기유사증상 (flu-like symptom), 구역, 구토, 설사와같은소화기계부작용, 췌장염, 간염등이있고, 용량의존적인부작용에는골수억제, 간손상 (sinusoidal dilatation, nodular regenerative hyperplasia, fibrosis, peliosis hepatis, veno-occlusive disease) 이있다. 101,102 감기유사증상및소화기계부작용은흔히 thiopurine 불관용 (intolerance) 이라고도하며, 대개투약초기에나타난다. 102 용량과무관한부작용은대개복용 2-4주이내에발생하고, 대개약제를중단하면호전된다 서구보고에따르면염증성장질환환자에서감기유사증상의발생빈도는 2-6.5%, 구역, 구토의발생빈도는 10.5% 까지보고되고있다. 108 간효소수치의상승은높게는 17% 의빈도로보고되며, 약제를중단하면가역적이다 췌장염은 % 의빈도로보고되고, thiopurine을재투여하는경우다시발생하는것으로알려져있다 , Thiopurine과연관된가장중요하며, 치명적일수도있는부작용은골수억제이다. 염증성장질환환자에서 thiopurine 연관백혈구감소증은용량의존적으로발생하고, % 의빈도로보고된다. 105,106, 최근서구의메타분석에의하면 azathioprine을투여받은 4,348명염증성장질환환자의 7% (95% CI 5-8%), 6-mercaptopurine을투여받은 1,625명염증성장질환환자의 9% (95% CI 5-12%) 에서백혈구감소증이발생하였다. 120 Thiopurine methyltransferase (TPMT) 는 6-mercaptopurine을 6-methylmercaptopurine으로분해하는효소로, TPMT 유전자돌연변이에의한효소활성도감소는백혈구감소증을흔히유발한다. 109, 서구에서가장흔한 TPMT 유전자변이는 TPMT *3A로알려져있고, 124,125 돌연변이유전자의동형접합자는 TPMT 효소활성도가거의없고, 심한골수억제의위험이높다. 126 따라서서구에서는 thiopurine 투여전 TPMT 유전자형을검사하는것이비용- 효과적이라는연구가있으며, 127 thiopurine 투여전 TPMT 유전자형이나효소활성도측정을추천하기도한다. 102,103 그러나 TPMT 유전자변이를가진환자의 27% 에서만골수억제가나타나는등, 128 thiopurine과연관된골수억제는 TPMT 유전자형이나효소활성도만으로모두설명하기는어렵고, 103 정기적인혈액검사를대체할수는없다. 103 따라서 thiopurine 사용시작후정기적인혈구검사를시행하는것이추천된다. 아직혈구검사간격에대한통일된의견은없지만, 첫 4-8주까지는 1-2주간격으로혈구검사를하고, 그이후로는검사간격을주의깊게늘릴수있다. 101,102,129 종합적으로, thiopurine 관련부작용은영국의 622명환자를대상으로한연구에서 28% 에이르는것으로보고되었다. 111 그러나일반적으로약 3-4주간의투여에적응이되면, Vol. 59 No. 2, February 2012

16 156 예병덕등. 크론병치료가이드라인 이후에는지속적으로내약성을유지하면서복용할수있다. 104 또한 azathioprine에대한부작용, 특히용량과무관한부작용이나효능저하를보인환자에서 6-mercaptopurine을투여하여면역조절치료를지속할수있었다는보고들이있어, azathioprine 실패환자에서 6-mercaptopurine으로전환을고려해볼수있다 그러나, 췌장염이나심한백혈구감소증으로인한패혈증등에서 thiopurine의재투여는일반적으로금기로생각된다. 101,103 염증성장질환환자에서 thiopurine의용량과부작용에대한국내후향연구도소개되고있다. 국내한기관의후향연구에서는 122명의염증성장질환환자중 105명이부작용등의이유로표준용량보다더낮은용량의 thiopurine을투여받았고, 표준용량군 (azathioprine 평균 2.25 mg/kg/day) 17명과저용량군 (azathioprine 평균 1.35 mg/kg/day) 105명사이에관해유도율, 관해유지율및재발률에는차이가없었다. 