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1 Korean J Gastroenterol Vol. 69 No. 1, pissn eissn REVIEW ARTICLE 궤양성대장염치료가이드라인개정판 최창환, 문원 1, 김유선 2, 김은수 3, 이보인 4, 정윤호 5, 윤용식 6, 이희영 7, 박동일 8, 한동수 9 ; 대한장연구학회 IBD 연구회 중앙대학교의과대학내과학교실, 고신대학교의과대학내과학교실 1, 인제대학교의과대학서울백병원내과학교실 2, 경북대학교의과대학내과학교실 3, 가톨릭대학교의과대학서울성모병원내과학교실 4, 순천향대학교의과대학천안병원내과학교실 5, 울산대학교의과대학서울아산병원외과학교실 6, 서울대학교의과대학분당서울대병원공공의료사업단 7, 성균관대학교의과대학강북삼성병원내과학교실 8, 한양대학교의과대학내과학교실 9, 대한장연구학회 IBD 연구회 Second Korean Guideline for the Management of Ulcerative Colitis Chang Hwan Choi, Won Moon 1, You Sun Kim 2, Eun Soo Kim 3, Bo-In Lee 4, Yunho Jung 5, Yong Sik Yoon 6, Heeyoung Lee 7, Dong Il Park 8, and Dong Soo Han 9 ; IBD Study Group of the Korean Association for the Study of the Intestinal Diseases Department of Internal Medicine, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul, Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine 1, Busan, Department of Internal Medicine, Seoul Paik Hospital, Inje University College of Medicine 2, Seoul, Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Kyungpook National University School of Medicine 3, Daegu, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea 4, Seoul, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine 5, Cheonan, Division of Colon and Rectal Surgery, Department of Surgery, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center 6, Seoul, Center for Preventive Medicine and Public Health, Seoul National University Bundang Hospital 7, Seongnam, Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine 8, Seoul, Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine 9, Guri, Korea Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disorder characterized by a relapsing and remitting course. The direct and indirect costs of the treatment of UC are high, and the quality of life of patients is reduced, especially during exacerbation of the disease. The incidence and prevalence of UC in Korea are still lower than those of Western countries, but have been rapidly increasing during the past decades. Various medical and surgical therapies, including biologics, are currently used for the management of UC. However, many challenging issues exist, which sometimes lead to differences in practice between clinicians. Therefore, the Inflammatory Bowel Disease Study Group of the Korean Association for the Study of Intestinal Diseases established the first Korean guideline for the management of UC in This is an update of the first guideline. It was generally made by the adaptation of several foreign guidelines as was the first edition, and encompasses treatment of active colitis, maintenance of remission, and indication of surgery for UC. The specific recommendations are presented with the quality of evidence and classification of recommendations. (Korean J Gastroenterol 2017;69:1-28) Key Words: Colitis, ulcerative; Inflammatory bowel disease; Management; Guideline 서론 궤양성대장염은대장의점막또는점막하층에국한된염증을특징으로하는원인불명의만성염증성장질환으로, 호 전과악화가반복되는혈성설사와대변급박감 (urgency) 및복통등이주증상이다. 1,2 궤양성대장염은유전적감수성, 장내미생물, 외부자극, 체내면역계의상호작용으로발생하며, 전세계적으로분포하지만북미와북유럽에서가장호발 CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Gastroenterology. 교신저자 : 한동수, 11923, 경기도구리시경춘로 153, 한양대학교의과대학구리병원소화기내과 Correspondence to: Dong Soo Han, Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital, 153 Gyeongchun-ro, Guri 11923, Korea. Tel: , Fax: , hands@hanyang.ac.kr Financial support: None. Conflict of interest: None. *This guideline is co-published by the Korean Journal of Gastroenterology and Intestinal Research for facilitated distribution. Korean J Gastroenterol, Vol. 69 No. 1, January

2 2 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 한다. 인종별로는유태인과코카시안에서발생빈도가높고동양인에서는상대적으로낮은편이다. 2,3 하지만최근에는남유럽, 우리나라와일본, 중국을포함하는아시아국가, 그리고다른개발도상국에서도발병률이증가하고있으며, 궤양성대장염으로인해고통을받는환자들이점점더늘어나고있다. 3-6 많은연구를통해과학적근거가분명한궤양성대장염의진단과치료방법이제시되었으나여전히전문가의주관적판단이나경험으로해결하는문제들이많다. 따라서유럽과미국을비롯한많은나라에서각나라의실정에맞게다양한형태의궤양성대장염진료가이드라인을개발하여보급하고있다. 우리나라는대한장연구학회 Inflammatory Bowel Disease (IBD) 연구회에서미국과유럽의진료지침을 7,8 기초로하여 2009 년에궤양성대장염진단가이드라인을수용개작 (adaptation) 방법으로제작하여발표하였다 년에는같은방법으로외국가이드라인을 1,7,10,11 참고하여궤양성대장염치료가이드라인을제작하여발표하였다. 12 이번에는최근 5년간새롭게발표된 9개의외국가이드라인을 참고로하여역시수용개작방법으로궤양성대장염치료가이드라인개정판을제작발표하게되었다. 궤양성대장염치료가이드라인은절대적인치료기준을제시하는것이아니고, 현재까지밝혀진과학적근거를바탕으로진료를담당하는의사가궤양성대장염환자의치료방법을결정하는데도움을주기위한것이다. 따라서개개환자에대한진료행위는담당의사가환자의여러상황을고려하여최종적으로결정해야한다. 이치료가이드라인은진료를담당하는의사의의료행위를제한하거나, 건강보험심사의기준으로삼고자하는것이아니며, 또한특정한환자에게시행된진료행위에대한법률적판단의기준을제시하는것도아니다. 궤양성대장염치료가이드라인보급으로과잉치료나부적절한치료, 혹은치료의지연으로인한문제를예방하고, 질병에관련한용어를통일하여환자를치료하는임상의사와연구자들간에의사소통의혼란을줄일수있을것으로생각한다. 궤양성대장염치료에관한우리나라자료는아직은많지않아치료가이드라인에많이반영되지않았지만, 현재국내에서도많은연구들이진행되고있으므로향후개정판에는보다많은국내자료들이반영될것으로기대한다. 치료가이드라인개발방법 1. 기획대한장연구학회 IBD 연구회에서는 2015년 7월국내염증성장질환의치료가이드라인개정판을제작하기로결정하였고, 궤양성대장염치료가이드라인개발을위해대한장연구학회 IBD 연구회소속 8인의소화기내과전문의와대장항문학회 소속외과전문의 1인으로궤양성대장염치료가이드라인개발소위원회를구성하였으며, 진료지침개발방법론전문가 ( 예방의학전문의 ) 와함께 2015년 7월 12일첫번째회의를시작으로총 10회의회의를거쳐치료가이드라인개정판을개발하였다. 