133 또한다른연구에서는 thiopurine을투여받은 133명 ( 크론병 74명, 궤양성대장염 36명, 베체트장염 23명 ) 중 95명 (71.4%) 이부작용을경험하였고, 그중백혈구 3,000/mm 3 미만의감소증이 75명 (56.4%) 에서, 오심또는구토가 32명 (24.1%) 에서발생하였으며, 부작용으로약제를중단한환자가 38명 (28.6%) 이었다. 134 이중크론병에서백혈구감소증의누적발생률은 12개월에 54.5%, 24개월에 67.6% 에달하였고, 표준용량도달후백혈구감소증의누적발생률은 12개월에 60.5%, 24개월에 71.0% 였다. 134 한편 700명의크론병환자만을대상으로한후향연구에서는 thiopurine을투여받은 372명의환자에서최대투여용량의평균은 azathioprine 1.64 mg/kg/day였고, 217명 (58.3%) 에서 291건의부작용이발생하였으며오심및구토가 120명 (32.4%) 에서, 백혈구 3,000/mm 3 미만의감소증이 116명 (31.2%) 에서발생하였다. 135 그러나 372명중 331명 (89.0%) 에서약제의일시중단, 용량조절, azathioprine의 6-mercaptopurine으로의변경등을통해 thiopurine을지속적으로사용할수있었다. 135 한편, 국내염증성장질환환자를대상으로한연구에서는 TPMP *1/*3C 유전자형을가진환자에서백혈구감소증의위험이야생형보다약 3배더높았고, 낮은 TPMT 활성도 (<5 U/mL) 를가진경우중등도 TPMT 활성도 ( U/mL) 를가진경우에비해백혈구감소증의위험이약 2배였다. 136 Thiopurine을투여받은염증성장질환환자에서감염증의발생빈도는 % 로보고되었고, 105,106, 특히 Epstein- Barr virus, cytomegalovirus, varicella zoster virus, herpes simplex virus 등에의한중증바이러스감염증이보고되고있다. 103 Thiopurine 장기복용과관련된악성종양발생에대한우려또한제기되고있다. 과거의한연구에서는 azathioprine으로치료받은 755명의염증성장질환환자에서림프종 과다른악성종양의발생위험은더증가되지않는다고보고된바있다. 112 그러나, 염증성장질환환자에서 thiopurine과림프종의상관관계규명을위하여 6개의연구를메타분석한결과, pooled relative risk는 4.18 (95% CI ; 11 observed cases, 2.63 expected cases) 이었다. 137 이러한림프종위험의증가는약제자체, 염증성장질환의활동도, 또는두가지의복합적영향에기인한다고추정된다. 그러나, thiopurine의효능과림프종발생위험을서로비교할때, 약제투여의이득이더큰경우가더많다. 따라서 thiopurine의이득과위험에대해서는환자와충분한논의가필요하다. 2 Methotrexate 활동성크론병에 1일 25 mg의 methotrexate를경구, 피하혹은근육주사로사용할수있다. 9 3개월이상의 corticosteroid 사용에도지속적인활동성을보이는크론병환자에서 methotrexate 매주 25 mg 근육주사와 1일 20 mg의경구 prednisolone을병용한환자는 prednisolone만복용한환자군에비하여 16주째 corticosteroid 중단관해율이약 20% 더높았다 (39.4% vs. 19.1%; p=0.025). 138 또 corticosteroid 의존크론병환자에서매주경구 mg의 methotrexate를 1년간투여한경우, 위약과비교하여재발률이더낮았으나통계적인차이는없었고 (43% vs. 80%), 흔한약제부작용으로인하여연구종료시점에관해를유지한환자의약 31% 에서만약제를끝까지복용하고있었다. 139 Methotrexate의관해유지효능에대한다른후속연구에서는 methotrexate 매주 25 mg 근육주사로관해가유도된 76명의환자를 methotrexate 매주 15 mg 근육주사또는위약군으로무작위배정하였다. 140 그결과 40주째관해율은 methotrexate군이 65%, 위약군이 39% 로의미있는차이를보였고 (p=0.04), 재발한 36명중 22명에서 methotrexate 매주 25 mg을투여한개방형 (open label) 연구에서도 40주째 12명 (55%) 의환자가 corticosteroid를중단하고관해를이룰수있었다. 140 이러한 methotrexate의적응증은 thiopurine의적응증과비슷하나, 일반적으로는 thiopurine 또는항-TNF 제제에반응이없거나혹은내약성이없는경우고려된다. 26 Methotrexate를경구투여할때는혈중농도가낮고, 흡수의변동성으로인해비경구투여가더효과적인것으로생각된다. 141,142 그러나, 편의성과환자의선호도를고려하여처음에는근육혹은피하주사로시작하여, 임상반응을면밀히관찰하면서구강복용으로전환을시도할수도있다. 9 그러나, 이러한치료방법의효능을검증한연구는아직없다. 9 크론병환자를대상으로한연구는없지만, methotrexate를투여할때는엽산을함께사용하도록권장된다. 26,143 Methotrexate의초기부작용으로오심, 구토, 설사및구내염과같은위장관계부작 The Korean Journal of Gastroenterology

17 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 157 용이흔하며, 엽산 5 mg 복용으로감소시킬수있으나, 약 10-18% 에서는약제부작용으로인하여지속적인약제복용이어렵다. 26 또한, 임신때 methotrexate는금기이고, 임신을시도할경우에도수개월전부터약제복용을중단하여야한다. 9 Methotrexate 장기투여때의문제점은간독성및간질폐렴이다. 9 따라서, 약제시작전및시작후 4주이내에혈구검사및간기능검사를시행하고, 이후매달시행할것이권장되며, AST가정상의 2배이상으로상승하면 methotrexate를중단하였다가정상화된후다시시도해야한다. 9 간질폐렴은 100 patients-years 투여에 2-3예가발생하는것으로추산되지만, 발병률에대한대규모연구는부족하다 Cyclosporin과 tacrolimus Calcineurin 억제제는활동성크론병치료에제한적인효능을가진것으로생각된다. 9 한연구에서는 71명의 corticosteroid 저항성혹은불내성활동성크론병환자에게 mg/kg/day의 cyclosporin을경구투여한경우 3개월째증상호전율이 59% 로, 위약군의 32% 에비하여더높았으나 (p=0.032), 관해율이아닌호전율을평가하였다는제한점이있다. 144 후속위약대조연구들에서도경구 cyclosporin의효능은입증되지않았고, 일부소규모증례시리즈에서정맥 cyclosporin (4-5 mg/kg/day) 이염증성및누공성크론병에서효능이있음을보고하였으나, 정맥 cyclosporin의효능에대한무작위대조연구는아직없다. 이상을종합해볼때, corticosteroid 저항또는의존크론병에서경구 cyclosporin은권장되지않고, 관해유도를위한단기간의정주 cyclcosporin 효능에는아직논란의여지가있다. 9 경구 tacrolimus의경우 corticosteroid 저항성및의존성크론병에서일부효능이있다는비대조연구및증례보고가있으나, 아직까지염증형크론병에서일반적인사용을권장하기에는충분한자료가없다. 관해유지치료로경구 cyclosporin 및경구 tacrolimus의효능에대한자료는아직충분하지않아권장되지않는다. (4) 생물학제제 1 관해유도 Infliximab은 chimeric IgG1 항-TNF 단클론항체로크론병치료에최초로시도된항-TNF 제제이다. 5-ASA, corticosteroid, 면역조절제에반응하지않는 108명의중등도-중증크론병환자를 infliximab 5, 10, 20 mg/kg 또는위약군에무작위배정하여관해유도효능을비교한초기연구에서, 5, 10, 20 mg/kg 투여군의반응률은각각 81%, 50%, 64% 로 infliximab 투여군전체와위약군 ( 반응률 17%) 을비교하였을때의미있게더높았다 (p<0.001). 28 또한관해율역시 infliximab 투여군은 33%, 위약군은 4% 로의미있는차이를보였다 (p=0.005). 