이번치료가이드라인개정판에서는성인궤양성대장염의일반적인치료 ( 활동기치료, 관해유지치료, 수술적응증 ) 에대한내용만다루었다. 장외증상, 회낭염 (pouchitis), 소아, 임신, 수유와같은특수한상황의치료나대장암감시 (surveillance) 에대한내용은추후에다루기로하고이번지침에는포함하지않았다. 가이드라인의개발방법은기존치료가이드라인의수용개작을기본으로하되타지침에포함되어있지않은일부핵심질문에대해서는 Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 방식으로신규개발하기로하였다. 2. 개발의실제과정 1) 가이드라인의핵심질문선정가이드라인개발소위원회회의와토론을거쳐진료현장에서제기되는의문점들을중심으로핵심질문을선정하였다. 이중 3개의핵심질문은신규개발로나머지핵심질문들은수용개작으로개발하기로결정하였다. 2) 기존궤양성대장염치료가이드라인검색 Medline/PubMed와 National Guideline Clearinghouse 홈페이지를통해 2011년 1월부터 2015년 6월까지기간에서진료지침검색을시행하였고 27개의문헌을발췌하였다. 3) 검색된가이드라인의평가및선택검색된가이드라인중에서영어로발표한궤양성대장염진료가이드라인중근거중심으로개발, 국가혹은국제적단위로개발, 그리고전문가심사 (peer review) 가이루어진진료지침을선별하였으며, 1차로 16개의가이드라인을선택하였다. 1차로선택한가이드라인의각문헌당 2인의실무위원이진료지침평가도구인 Appraisal of Guidelines Research and Evaluation (AGREE) II을이용하여그내용의충실성과실제임상에서의적용가능성을평가하였으며, 최종적으로가장수준이높은 9개의가이드라인을선정하였다 (Table 1) ) 수용개작선정한핵심질문에대해, 채택된 9개진료가이드라인에서기술된근거와권고사항을분석및요약하여본치료가이드라인의기본구조를완성하였다. 각가이드라인의참고문헌검색기간이후에발표된문헌에대해서는추가적인검색작업 The Korean Journal of Gastroenterology

3 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 3 Table 1. Nine Guidelines Selected for Adaptation No. Title Country Journal Year Volume/Page 1 Ulcerative colitis: management in adults, children and young people 2 Treatment of hospitalized adult patients with severe ulcerative colitis: Toronto consensus statements 3 Clinical practice guidelines for the medical management of nonhospitalized ulcerative colitis: the Toronto consensus 4 The London position statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn s and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? 5 The London position statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn s and Colitis Organisation: safety 5 Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management 7 Therapeutic guidelines on ulcerative colitis: a GRADE methodology based effort of GETECCU 8 Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults 9 The Italian Society of Gastroenterology (SIGE) and the Italian Group for the Study of Inflammatory Bowel Disease (IG-IBD) Clinical Practice Guidelines: The use of tumor necrosis factor-alpha antagonist therapy in inflammatory bowel disease UK National Clinical Guideline Centre 2013 Canada American Journal of / Gastroenterology Canada Gastroenterology / World Congress of Gastroenterology World Congress of Gastroenterology EU American Journal of Gastroenterology American Journal of Gastroenterology Journal of Crohn s and Colitis / / / Spain Gastroenterologia y / Hepatologia UK Gut / Italy Digestive and Liver Disease /1-20. Table 2. Definitions or Implications of the Levels of Evidence and Recommendations Level Quality of evidence High Moderate Low Very low Classification of recommendations Strong Weak Definitions/implications We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. We are moderately confident about the effect estimate: the true effect is most likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. We have very little confidence in the effect estimate: the true effect is most likely to be substantially different from the estimate of the effect. Most patients should receive the recommended course of action. Clinicians should recognize that different choices would be appropriate for different patients and that they must help patients to arrive at a management decision consistent with their values and preferences. 을진행하여근거사항에대한최신의견을반영하였다. 일부내용은근거자료가불충분하여 IBD 연구회전문가들의토론을통해권고안을제시하였다. 권고사항의의학근거수준 (quality of evidence) 과권고등급 (classification of recommendations) 은 GRADE 형식을따라평가하고표기하였다 (Table 2) GRADE 형식에따라각권고문의근거수준을높음 (high), 중간 (moderate), 낮음 (low), 그리고매우낮음 (very low) 으로구분하였다. 권고의강도 (strength of recommendations) 는 4가지주요요소 인바람직한혹은바람직하지않은영향 (desirable and undesirable effects), 근거수준, 가치와선호도 (values and preferences), 그리고비용 (resource allocation) 을고려하여강함 (strong) 혹은약함 (weak) 으로평가하였다. 24,25 근거수준과권고등급의정의는표에요약하였다 (Table 2) ) 신규개발다음의 3개의핵심질문은신규개발방식으로 GRADE 개발방식에따라개발을진행하였다 : 핵심질문은스테로이드 Vol. 69 No. 1, January 2017

4 4 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 치료에반응하지않는중증궤양성대장염에서 cyclosporine 과 tacrolimus 효과, 그리고궤양성대장염관해유지에있어서고용량 5-aminosalisylic acid (5-ASA) 효과이다. 핵심질문에대한근거검색을위해 PubMed와 EMBASE를이용하였다. 포함기준은사람대상연구이며원저로, 언어는영어와한국어로제한하였고, 연구디자인은무작위대조연구와관찰연구를포함하였고, 논평, 단신, 학회초록은배제하였다. 6) 권고사항에대한동의도조사국내 IBD 전문가 53명이참석한 consensus meeting을 2016년 9월 25일에개최하여치료가이드라인초안을발표하고각권고문에대한동의여부를 전적으로동의함 (strongly agree), 대체로동의함 (agree), 판단유보 (uncertain), 대체로동의하지않음 (disagree), 전적으로동의하지않음 (strongly disagree) 의 5단계로평가하게하였다. 권고문은참가자의 75% 이상이 전적으로동의함 혹은 대체로동의함 을선택한경우수용하였고, 75% 미만으로동의된권고문에대해서는궤양성대장염가이드라인개발소위원회에서다시논의와수정과정을거친후, 수정된권고문에대해온라인으로 2차델파이평가를시행하였다. 권고문에대한 2차델파이평가는 1차평가에참여했던국내 IBD 전문가 53명중 49 명이참여하여시행되었으며, 최종결과를 전문가의견 으로권고등급의아래에 % 로표시하였다. 7) 가이드라인검토, 승인및보급가이드라인수정안에대해대한장연구학회회원을대상으로내부검토와승인을받았으며, 이후최종가이드라인은대한소화기학회지와 Intestinal Research에공동출판하고, 임상진료지침정보센터 ( 를통해보급하기로하였다. 또한, 보급이후사용자의의견과궤양성대장염치료에대해새롭게발표되는문헌을토대로 2차개정판을발간하기로계획하였다. 치료접근방법 궤양성대장염치료의목표는증상과점막의염증을호전시켜관해를유도하고가능하면오랜기간동안관해를유지하여환자의삶의질을높이는것이다. 궤양성대장염환자의약 15% 가위약만으로도관해상태에도달한다고하지만 26 대부분환자들에서는치료를받지않으면혈변과설사등의증상이지속되므로적절한치료를시행하는것이바람직하다. 치료가이드라인은활동기궤양성대장염의치료와관해유지치료로나누어기술하였다. 궤양성대장염의치료방법을결정하는중요요인은질병의범위, 중증도그리고임상양상이다. 제형에따라약제가장관내에서방출되는부위가각각다를뿐아니라국소적인효과를갖고있는경우도있으며, 약제의역가, 부작용정도, 기존치료에대한반응, 장외증상여부등을모두고려해야하기때문이다. 대한장연구학회 IBD 연구회에서 2009년제작하여발표한궤양성대장염진단가이드라인에 9 근거하여궤양성대장염병변의범위는대장내시경검사소견에서육안적으로염증이있는대장의구역에따라직장염 ( 염증이항문연에서 15 cm까지만침범 ), 좌측대장염 ( 직장에서비장만곡부위까지침범 ), 그리고광범위대장염 ( 비장만곡이상의부위까지침범 ) 으로분류하였다. 임상적중증도는 Truelove and Witts Score 27 를일부수정하여관해 (remission), 경도 (mild), 중등도 (moderate), 중증 (severe) 으로분류하였다 (Table 3). 11 본론에궤양성대장염의치료제로 5-ASA를기술하고있는데제형에따라 5-ASA 종류가다양하며그종류를소개하면다음과같다. Sulfapyridine과 5-ASA가 azo bond로결합된 sulfasalazine이이전부터사용되어왔으며, 이후개발된 5-ASA 제제로는 5-ASA dimer인 olsalazine, 4-amino-benzoyl-β -alanine 과 5-ASA 가 azo bond 로결합된 balsalazide (Colazal ), Eudragit-S coating mesalamine (Asacol ), Eudragit-L coating mesalamine (Salofalk ), ethylcellulose-coated microgranules mesalamine (Pentasa ), 그리고 Multi Matrix System (MMX) 기술을이용한 MMX mesalamine (Mezavant ) 등이있 Table 3. Truelove and Witts Score for Clinical Severity of Ulcerative Colitis 11,27 Mild a Moderate Severe b (1) Frequency of defection 4 times or less Intermediate between mild and severe 6 times or more (2) Bloody stool ( ) or (+) (+++) (3) Fever c Absent 37.5 C or higher (4) Tachycardia d Absent 90/min or more (5) Anemia Absent Hb 10 g/dl or less (6) ESR Normal 30 mm/h or more Hb, hemoglobin; ESR, erythrocyte sedimentation rate. a Rated as mild when all 6 criteria are satisfied. b Rated as severe when criteria (1) and (2), and either of systemic symptoms (3) and (4) are satisfied, and at least 4 of the 6 criteria are satisfied. c Fever: mean evening temperature of >37.5 C, or a temperature of 37.8 C at least 2 of 4 days. d Tachycardia: mean pulse rate of >90/min. The Korean Journal of Gastroenterology

5 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 5 Table 4. Delivery System for 5-ASA 8 5-ASA Delivery system Azo-bond Sulfasalazine (500 mg/tablet) Sulfapyridine carrier Olsalazine (250 mg/capsule) 5-ASA dimer Balsalazide (750 mg/capsule) 4-Amino-benzoyl-β-alanine Controlled release Pentasa (500 mg or 1000 mg/tablet) Ethylcellulose-coated microgranules ph 7-dependent Asacol (400 mg/tablet) Eudragit-S coating, dissolves at ph 7 ph 6-dependent Salofalk (250 mg/tablet) Eudragit-L coating, dissolves at ph 6 Composite (multi-matrix, 1200 mg/tablet) Eudragit-S coating of hydrophilic polymer with some 5-ASA and lipophilic excipients Mezavant (EU) encapsulating 5-ASA Lialda (US) 5-ASA, 5-aminosalicylic acid. 다 (Table 4). Sulfasalazine 이외의 5-ASA는 sulfasalazine과거의동등한효과가있고, 안전성측면에서는다소우월하다. Sulfasalazine 은 sulfapyridine 성분으로인해오심, 구역, 구토, 소화불량, 두통, 췌장염, 간염, 약물유발성결체조직질환 (connective tissue disorder), 골수억제, 간질성신염 (interstitial nephritis), 용혈성빈혈, 거대적아구성빈혈 (megaloblastic anemia), 그리고가역적남성불임등이발생할수있다. 1,28-30 Sulfasalazine에부작용이있는환자의약 80% 에서다른 5-ASA를사용하면부작용이사라지며, 특히임신을원하는경우에는 sulfasalazine 이외의다른 5-ASA 사용이권장된다. Sulfasalazine을포함하여 5-ASA를사용하는경우에매우드물게 ( 연간발생률 0.26%/person/year) 신독성이발생할수있는데, 주로간질성신염이발생하며대개치료첫해에발생한다. 신독성과 5-ASA 용량간에연관성은없기때문에특이반응 (idiosyncratic) 으로생각된다. 따라서, 명확히정립된사항은아니지만, 5-ASA 투여전, 투여후 1년동안 3-6개월마다, 그리고이후 1년마다신장기능 (serum creatinine) 평가가필요하다. 1,31 본 1. 활동기궤양성대장염의치료 론 1.1. 경도 - 중등도궤양성대장염의치료 직장염 1. 경도 - 중등도의궤양성직장염의초치료로 5-ASA 좌약 1 g/day, 혹은관장액 1-2 g/day 투여를권장한다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (53.3%), 대체로동의함 (43.3%), 판단유보 (3.3%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 2. 국소스테로이드는국소 5-ASA에효과가없거나부작용이있는경우에사용한다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (11.4%), 대체로동의함 (84.1%), 판단유보 (4.6%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 3. 국소 5-ASA를경구 5-ASA (2.0 g/day 이상 ) 혹은국소스테로이드와함께사용하는것이각각의약제를단독으로사용하는것보다더효과적이며, 반응에따라단계적으로치료수준을높인다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (60.5%), 대체로동의함 (37.2%), 판단유보 (2.3%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%) ASA 치료효과판정을위해투여시작 4-8주후에반응평가를권장한다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (15.9%), 대체로동의함 (72.7%), 판단유보 (11.4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 5. 이상의약제를충분히사용해도효과가없거나전신증상이동반된경우경구스테로이드 (prednisolone mg/day, 또는 mg/kg) 사용을권장한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (36.4%), 대체로동의함 (56.8%), 판단유보 (4.6%), 대체로동의하지않음 (2.3%), 전적으로동의하지않음 (0%). 병변이직장에국한된궤양성대장염은우선국소 (topical) 5-ASA로치료를시도한다. 여러메타분석에서국소 5-ASA 는경도-중등도궤양성직장염의관해유도에효과적이다 병변의범위가직장과원위부결장에국한된궤양성대장염환자 778명을대상으로진행한 11개연구의메타분석에서위약은 7-11% 에서관해가유도된반면, 국소 5-ASA는 31-80% ( 중간값 67%) 에서관해가유도되었다. 38 직장염과좌측대장염을대상으로진행된 38개의임상시험을분석한코크란메타분석에서는국소 5-ASA는위약과비교하여증상 (odds ratio [OR] 8.30, 95% confidence interval [CI] ), 내시경소견 (OR 5.31, 95% CI ), 그리고조직검사소견에 (OR 6.28, 95% CI ) 더우수한효과가있었다. 37 최근에진행된무작위대조연구에서궤양성직장염환자의 4주후내시경적관해율은국소 5-ASA( 좌약 ) 군에서 83.8%, Vol. 69 No. 1, January 2017