28 투여 12주째 infliximab군의반응률은 41% 로위약군의 12% 보다더높아 (p=0.008) 약효의지속성을확인할수있었다. 28 Adalimumab은전인간형 (fully human) 항-TNF 제제로, 피하주사가가능하다. CLASSIC-I trial에서는이전에 infliximab 투여를받은적이없는 299명의중등도-중증크론병환자를 0주와 2주에각각 40/20 mg, 80/40 mg, 160/80 mg, 위약투여군으로무작위배정하였고, 4주째관해율은각각 18%, 24%, 36% 로위약군의 12% 와비교하였을때 160/80 mg 투여군에서의미있게더높았다 (p=0.001). 154 Infliximab 의효과가소실되었거나내약성이없는환자를대상으로한 GAIN trial에서는 325명의환자를 0주와 2주에각각 adalimumab 160/80 mg 또는위약군에무작위배정하여 4주째반응을평가하였다. 29 그결과 adalimumab군의관해율은 21% 로위약군의 7% 보다의미있게더높았다 (p<0.001). 29 CLASSIC-I trial과비교하였을때더낮은관해율은첫번째항-tnf 제제에대한치료반응이소실되면동일계열의약제에대한반응도좋지않음을시사한다. Certolizumab pegol (certolizumab) 은항-TNF Fab 항체에 polyethylene glycol (PEG) 의부착된형태로, infliximab 이나 adalimumab과는달리 T세포및단핵구등의세포자멸사 (apoptosis) 를유발하지않는다. 292명의중등도-중증크론병환자를 0, 4, 8주에각각 certolizumab 100, 200, 400 mg 또는위약군으로무작위배정하여 12주까지반응률을평가한연구결과, 2주째는모든 certolizumab 용량군에서, 4주째는 200, 400 mg군에서, 8주째는 100, 400 mg군에서, 10주째는 400 mg군에서각각위약보다더우수하였으나, 12주째는모든용량군에서위약과차이가없었다 (12주째 100, 200, 400 mg군및위약군반응률각각 36.5%, 36.1%, 44.4% 및 35.6%). 155 그러나 CRP가 1 mg/dl 이상인환자군만을대상으로하였을때에는 12주째반응률이 400 mg군과위약군에서각각 53.1% 및 17.9% 로의미있는차이를보였다 (p=0.005). 155 PRECiSE 1 trial에서는 662명의중등도-중증크론병환자를 0, 2, 4주에 certolizumab 400 mg 투여후매 4주마다투여하는군과위약군을서로비교하였다. 45 그결과 6주째반응률 (35% vs. 27%; p=0.02) 및 6주및 26주째반응률 (23% vs. 16%; p=0.02) 모두 certolizumab군에서더우수하였다. 45 Infliximab에대한치료반응이소실되었거나내약성을잃은중등도-중증크론병환자에대하여 0, 2, 4주에 certolizumab 400 mg을투여한연구에서 6주째반응률은 62% (334/539 명 ), 관해율은 39.3% (212/539명) 였다. 156 비록무작위, 위약대조연구가아니지만이러한결과는 infliximab에대한반응이소실되었거나, 내약성을잃은경우 certolizumab이하나의대안이될수있음을시사한다. 현재활동성크론병관해유도에있어서항-TNF 제제들의 Vol. 59 No. 2, February 2012

18 158 예병덕등. 크론병치료가이드라인 효능을직접적으로비교한연구는아직없다. Natalizumab은 α4 integrin에대한인간화단클론항체로백혈구의혈관내피세포부착및염증부위로의이동을억제하는효과를갖고있다. 157 Efficacy of Natalizumab as Active Crohn s Therapy (ENACT)-1 trial에서는 905명의중등도-중증크론병환자를 0, 4, 8주에 natalizumab 300 mg 정주혹은위약군으로무작위배정하였고, 10주째반응률 (56% vs. 49%; p=0.05) 및관해율 (37% vs. 30%; p=0.12) 에의미있는차이는없었다. 