6 6 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 위약군에서 36.1% 로 5-ASA 군에서더우수하였다 ASA 관장액투여 4시간후에거품형인경우에는약 40%, 그리고액체형인경우에는약 10% 만직장에약물이남아있는다. 40 따라서직장염의경우좌약이좀더효과적으로염증부위에약물을전달할수있다. 5-ASA 좌약 g/day 투여가효과적이며, 하루 1 g 이상의용량을투여해도용량-의존반응이없다. 41 같은용량의 5-ASA 좌약을하루 1회사용하는것과 2-3회로나누어사용해도효과는차이가없다. 42,43 메타분석에서국소스테로이드는위약에비해조직검사소견에더우수한효과가있었다. 44 하지만, 국소 5-ASA는국소스테로이드에비해증상 (OR 2.42, 95% CI ), 내시경소견 (OR 1.89, 95% CI ), 그리고조직소견 (OR 2.03, 95% CI ) 관해등에효과가더우수하다. 44 메타분석 (6개임상시험 ) 에서국소 5-ASA가국소스테로이드보다증상관해효과가더우수하였다 (OR 1.65, 95% CI ) ASA는국소 budesonide와비교해도관해유도효과가더우수하였다 따라서국소스테로이드는국소 5-ASA에효과가없거나부작용이있는환자들에서사용한다. 47 국소 5-ASA가직장염의치료에서경구 5-ASA보다더효과적이라는연구도있으나, 48 메타분석 (4개임상시험 ) 에서국소 5-ASA는경구 5-ASA에비해증상호전 (OR 2.25, 95% CI , p=0.27) 혹은관해유도 (relative risk [RR] 0.82, 95% CI ) 에우월하지않았다. 34,37 한편, 궤양성직장염에서경구 5-ASA를단독으로사용하는경우, 경구 5-ASA 3.6 g/day 투여가저용량혹은위약보다더효과가우수하기때문에, 경구 5-ASA 단독으로사용하는경우에는고용량이유리할수있다. 49 직장염에서경구와국소 5-ASA 병합사용의효과를조사한연구는없지만, 항문연에서 50 cm 이내의좌측대장염에서는경구와국소 5-ASA를함께사용하는것이각각단독으로사용하는것보다더효과적일수있다. 50 또한국소 5-ASA와국소스테로이드를함께사용하는것이각각단독으로사용하는것보다더효과적일수있으며, beclomethasone dipropionate (BDP) (3 mg) 와 5-ASA 관장액 (2 g) 을병합하여사용한경우에각각단독으로사용한경우보다임상적, 내시경적, 조직학적으로더우수한효과를보였다 ASA 치료에대한무작위대조연구에서증상관해는 2 주째 10-30%, 4주째 30-45%, 그리고 8주째 45-50% 로관찰되었다. 52,53 경구 5-ASA 치료에대해증상관해시기의중간값은 10-37일이었다. 52,53 일반적으로 5-ASA 치료에대한반응은 2-4주사이에나타나며, 추가적인효과는 16주까지관찰될수있다. 45,46,50,53-56 따라서 5-ASA 투여 4-8주후에도호전 되지않는다면다른치료를고려할수있다. 국소 / 경구 5-ASA와국소스테로이드를충분히사용해도호전이없거나전신증상이동반된경우경구스테로이드를추가하여사용한다. 만일, 경구스테로이드치료에도반응이없다면생물학제제도고려할수있다 좌측및광범위대장염 6. 경도-중등도의좌측및광범위대장염의초치료로 2.4 g/day 이상의경구 5-ASA 투여를권장한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (74.5%), 대체로동의함 (23.4%), 판단유보 (2.1%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 7. 경구 5-ASA 단독치료보다국소 5-ASA ( g/day) 와의병합치료가더효과적이다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (48.9%), 대체로동의함 (44.7%), 판단유보 (4.3%), 대체로동의하지않음 (2.1%), 전적으로동의하지않음 (0%). 8. 관해유도를위하여경구 5-ASA를하루에한번복용하는방법은나누어복용하는것과효과가비슷하므로환자선호도와약제순응도를고려하여투여횟수를결정한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (44.9%), 대체로동의함 (55.1%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (4.6%), 전적으로동의하지않음 (0%) ASA를충분히사용해도효과가없거나전신증상이동반된경우, 경구스테로이드 (prednisolone mg/day, 또는 mg/kg) 사용을권장한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (48.9%), 대체로동의함 (51.1%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 경도-중등도활성도를보이는좌측및광범위대장염환자의관해유도를위해서는경구 5-ASA 치료가권장된다. 32,57 경도-중등도궤양성대장염에서경구 5-ASA의유용성을알아본메타분석에서 32,58,59 경구 5-ASA 치료의관해실패율이대조군에비해각각 0.86 (95% CI, ) 58 과 0.79 (95% CI, ) 59 로유의하게낮아경도-중등도좌측및광범위대장염환자의치료에유용하였다. 활동기궤양성대장염에서경구 5-ASA의효과에대한또다른메타분석에서 60 경구 5-ASA는위약에비해두배이상효과적이었으며, 관해유도율은 20-40% 정도였다. 61 경구 5-ASA 치료효과는메타분석연구들에서 2.0 g/day 이상일경우그이하의용량보다더효과적이었다. 58,59 또한 ASCEND II 연구 (Assessing the Safety and Clinical Efficacy of a New Dose of 5-ASA) 에서경구 5-ASA 4.8 g/day 를복용했을때직장출혈이멎는중앙값은 9일로 2.4 g/day 복용의 16일에비해유의하게낮았다 (p<0.05). 62 따라서경구 5-ASA은고용량을사용하더라도부작용이증가하지않으므로경도궤양성대장염에서는 2.4 g/day 용량으로도충분하지만중등도궤양성대장염의경우, 더높은용량의경구 5-ASA 사용을권장한다. 5-ASA 치료에대한무작위대조연구에서증상관해는 2주째 10-30%, 4주째 30-45%, 그리고 8주째 45-50% 로 52,53 대개 5-ASA 치료에대한반응은 2-4주사이에나타나며, 추가적인효과는 16주까 The Korean Journal of Gastroenterology

7 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 7 지관찰될수있다. 45,46,50,53-56 경도-중등도좌측및광범위대장염에는경구와국소 5-ASA 병합치료를권장한다. 국소치료가경구치료에비해직장점막의 5-ASA 농도를더높일수있으며이는임상호전과연관성을보인다. 63 4개의무작위대조연구를메타분석한결과, 경구와국소 5-ASA 병합요법이경구 5-ASA 단독사용보다더효과적이었다 ( 관해실패율 0.65; 95% CI, ). 34 또한경구 5-ASA (Pentasa ) 4 g/day과 5-ASA 관장액 1 g/day를병합치료하였을때 8주째관해율은 64% 로경구 5-ASA만사용한경우의 43% 보다더높았다. 64 경구 5-ASA로이전에는주로 sulfasalazine을사용해왔고, 최근에는주로 mesalamine을사용하며이외에도 olsalazine, balsalazide 등여러가지다른 5-ASA 제제들이있으나이들모두활동기궤양성대장염의치료에위약보다더우수하다. 60 경구 5-ASA는내약성, 용법, 비용등을고려해서선택하는데, 이들다양한경구 5-ASA는메타분석연구에서효과및안정성에차이가없었다. 58,65 따라서특정경구 5-ASA 에반응이없다고다른 5-ASA로변경하는것은권장되지않으며다른치료방법을고려해야한다. 경구 5-ASA 효과는약제의전달방법보다는약제용량에따라달라지므로환자들의순응도가매우중요하다. 최근연구들에서는경구 5-ASA를하루 1회용법이두번또는세번등으로나누어복용하는방법과효과가비슷하거나오히려더우월하다는결과를보였다. 66,67 경도-중등도궤양성대장염환자의관해유도에서경구 5-ASA 제제하루 1회용법과세번분할용법을비교한메타분석 (11개연구 ) 에서는, 관해율 (RR 0.95; 95% CI ) 및반응률 (RR % CI ) 모두두군간에차이가없었다. 66 또한대부분환자들은하루 1회용법을선호하였다. 67,68 따라서경도-중등도궤양성대장염의관해유도에서환자들의순응도를고려할때경구 5-ASA 하루 1회용법이유리할수있다. 하지만, 환자선호도에따라분할투여를시행할수도있다. 새롭게고안된 Multi Matrix System (MMX) 기술을이용한 MMX mesalamine은하루 1회복용으로고용량의 5-ASA (1.2 g/tablet) 를전대장점막에고루분포하여작용하게만든것으로, 경도-중등도궤양성대장염에서 MMX mesalamine 4.8 g을하루 1회복용하는것과 MMX mesalamine 2.4 g을하루 2회복용하는것은 8주후관해율에큰차이가없었으며 (29% vs. 34%) 위약의관해율 13% 와는유의한차이를보였다. 69 경도-중등도궤양성대장염에대한 MMX mesalamine과 Asacol 의비교연구에서임상관해율은 MMX mesalamine 2.4 g 과 4.8 g을하루 1회복용했을때각각 40.5% 와 41.2% 였으며, 이는위약 22.1% 와유의한차이를보였고 (p=0.01, p=0.007), Asacol (2.4 g/day) 의 32.6% 와는유의한차이가없었다. 70 경도-중등도궤양성대장염환자에서경구스테로이드사용은경구 5-ASA 치료에대한효과, 내약성그리고환자선호도에따라결정한다. 