157 Efficacy of Natalizumab in Crohn s disease Response and Remission (ENCORE) trial에서는중등도-중증의활동도를보이면서 CRP>0.287 mg/dl인환자 509명을 0, 4, 8주에 natalizumab 300 mg 정주혹은위약군으로무작위배정하였을때, 8주째및 12주째모두반응을보인환자의분율이 natalizumab 투약군에서더높았고 (48% vs. 32%; p<0.001), 8주째및 12주째모두관해상태인환자의분율역시 natalizumab 투약군에서더높았다 (26% vs. 16%; p=0.002). 158 또한반응률및관해율은 4주째부터 natalizumab 투약군에서더높았고, 이러한효능은 8주및 12주째에도지속되었다. 158 그밖에도 α4β7 integrin에대한인간화단클론항체인 vedolizumab, 159 interleukin-12/23 p40에대한단클론항체인 ustekinumab 160 등여러약제에대하여활동성크론병의관해유도효능에대한연구들이있었으나, 대규모의추가연구가필요하다. 2 관해유지 Infliximab의크론병관해유지에대한효능을규명한 A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Term Treatment Regimen (ACCENT) I trial에서는중등도이상의크론병환자에서 infliximab 5 mg/kg를정주하였을때 2주째 58% 의환자가반응 (CDAI 70 이상감소하고 25% 이상감소 ) 을보였다. 14 이후반응군을 2, 6주및향후매 8주마다위약투여 (1군), infliximab 5 mg/kg 투여 (2 군 ) 및 2, 6주 infliximab 5 mg/kg 투여후매 8주마다 10 mg/kg 투여군 (3군) 으로무작위배정하였을때, 30주째관해율은 1, 2, 3군이각각 21, 39, 45% 로 2군및 3군이 1군보다더높았다 (p=0.003 및 p=0.002). 14 또한약제반응이소실될때까지기간의중위값도 1, 2, 3군에서각각 19, 38, 54주로 2, 3군에서 1군보다더길었다 (p=0.002 및 p=0.0002). 14 Adalimumab의크론병관해유지효능에대한 CLASSIC II trial에서는 CLASSIC I trial의 4주째관해를보인환자에대해다시 2주간격으로 adalimumab 40 mg을 2회투여후 4주째관해를보인환자 55명을위약, adalimumab 40 mg 2주마다투여, adalimumab 40 mg 매주투여군으로무작위배정하였다. 161 그결과 56주째관해율은각각 44%, 79%, 83% 로 adalimumab 투여군에서위약군보다더높았다 ( 각각 p<0.05). 161 Crohn s Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance (CHARM) trial 에서는 0, 2주에 80 mg 및 40 mg의 adalimumab으로개방형관해유도를하였고, 4주째반응률은 58% 였다. 44 이후반응을보인 499명을위약군, adalimumab 40 mg 2주마다투여군, adalimumab 40 mg 매주투여군으로무작위배정하였을때, 26째관해율은각각 17%, 40%, 47%, 52주째관해율은각각 12%, 36%, 41% 로각시점에서 adalimumab 투여군의관해율이위약군보다더높았다 ( 각각 p<0.001). Certolizumab을이용한 PRECiSE 2 trial에서는중등도- 중증크론병환자 668명에게, 0, 2, 4주에 certolizumab 400 mg을피하주사후, 6주째반응을보인 428명 (64%) 에게위약혹은 certolizumab 400 mg을 4주마다 24주까지투여하였다. 162 그결과 26주째반응률은 certolizumab군에서 63%, 위약군에서 36% 로 certolizumab군에서더높았고 (p<0.001), 관해율도 certolizumab군에서더높았다 (48% vs. 29%; p<0.001). 