궤양성대장염치료에스테로이드의효과는 1960년대부터보고되었다. 경구스테로이드를사용하였을때효과가나타나는시기와스테로이드관련부작용에대해의사-환자간의논의가필요하다. 만약적절하게충분한용량 (2.4 g/day 이상 ) 5-ASA 치료 ( 국소요법을포함 ) 를시행했음에도불구하고환자의증상이악화되거나, 4주이상충분한치료를하였음에도증상이남아있을때는경구스테로이드치료가필요하다. 17 또한 azathioprine (AZA) 유지요법을시행받고있던환자에서증상이악화되는경우역시경구스테로이드의적응이된다. 스테로이드사용시점은유럽과미국간에차이가있는데유럽에서는 5-ASA의효과가그리빠르지않다는이유로비교적초기에경구스테로이드를사용하는반면미국에서는스테로이드관련부작용을우려하여사용시점을더늦추는경향이다. 궤양성대장염치료에필요한스테로이드의적절한용량에대해서는아직까지도명확한가이드라인이없다. 하지만메타분석에의하면하루에 60 mg 이상의스테로이드사용은도움이되지않는다. 따라서관해유도에는경구스테로이드 (prednisolone) mg 사용이권장된다. 71 일반적으로임상호전이있을때까지 prednisolone mg/day 사용후, 20 mg까지는매주 5-10 mg씩감량, 그이후로는매주 2.5 mg씩감량하도록추천하기도한다. 72,73 일본의궤양성대장염진료지침에서는 prednisolone mg/day를권장하고있다. 활동기궤양성대장염에서 3주미만의스테로이드투여는조기재발의위험이있고, 초치료로 prednisolone 15 mg/day 미만은효과가없다. 74 스테로이드는관해유도에매우효과적이나약 50% 환자들에서부작용을경험하게되는데, 여드름, 기분변화, 부종등이나타날수있다. 17 체내생체이용률이낮아전신부작용이적은국소작용스테로이드인 BDP도역시경도-중등도궤양성대장염의관해유도에효과적이다. 75 경구 5-ASA 치료에반응하지않는경도-중등도궤양성대장염환자들을대상으로경구 BDP 10 mg/day로 8주, 이후 5 mg/day로 4주치료한결과, 8주째임상관해가 75% 환자에서관찰되었고 1년후 58% 환자가스테로이드사용없는관해를유지하였다. 76 또한경도-중등도궤양성대장염의관해유도및임상호전에대한 5-ASA와 BDP의효과를비교한 7개무작위대조연구의메타분석에서도관해유도및임상호전에있어두약제는차이를보이지않았으며 (OR=0.76, 95% CI= , p=0.08), 약제부작용도차이가없었다. 77 최근에개발된또다른국소스테로이드인 Budesonide MMX 제제는 Colonic Release Vol. 69 No. 1, January 2017

8 8 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 Budesonide (CORE) I, II 연구를통해 5-ASA 에내약성이 없거나 5-ASA 에반응이없는경도 - 중등도궤양성대장염환 자에서효과적인것으로확인되었다. 78,79 따라서향후에는전신스테로이드사용전에국소작용스테로이드사용을먼저고려해볼수있다 스테로이드에반응이없는경도 - 중등도궤양성대장염 10. 충분한용량과기간동안의스테로이드혹은스테로이드와 thiopurine 병합투여에도불구하고호전되지않거나부작용이있는 (intolerable) 경우에항 TNF 치료를권장한다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (55.6%), 대체로동의함 (44.4%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 스테로이드에반응하지않는활동성궤양성대장염의경우, 다른원인예를들면, 거대세포바이러스 (cytomegalovirus, [CMV]) 재활성화또는 Clostridium difficile 감염가능성등을꼭염두에두고확인해야한다. 활동성궤양성대장염의관해유도에 thiopurine 제제 (6-mercaptopurine 또는 AZA) 사용에대한연구는다소드물다. 80,81 한무작위대조연구에서스테로이드와 AZA (2 mg/kg/day) 병합치료는스테로이드의존성을보이는궤양성대장염환자의임상및내시경적관해유도에경구 5-ASA 치료군에비해더효과적이었다 (ITT 분석, 53% vs. 21% OR 4.78; 95% CI ) 80 하지만, thiopurine는효과가나타나기위해서는 2-3개월이소요되므로 82,83 활동성궤양성대장염환자의관해유도에 thiopurine 단독사용은권장되지않는다. 24 Thiopurine는관해유도보다는주로스테로이드의존환자에서스테로이드용량을줄이기위해사용한다. 80,84-89 충분한용량과기간동안의스테로이드혹은스테로이드와 thiopurine 병합투여에도불구하고호전되지않거나부작용이있는중등도궤양성대장염경우에항TNF 치료를권장한다. 아직까지경도궤양성대장염에서항TNF 치료효과를조사한연구는거의없다. 현재국내에서궤양성대장염에사용되는항TNF 제제로는 infliximab, adalimumab, golimumab이있으며이들모두중등도-중증궤양성대장염에서관해유도및관해유지에효과가있다. Infliximab의효과는두개의대규모무작위대조연구 (Active Ulcerative Colitis Trials; ACT-1, ACT-2) 를통해명확하게입증되었다. 90 ACT 연구는총 728명의중등도-중증궤양성대장염환자를대상으로세군으로분류하여 infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg, 혹은위약을투여하여임상반응률과관해율을확인하였다. ACT-1 연구는스테로이드혹은 thiopurine에반응이없었던환자를대상으로하였다. ACT-1 연구결과, infliximab은위약군에비해 8주째, 30주 째, 그리고 54주째유의하게높은임상반응률을보였으며 (5 mg/kg, 10 mg/kg, 위약군 ; 45%, 44%, 20%, p<0.001), 사후비교분석연구에서도 infliximab 치료군에서위약군에비해대장절제율이낮았다. 91 Adalimumab도중등도-중증궤양성대장염환자의관해유도에효과적이다. 스테로이드혹은면역조절제를사용하고있는중등도-중증궤양성대장염환자를대상으로 adalimumab 효과를위약군과비교한결과, 8주째관해율이 adalimumab 160/80 mg 군에서는 18.5% 로위약군 9.2% 에비해유의하게높았다 (Ulcerative colitis long-term remission and maintenance with adalimumab 1, ULTRA 1). 92 UTRA 2 연구에서도 8주째관해율이 adalimumab 160/80 mg 군에서는 16.5% 로위약군 9.3% 에비해유의하게높았으며 (p=0.019), 52주째관해율도 adalimumab 17.3% 로위약군 8.5% 에비해유의하게높았다 (p=0.004). 93 이전에 infliximab을사용하였으며현재스테로이드혹은면역조절제를사용하고있는중등도이상의궤양성대장염환자를대상으로분석한결과에서도 52주째스테로이드필요없는관해율이 adalimumab군에서는 10.2% 로위약군 3.0% 에비해유의하게높았다. 93 따라서스테로이드나면역조절제치료에반응하지않은중등도-중증궤양성대장염에서 adalimumab은관해유도에대조군에비해유의한효과가있음이확인되었다 ( 관해실패율 OR 0.60; 95% CI, ). 92,93 Golimumab 효과는 Program of Ulcerative Colitis Research Studies Utilizing an Investigational Treatment-Subcutaneous (PURSUIT-SC) 연구에서확인되었는데, 치료 6주째관해율이대조군 30.3% 에비해 golimumab 군에서 51.0% 로유의하게높았다 (p<0.001). 94 최근시행된 UC SUCCESS (Efficacy and Safety of Infliximab and Azathioprine Monotherapy or in Combination in Moderate to Severe UC) 연구에서는기존에항TNF 제제를사용한적이없는중등도-중증궤양성대장염환자에서 16주째스테로이드사용없는관해율이 infliximab과 AZA 병합요법군에서 39.7% 로 infliximab 단독군 22.1%, AZA 단독군 23.7% 에비해유의하게높았다. 95 이연구를통해 thiopurine이크론병뿐만아니라궤양성대장염에서도 infliximab에대한면역원성억제작용을통해관해율을증가시킨다는것을확인할수있다 중등도 - 중증궤양성대장염의치료 기본치료원칙및스테로이드치료 11. 중등도 - 중증궤양성대장염관해유도의초치료로경구스테로이드투여를권장한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (52.2%), 대체로동의함 (45.7%), 판단유 The Korean Journal of Gastroenterology

9 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 9 보 (2.2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 12. 전신독성증상을동반한중증궤양성대장염의경우입원치료가필요하며스테로이드정주치료를권장한다 (methylprednisolone mg /day 또는 hydrocortisone mg/day). ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (85.1%), 대체로동의함 (14.9%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 13. 중증궤양성대장염에서스테로이드정주치료에대한반응확인을위해치료 3-7일째배변횟수, C-reactive protein (CRP), 단순복부촬영등을통해객관적인평가를시행하고, 7-14일후에도호전이없으면 cyclosporine 정주, 항TNF 치료, 수술등을포함한향후치료방침에대해논의한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (53.2%), 대체로동의함 (44.7%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (2.1%), 전적으로동의하지않음 (0%). 5개무작위대조연구의메타분석에의하면스테로이드는위약에비해관해유도효과가우수하며관해실패에대한상대위험도는 0.65(95% CI ) 였다. 96 스테로이드의적정용량에대해서는알려진바가없으나메타분석에서 60 mg/day 이상에서추가적인효과가없었던점을감안하여경구 prednisone mg/day이흔히권장된다. 71 하지만거의절반에가까운환자들이여드름, 부종, 수면및기분장애, 당불내성, 그리고소화불량과같은단기부작용을경험한다. 97,98 전신증상을동반하는급성중증궤양성대장염은내과적응급상황에가깝다. 따라서입원하여스테로이드정주치료를포함한집중치료가필요하다. 이들환자에서스테로이드정주치료는질환에의한사망률을현저히감소시켰다. 71,99 다양한스테로이드정주제제가있으나약제의종류및주입방법 (bolus vs. continuous) 에따른효과의차이는없으며 100 현재권유되는정주요법은 methylprednisolone mg/day 혹은이에동등한약제의투여이다. 71 스테로이드정주치료시국소요법병용효과에대한연구는충분하지않으나, 환자가국소요법에잘따를수있는경우는스테로이드나 5-ASA 관장액혹은좌약치료를시도할수있다. 101 또한경구로약물투여가가능한경우 5-ASA를병용투여할수있다. 탈수와전해질이상을교정하기위해적절한수액공급이필요하며특히독성거대결장 (toxic megacolon) 을예방하기위해서칼륨보충 (60 mmol/day 이상 ) 은매우중요하다. 대변검사및대변세균배양검사로세균이나아메바등의감염성질환의동반여부를확인하고 C. difficile 독소검사를시행하여감염이있으면이에대한적절한치료를시행한다. C. difficile 감염의유병률은비염증성장질환환자에비해궤양성대장염의경우 3배정도높으며 102 염증성장질환환자에서 C. difficile 감염이동반된경우에는일반 C. difficile 감염환자에비해 4배이상의높은사망률을보인다. 103 따라서중증 궤양성대장염환자에서초기에 C. difficile 독소검사및이에따른치료를시행하는것이매우중요하다. 중증궤양성대장염은구불결장경검사를통해진단을확인하며이때주입하는공기는최소한으로해야한다. 중증궤양성대장염의급성기에시행하는대장내시경검사는천공, 독성거대결장등의위험이따르므로상대적인금기사항임을주지할필요가있다. 중증궤양성대장염에서독성거대결장을유발할수있는약제인비스테로이드성소염제, 지사제, 진경제, 마약류진통제등의사용은세심한주의가필요하다. 104 혈색소는 10 g/dl 이상유지하고필요하면수혈을시행한다. 스테로이드정주치료의반응을언제, 어떻게평가하며이에따라조기에후속치료방법을결정하는것은매우중요하다. 그이유는스테로이드정주치료에반응이없는환자에서수술혹은적절한 2차치료약제의투여가지연되는경우에는심각한질환악화를초래할수있기때문이다. 105 현재까지궤양성대장염치료반응을쉽고객관적인방법으로측정할수있는여러임상적지표가제시되었지만변횟수와 CRP가가장많이사용되는방법이다 Oxford criteria는치료 3일째 CRP가 45 mg/l 이상이며변횟수가하루 3-8회혹은변횟수가 8회초과하는경우에는무반응 (non-response) 으로정의하고이경우대장절제술의가능성이증가한다. 106,109 내시경소견의중증도도스테로이드치료실패와수술률을예측할수있다고하지만대장내시경시술은장천공의잠재위험성이있어권장되지않는다. 110,111 다른지표로서는 erythrocyte sedimentation rate (ESR), 알부민, 대변 calprotectin, 복부영상소견등이제시되었지만제한점들이있으며, 각각의유용성에대해추가연구가필요하다. 112,113 또한이러한지표들이절대적인것이아니므로환자상태에대한주의깊은관찰및외과의사와의긴밀한협조를통해적절한치료방법과수술시기를결정하는것이중요하다. 14. 중등도 - 중증궤양성대장염에서영양공급은가능하다면경구식이혹은경장영양을권장한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (28.6%), 대체로동의함 (66.7%), 판단유보 (4.8%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 15. 완전비경구영양 (total parenteral nutrition, TPN) 은궤양성대장염의주치료법으로는효과가없으며식이또는경장영양공급이불가능한영양불량상태의환자에서만고려한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (17.8%), 대체로동의함 (71.1%), 판단유보 (11.1%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 16. 감염증의증거가없는경우에는항생제의사용을권장하지않는다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (32.6%), 대체로동의함 (54.4%), 판단유보 (8.7%), 대체로동의하지않음 (2.2%), 전적으로동의하지않음 (0%). Vol. 69 No. 1, January 2017

10 10 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 금식이중증궤양성대장염의경과를호전시킨다는증거는없다. 소규모전향연구에서완전비경구영양 (TPN) 을통한금식군과경구식이군간에임상적경과의차이는없었다 소아에서도크론병과는달리궤양성대장염에서는성분식이가도움이되지않는다. 그러나식이가불가능하거나대장절제술을앞두고있는영양불량상태의환자에서는금식과함께경정맥영양공급이필요할수있다. 스테로이드에추가하여사용하는항생제투여는스테로이드단독사용에비해추가이득이없다. 연구대상자의수가적다는단점이있으나입원이필요한중증궤양성대장염환자에서 metronidazole, ciprofloxacin 등의효과를위약군과비교한무작위대조연구에서각군당임상반응에서의차이가없었다 다만패혈증을포함하는감염의소견이있거나 C. difficile 감염이동반된경우는항생제를적절하게사용해야한다 스테로이드치료에반응하지않는중등도-중증궤양성대장염의치료 17. 스테로이드치료에반응하지않는중등도 - 중증궤양성대장염은항 TNF 치료를권장한다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (60.9%), 대체로동의함 (32.6%), 판단유보 (6.5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 항TNF 제제인 infliximab, adalimumab, golimumab은중등도-중증궤양성대장염환자에서관해유도와유지치료에효과적이다. 스테로이드를투여하고있거나스테로이드에반응이없는환자들을대상으로한무작위대조연구의메타분석에서 infliximab의효과를보고하였다 개연구의메타분석에서내시경적관해에있어 infliximab은위약보다효과적이었다 ( 내시경관해실패율, 0.72; 95% CI, ; p=0.006). 120 ACT 1 (n=364) 과 ACT 2 (n=364) 연구에서 infliximab은위약보다임상적관해유도 (RR, 3.22; 95% CI, ) 와내시경적관해 (RR, 1.88; 95% CI, ) 에효과적이었다. 121 스테로이드정주치료에저항성을보이는중등도-중증궤양성대장염환자를대상으로한무작위대조연구에서, 3일째평가에서전격성대장염인경우엔 4일째 infliximab을투여하였고, 증등도- 중증인경우엔 6-8일째 infliximab을투여하였을때, 3개월후위약군에서 infliximab 군에비해대장절제율이유의하게높았다 (14명 vs. 7명, OR: 4.9; 95 % CI: , p=0.017). 123 스테로이드또는면역조절제에반응하지않는중등도-중증궤양성대장염환자에서 adalimumab의효과를조사한 ULTRA 1(n=390) 92 과 ULTRA 2(n=494) 93 연구의메타분석에서 adalimumab은위약보다관해유도에유의하게효과적이었다 ( 관해실패에대한 OR, 0.60; 95% CI, ; p=0.006). 중증도-중증궤양성대장염을대장으로한 PURSUIT-SC (n=774) 에서 golimumab 투여에의한관해율은 18% 로서위약 6% 에비해우수한효과를보였다 (p<0.0001). 94 현재까지특정항TNF 제제를우선적으로선택할수있도록권고할수있는근거자료는없다. 관해유도연구들에서항TNF 제제의주입반응, 두통, 발진, 관절통등의부작용발생률은위약과비교하여의미있는차이가없었다. 120 하지만, 항TNF 제제를지속적으로사용할때감작과관련된부작용은더많이발생하였다. 또한, 항TNF 치료는기회감염및심각한감염의소폭증가와관련이있어주의가필요하다. 124, 스테로이드정주에반응하지않는중증궤양성대장염의경우에 CMV 감염여부를확인하고, 감염이확인되면항바이러스치료 (ganciclovir, mg/kg/12 hour) 를권장한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (36.2%), 대체로동의함 (61.7%), 판단유보 (2.1%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 면역억제치료를받는궤양성대장염환자에서 CMV 재활성화가흔히일어날수있기때문에중증대장염환자가치료에반응하지않는다면 CMV 감염을반드시확인해야한다. 특히 CMV 대장염은불량한예후및장절제위험성과관련이있다. 126,127 전향연구에의하면중증궤양성대장염에서 CMV 감염유병률은 21-34% 였고 128 스테로이드저항성궤양성대장염의경우에는 32-36% 였다. 129,130 국내전향다기관연구에서도중등도및중증궤양성대장염환자에서 CMV 감염의유병률은 43% (31/72) 였고스테로이드저항성궤양성대장염의경우 67% (14/21) 로더욱높았다. 스테로이드에반응을보인 17명의환자들은모두항바이러스치료가필요하지않았으나, 스테로이드저항성을보이며 CMV 감염이확인된환자에서는 79% (11/14) 가항바이러스치료후관해가유도되었다. 131 중등도- 중증궤양성대장염환자에서 CMV 감염의장기간예후를조사한국내후향다기관연구에의하면누적수술률및재발률이 CMV 양성환자군에서의미있게높아향후불량한예후와연관이있음을보여주었다. 132 따라서중등도-중증궤양성대장염에서, 특히스테로이드에반응이없는경우, 반드시 CMV 감염의확인이필요하다. 진단을위해서는구불결장경을이용하여대장점막조직채취를통한조직검사 (H&E 염색 ) 에서거대세포또는핵내봉입체가관찰되거나 CMV 항원에대한면역조직화학염색에서양성으로나오는경우및바이러스핵산 (DNA) PCR에서양성으로나오는경우에진단할수있다. 확진이되었다면면역억제치료는조심스럽게감량하면서 ganciclovir mg/kg 용량을하루 2회정주하여 2-3주간치료한다. The Korean Journal of Gastroenterology