162 항-TNF 제제의관해유지효능에대한최근의메타분석결과, infliximab은위약과비교할때관해유지효능이더우수하였고 (RR 2.50, 95% CI ; p<0.0001), 임상반응유지효능역시더우수하였으며 (RR 2.19, 95% CI ; p=0.005), corticosteroid 절약효과도더우수하였다 (RR 3.13, 95% CI ; p=0.01). 163 그리고 infliximab 5 mg/kg와 10 mg/kg 사이에관해율에차이는보이지않았다. 163 Certolizumab에반응이있었던환자에서 certolizumab 400 mg 4주마다투약은위약군과비교하여 26주까지관해율 (RR 1.68, 95% CI ; p<0.0001), 임상반응률 (RR 1.74, 95% CI ; p<0.0001) 이더우월하였다. 163 연구기간이달라서서로직접적인비교는어렵지만 infliximab, adalimumab 및 certolizumab의유지치료로서의효능은비슷한것으로생각된다. 163 항-TNF 제제투여군에서의전반적인이상반응발생빈도는위약군과유사하였으나, 항- TNF 제제투여군에서는결핵, 림프종과같은심각한이상반응도보고되었다. 163 항-TNF 제제에 thiopurine 혹은 methotrexate와같은면역조절제를병용하는효과에대해서는논란이있다. 면역조절제병용이 infliximab에대한항체생성을감소시키고약제효능을증가시킨다는초기연구들이있지만, 이러한연구들은대개 infliximab을간헐적으로투여한환자군을대상으로한연구들이었다. 164,165 ACCENT I trial에서도관해유도후규칙적으로 infliximab을투여하였을때, 간헐적으로투여한경우보다항-infliximab 항체생성률이더낮았다 (8% vs. 30%; p<0.001). 14,166,167 그러나, infliximab 규칙적유지투여때면 The Korean Journal of Gastroenterology

19 Ye BD, et al. Guidelines for the Management of Crohn s Disease 159 역조절제병용이더우월한임상결과를낳지는않았다. 이러한결과는 adalimumab과 certolizumab의관해유지효능을평가한연구에서도유사하였다. 44,45,162 한전향적무작위대조연구에서는 infliximab으로 8주마다규칙적유지치료때 6개월이상면역조절제를병용하는것은 infliximab 단독투여보다임상적이득은없었지만, 104주째혈중 infliximab의농도는더높고, CRP는더낮았다. 56 이는정기적으로규칙적유지치료때에도면역조절제병용이임상반응유지에더유리할가능성을시사한다. 한연구에서는 infliximab과 azathioprine 병용군에서 azathioprine 중단때의재발위험은 azathioprine 병용기간이 27개월미만이거나활동성염증의증거가있을때 (CRP>0.5 mg/dl 또는혈소판 >298,000/mm 3 ) 증가한다고보고하였다. 59 Infliximab과 azathioprine 병용군에서각약제의단독투여군보다기회감염의위험이더높다는증거는불충분한반면, 33,83,84 azathioprine과 infliximab 병용투여환자에서발생한간비장 T-세포림프종 (hepatosplenic T-cell lymphoma) 의보고들은장기병합투여의안전성에대한우려를낳게한다. 168 결론적으로항-TNF 제제와면역조절제지속병용여부는환자의임상양상, 득과실을따져서결정해야할것으로생각된다. 169 ENACT-1 trial에서 natalizumab에반응이있었던환자들을 4주마다 natalizumab 300 mg 투약군또는위약군으로무작위배정하여 56주까지투여한 ENACT-2 trial 결과 36주째반응률 (61% vs. 28%; p<0.001) 및관해율 (44% vs. 26%; p=0.003) 이 natalizumab 투약군에서의미있게더높았다. 