11 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 스테로이드정주에반응하지않는중증궤양성대장염은 cyclosporine 정주를고려한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (6.1%), 대체로동의함 (71.4%), 판단유보 (20.4%), 대체로동의하지않음 (2.1%), 전적으로동의하지않음 (0%). 20. 스테로이드정주에반응하지않는중증궤양성대장염의경우에치료중임상증상이악화되거나 infliximab 혹은 cyclosporine 치료에도반응이없으면대장절제술을고려한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (50.0%), 대체로동의함 (47.6%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (2.4%), 전적으로동의하지않음 (0%). Cyclosporine 정주치료는스테로이드에반응하지않는중증궤양성대장염환자에서효과가있다. 작은규모의무작위위약대조연구 (n=20) 에의하면 7일간의스테로이드정주치료에실패한환자에서 cyclosporine 4 mg/kg/day 정주치료는 82% (9/11) 에서평균 7일이내에반응을보인반면위약군에서는한명도반응이없었다 (RR 0.18, 95% CI , P < 0.001). 130 Cyclosporine의투여용량을비교한연구에서는스테로이드치료에실패한 73명의환자를 cyclosporine 4 mg/kg와 2 mg/kg 군에무작위로배정하였다. 131 두군에서치료 8일째반응률에는차이가없었으나 (83% vs. 82%) 4 mg/kg 군에서고혈압이좀더많이관찰되는경향을보여 2 mg/kg 용량이현재표준용량으로권장되고있다. 대조군연구와관찰연구결과를종합해보면약 76%-85% 의환자가 cyclosporine 정주치료에반응을보이며단기간동안대장절제술을피할수있다 그러나코크란분석에서는현재까지의연구대상자수가제한적이고장기간의연구결과가없기때문에 cyclosporine의효과가기존치료에비해우월하다는증거가미약하다고결론내리고있다. 135 또한실제로임상에서 cyclosporine의사용률이높지않은데그이유는약제의부작용에대한우려와장기간추적한수술률결과가그다지좋지않기때문이다. Cyclosporine에효과가있었던환자에서 1년째대장절제율은 20%, 5년째에는 69% 에이른다. 134,136 장기간수술률에대한후향분석연구들에의하면중증대장염환자에서 cyclosporine 정주치료를했을때향후대장절제술을피할수있는예후인자는경구 thiopurine 으로성공적으로전환된경우와치료시작전에 thiopurine를사용하지않은경우였다. 134, 따라서이전에 thiopurine 에반응이없거나실패한경우에는 cyclosporine 치료가적합하지않을수있다. Cyclosporine의부작용은고혈압, 구토, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증등이있고특히저콜레스테롤혈증이있는환자에서대발작이나타나는경우가있어주의를요한다. Tacrolimus는 cyclosporine과작용기전이동일한 calcineurin 저해제이며중증궤양성대장염환자를대상으로한무작위대조연구에서위약에비해유의한효과를보였다. 140 최저혈중약물농도가 ng/ml인경우 67%, 5-10 ng/ml 인경우 50% 에서효과가있었던반면, 위약군에서는 18% 에서반응을보였다. 이연구결과는대상수가매우적은단점이있으나다른증례시리즈에서도정주 mg/kg, 혹은경구 mg/kg 투여를했을때 cyclosporine과동일한정도의효과를보였다. 67,131,139 Tacrolimus 치료를받은궤양성대장염환자에서장기간대장절제율은 44개월째약 57% 로보고되었다 일이상의스테로이드정주치료에반응이없고이어서 5-7일간의 cyclosporine 혹은 infliximab 치료에반응이없다면수술을고려해야한다. 중증궤양성대장염환자에서수술치료가지연되는경우에는수술후합병증증가및입원중사망률증가등의불량한예후와관련이있다. 미국전역의입원환자데이터베이스를분석한연구에서중증궤양성대장염으로입원하여 3일내에수술한환자들은입원 6일이후 (OR: 2.12; 95% CI: ) 에그리고입원 11일이후 (OR: 2.89; 95% CI: ) 에수술한경우보다사망률이낮았다 항 TNF 치료 21. 감염이있는환자는감염이조절될때까지항 TNF 제제를사용해서는안되며, 농양은항 TNF 제제를사용하기전에배농이필요하다. 반드시항 TNF 제제사용전에결핵이나 B 형간염, HIV 와같은잠복감염을배제하거나미리치료를해야한다. 생백신을접종한환자는 3 개월동안항 TNF 를사용해서는안된다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (26.1%), 대체로동의함 (65.2%), 판단유보 (6.5%), 대체로동의하지않음 (2.2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 류마티스관절염환자의경우항TNF 치료가심각한감염을증가시키지만, 143,144 염증성장질환에서근거는상대적으로부족하다. 궤양성대장염환자에서 infliximab 효과에관한주요연구인 ACT-1 및 ACT-2연구에서항TNF 치료때문에심각한감염위험이유의하게증가하지않았다. 90 그러나메타분석에따르면항TNF 치료는염증성장질환환자에서기회감염의위험도를약 2배정도증가시키며, 124 다른면역조절제를함께쓰고있는경우감염위험은더증가한다. 활동성세균감염이있는경우감염이조절될때까지항TNF 제제사용은일시적으로중단해야하며 C. difficile 감염또한입원율및사망률증가와관련이있으므로항TNF 제제사용전미리확인해야한다. 145 면역억제치료를받는염증성장질환환자의경우폐렴구균감염의위험도가증가하며고령, 다른동반질환이있는경우위험도가더욱높다. 따라서항 TNF 치료를받는고령환자의경우폐렴구균백신을미리접종하는것이바람직하다. 20 항TNF 치료는폐포자충감염과도관련이있는데고령, 동반된폐질환이있는경우, 그리고고용량스테로이드치료를 Vol. 69 No. 1, January 2017

12 12 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 받고있는경우에특히위험이증가한다. 146 세가지면역억제제치료를받고있고그중하나가 calcineurin 저해제이거나항TNF 제제라면다른금기가없는한 co-trimoxazole 투여가권장된다. 두가지면역억제제치료를받고있고그중하나가 calcineurin 저해제인경우에도 co-trimoxazole 투여를고려한다. Co-trimoxazole은하루 mg을한차례투여하거나 mg을일주일에세번투여한다. 145 또한항 TNF 치료전또는치료중불활성화백신을이용한인플루엔자예방접종을시행하는것이바람직하며인플루엔자감염이있는경우에는조기에항바이러스치료를시행한다. 20 항TNF 치료를받는환자는잠복결핵의재활성화로인해결핵이발생할위험이증가할수있다. 147 따라서항TNF 치료를시작하기전에잠복결핵감염을선별하고치료하는것이중요하다. 활동성결핵과잠복결핵감염을진단하기위해서는병력청취, 신체검사, 흉부X-선촬영및결핵감염검사등을시행해야한다. 무증상활동성결핵환자들이있을수있기때문에모든환자에서흉부X-선촬영을시행해야한다. 흉부 X-선촬영에서관찰되는폐상엽의섬유줄무늬 (fibrostreaky lesions) 는자연치유결핵가능성을고려해야하며결핵감염검사결과에상관없이잠복결핵치료를해야한다. 그러나작은석회화결절들만보이는경우에는생존균이있을가능성이거의없으므로잠복결핵치료를하지않는다. 148 또한섬유화병변이있더라도이전에적절한치료를받은경우역시잠복결핵치료를하지않는다. 149 결핵감염검사는튜베르쿨린피부반응검사와인터페론-감마분비검사가있다. 항TNF 치료예정자의잠복결핵진단은면역저하자의진단기준을따른다. 인터페론-감마분비능검사단독혹은피부반응검사를포함한두가지검사병합법을사용하며피부반응검사단독으로는잠복결핵음성을진단하지않는다. 만일활동성결핵이진단되면항TNF 제제는결핵치료종료후시작하는것을권고하나항결핵제치료반응이양호하고중증결핵이아니며약제감수성결핵인경우 2개월집중치료기이후항TNF 치료를고려할수있다. 잠복결핵의경우치료시작 3주후부터항TNF 제제사용을권고하나잠복결핵치료시작과동시에항TNF 치료시작을고려할수있다. 잠복결핵환자의표준치료는 isoniazid 9개월요법을권고하나 rifampicin 4개월요법또는 isoniazid/rifampicin 병합 3개월요법도가능하다. 103 B형간염바이러스감염이있는염증성장질환환자에서스테로이드, 면역조절제, 항TNF 제제는 25-36% 정도의환자에서간기능이상을일으키며, 150,151 B형간염바이러스재활성화가발생한환자의절반이상이간기능부전을나타냈다. 따라서염증성장질환환자는진단당시에기본검사로 B형간염바 이러스에관한검사 (HBsAg, anti-hbsab, anti-hbcab) 를시행해야한다. B형간염바이러스감염이확인되면 HBeAg, anti-hbeab, HBV-DNA 검사를시행한다. 또한 anti-hbsab와 anti-hbcab가모두음성인환자는백신접종을받아야한다. 145 염증성장질환환자는 B형간염백신에대한효과가저하되어있으며이는질병자체및항TNF 제제등에의한것으로생각된다. 따라서백신접종후 anti-hbsab를측정해보아야하며, 위험군인경우항체가유지되고있는지감시해야한다. 