157 또 natalizumab 투약군에서 60주까지우수한반응률 (54% vs. 20%; p<0.001) 및관해율 (39% vs. 15%; p<0.001) 이유지되었다. 157 그러나이후 natalizumab 유지치료군에서발생한 JC virus-induced progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) 증례는, 이전에 natalizumab 치료를받은다발성경화증 (multiple sclerosis) 환자에서발생한 PML 증례들과함께 natalizumab 사용의안전성에주의를환기시키게되었다 항-TNF 제제의투여방법, 부작용및주의사항 Infliximab은일반적으로 5 mg/kg의용량으로 0, 2, 6주에정주후매 8주마다규칙적으로유지치료를하는것이권장된다. Infliximab을질병활동도에따라간헐적으로투여하는것보다는규칙적으로투여하는것이 infliximab에대한항체생성을감소시키고, 주입반응 (infusion reaction) 역시감소시키는것으로알려져있다. 82,166 Adalimumab은 0, 2주에 80/40 mg 또는 160/80 mg 피하주사로관해유도후, 격주로 40 mg을유지치료로투여한다. 일반적인항-TNF 제제의금기증은치료받지않은잠복결핵, 활동성결핵, 활동성감염증, 복강내혹은항문주위농 양, 심부전, 탈수초질환 (demyelinating disease), 시신경염 (optic neuritis), 림프종의과거력등이다. 9 특히항-TNF 제제로인하여결핵의위험이증가되므로, 171,172 결핵이흔한우리나라에서는활동성결핵및잠복결핵에대한검사및적절한조치가필요하다. Infliximab 투여때안면홍조, 어지러움, 두통, 발한, 구역, 심계항진, 흉부불편감, 호흡곤란, 혈압저하혹은상승, 오한, 발열, 천명, 발진과같은급성주입반응 ( 투여 24시간이내에발생하나대부분투여 10분-4시간이내발생 ) 및발진, 근육통, 감기유사증상, 권태감, 관절통, 두통과같은지연주입반응 ( 투여 1-14일이내발생하나대부분 5-7일이후발생 ) 이나타날수있다. 173 주입반응은항-TNF 항체에의해매개되고, 약 5-10% 에서발생하는것으로보고되고있으나, 대개중증반응은흔하지않다. 14,164,173,174 급성주입반응이발생하는경우정주속도감소, 항히스타민제, 아세트아미노펜, corticosteroid 등의투여로대부분호전되나, 173,175 간혹아나필락시스도보고되므로주의를요한다. 176 내인성 TNF의종양억제효과를고려할때항-TNF 제제가림프종의위험을증가시킬가능성이우려되었지만, 사후판매조사에서위험성이확인되지는않았다. 83,84 그러나그추적기간이길지않은문제점이있었고, 또한최근의메타분석에서는항-TNF 제제가림프종의위험을증가시켰다 (standardized incidence ratio 3.34, 95% CI ). 177 또한장기간병합면역억제치료 (corticosteroid, thiopurine, 항-TNF 제제 ) 를지속할경우기회감염이증가할우려도있다. 84 즉, corticosteroid, thiopurine, infliximab 중 1가지를사용하는경우는사용하지않는경우에비하여기회감염의위험이 3배정도증가하고 (OR 2.9, 95% CI ), 2가지이상을병합할때는 14.5배로증가하는것으로 (OR 14.5, 95% CI ) 보고되었다. 84 그러나, 대부분의활동성크론병환자에서항- TNF 제제의이득은위와같은약제부작용의위험을상회하는것으로생각되며, 치료의득과실에대해서는환자와충분한상의가필요하다. 2. 누공형크론병의치료 1) 개요크론병의질병행태는염증형 ( 비협착, 비관통형 ), 협착형, 및누공형 ( 관통형 ) 으로분류할수있다. 그중에서누공형은질병경과가가장좋지않아치료가매우힘든크론병의한유형으로장관과다른장기또는복벽사이의누공이외에치루 (perianal fistula) 를포함한다. 누공형크론병은진단과치료가복잡하여환자뿐만아니라치료하는의사도곤혹스러울때가많다. 질환자체가복잡한만큼최적의치료에대한가이드라인도설정하기어려우며제대로된임상연구수행도 Vol. 59 No. 2, February 2012