이전에백신을맞지않은염증성장질환환자, 특히항 TNF 치료를받고있는경우표준백신용량은효과적이지못하므로항체형성이되지않는경우에는두배용량을 0, 1, 2개월에접종할수있다. 152 HBsAg 양성환자는뉴클레오티드 / 뉴클레오시드유사체등을통한예방적항바이러스치료가권장되며최소면역억제치료 2주전부터종료후 12개월까지유지한다. Anti-HBcAb 가양성이고 HBsAg이음성인환자는잠복감염자일수있으나면역억제치료중 B형간염바이러스의재활성화는드문것으로알려져있다. 2-3개월마다 HBV-DNA를측정하여검출되기이전에는항바이러스치료를하지않는다. 22. 관해유도를위한항 TNF 치료를시작할때단독치료보다 thiopurine 이나 methotrexate (MTX) 와병합치료를권장한다. ( 근거수준 : AZA 중간, MTX 매우낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (15.2%), 대체로동의함 (69.6%), 판단유보 (10.9%), 대체로동의하지않음 (4.4%), 전적으로동의하지않음 (0%). 항TNF 제제와 AZA 병합요법에관한효과는 UC SUCCESS 연구를통해증명되었는데이전에항TNF 제제를사용한적이없는중등도-중증궤양성대장염환자에서 16주째스테로이드사용없는관해율이 AZA 병합투여군의경우 39.7% 로 infliximab 단독투여군의 23.7% 보다유의하게높았다. 95 그러나점막치유율, 부분또는전체 Mayo score의개선은양군에서비슷하였다. Adalimumab을사용한 ULTRA1연구에서는연구시작시점에스테로이드없이면역조절제를함께사용한군이가장좋은치료효과를보였으며, 92 ULTRA2 연구에서는 adalimumab 단독투여군보다병합투여군에서 adalimumab에대한항체형성률이낮았다. 93 PURSUIT연구에서는면역조절제를병용한경우 golimumab에대한항체형성률은감소하였으나혈청 golimumab 농도나치료효과와유의한관계는관찰되지않았다. 94 아직확실하지는않지만전문가들은이전에 thiopurine을사용하지않았던환자에서는항tnf 제제를사용할때면역조절제를병용하는것이더좋다는결론이다. 다만이전에 The Korean Journal of Gastroenterology

13 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 13 thiopurine에반응이없었던환자에서병합요법의효과는불확실하다. 139 아직까지병합요법의유지기간에대해서는충분한연구결과가없다. 24 병합투여시면역조절제를중단한경우재발과관련된위험인자로는높은염증표지자, 내시경에서점막염증소견, 치료중단전관해유지기간이짧았던경우, 측정되지않을정도로낮은항TNF 최저혈중약물농도등이다. 153 염증성장질환질환자체가감염의위험을심각하게높이지는않지만항TNF 제제나 thiopurine 사용하는경우감염위험이증가할수있으며, 두약제를함께사용하는경우더욱증가한다. 24 또한비흑색종피부암및기타암의경우항TNF 제제단독사용시에는발생이증가하지않지만병용치료시증가하는것으로미루어볼때종양발생률의증가는주로면역조절제에기인한것으로추정된다. 154 특히 65세가넘는환자의경우심각한감염이나림프증식질환등의위험성이증가할수있다. 136,137 반면간비장 T세포림프종은주로 35세미만의환자에서 2년이상 thiopurine 치료를받은경우에발생한다. 138 류마티스관절염환자들의연구결과를고려한다면비흑색종피부암및림프종위험도가상대적으로높은고령의환자경우에서 AZA 대신 MTX를사용하는것이유리할수있다 치료효과를판정하기위해, 항TNF 치료 8-12주째치료반응평가를권장한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (42.6%), 대체로동의함 (57.5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 24. 항TNF 치료에대한충분한반응이없는경우에는관해유도를위해항TNF 제제의증량을고려한다. Infliximab은투여간격을줄이거나용량을 10 mg/kg으로올린다. Adalimumab은주 1회로투여간격을줄인다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (25.6%), 대체로동의함 (58.1%), 판단유보 (16.3%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 항TNF 치료시작후 2주마다효과를평가한대부분의무작위대조연구들에서의미있는증상호전은주로 2-4주사이에발생하였다 항TNF 제제의관해유도연구에서위약과비교하여의미있게높은관해율은주로 8주째에관찰되었다. 90,92-94 ULTRA 2 연구에서는 adalimumab 치료에따른증상관해율이 16주째최고에달하고그후로는감소하였다. 93 따라서, 항TNF 치료에대한증상반응유무를평가하는시기는치료 8-12주가적절하며, 반응이없는경우에는치료방침의수정이필요하다. 하지만, 궤양성대장염의중증도가심한경우에는보다조기에평가하는것을고려해야한다. 내시경평가의적절한시기에대해서는명확한자료가없다. 항TNF 치료에대해충분히반응을보이지않는환자에서는일차실패를결정하기전에항TNF 제제의증량을우선 고려해야한다. 무작위대조연구에서높은혈중항TNF 제제농도는높은관해유도및관해유지율과연관성이있었다. 156 또한, 높은혈중약물최저치농도는높은점막치유율과관련이있었다. 157,158 관해유도치료중에약물의증량은단순용량증가방법또는투여간격을줄이는방법을포함한다 기타생물학제제치료 25. 항TNF 치료일차실패 (primary non-response) 한환자에서는관해유도를위해다른종류의항TNF 제제로변경하는것보다는 vedolizumab 치료가더효과적일수있다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (2.0%), 대체로동의함 (73.5%), 판단유보 (20.4%), 대체로동의하지않음 (4.1%), 전적으로동의하지않음 (0%). 26. 항TNF 치료에대한이차반응소실환자에서는혈중치료약물농도감시를통해다른종류의항TNF 제제또는 vedolizumab 치료를권장한다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (17.4%), 대체로동의함 (73.9%), 판단유보 (6.5%), 대체로동의하지않음 (2.2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 27. 중등도-중증궤양성대장염환자에서관해유도를위한스테로이드, thiopurine, 또는항TNF 치료에실패한경우 vedolizumab 치료를고려한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (4.4%), 대체로동의함 (80.4%), 판단유보 (10.9%), 대체로동의하지않음 (4.4%), 전적으로동의하지않음 (0%). 28. 치료효과를판정하기위해, vedolizumab 사용 8-14주째치료반응평가를권장한다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (26.7%), 대체로동의함 (71.1%), 판단유보 (2.2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 항TNF 치료에충분한반응을보이지않은경우에는용량증량을첫번째로고려한다. 이상적으로는, 이는혈중치료약물농도감시를바탕으로이루어져야한다. 용량증량에도불구하고항TNF 치료에실패한환자들에서 vedolizumab으로바꿀지아니면다른종류의항tnf 제제로바꿀지에대해직접비교한연구는아직매우드물다. 현재까지의관찰연구에따르면, 다른종류의항TNF 제제로바꾸는것은약물에대한항체양성인환자에서더효과적일수있으며, 일차치료실패의경우에는덜효과적일수있다. 157,159,160 최근연구에서항TNF 일차치료실패환자들에서다른항 TNF 제제를사용하는것보다 vedolizumab으로변경한경우에장기치료성적이좋았다. 다른항TNF 치료과거력이없고 infliximab에일차치료실패한 99명을대상으로한연구에서, 다른항TNF 치료군보다 vedolizumab 치료군에서누적재발률이낮았다 (log rank, p=0.080). 161 Vedolizumab은항TNF 제제와다른기전으로작용하기때문에항TNF 제제에 1차또는 2차반응실패한환자에서효과적일수있다. GEMINI I 연구에서이전에스테로이드, Vol. 69 No. 1, January 2017

14 14 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 면역조절제, 또는항TNF 치료를받은 374명의환자를 vedolizumab군또는위약군으로무작위배정하였다. 162 치료 6주째 vedolizumab군에서위약군에비해관해율이의미있게높았고 (16.9% vs. 5.4%; p=0.001), 이전항TNF 제제 (9.8% vs. 3.2%), 스테로이드 (21.4% vs. 0%), 또는면역조절제 (21.9% vs. 10.9%) 치료에실패한경우로구분하여분석했을때, 각각통계적인유의성을얻을수는없었으나역시 vedolizumab군에서관해율이더높았었다. 162 임상반응률도 vedolizumab 군에서의미있게더높았고 (47.1% vs. 25.5%; p<0.001), 이전항TNF(39.0% vs. 20.6%) 또는스테로이드 (59.5% vs. 20.0%) 에치료실패한경우에도 vedolizumab군에서의미있게더높았다. 162 이전스테로이드치료에실패한환자들에서점막치유율도 vedolizumab군에서위약군에비해더높았다 (59.5% vs. 24.0%). 162 제 2상무작위대조연구에서임상반응률은 vedolizumab군이위약군에비해약두배높았다 (>50% vs %). 163 관해유도치료중한가지이상의부작용을경험한환자는 vedolizumab군과위약군간에차이가없었으나 (40% vs. 46%), 심각한부작용을경험한환자는 vedolizumab군에서더낮았다 (2% vs. 7%). 162 Vedolizumab과관련된가장흔한부작용은두통, 궤양성대장염의악화, 그리고감염이었다. 따라서, vedolizumab은스테로이드, 면역조절제, 또는항TNF 치료에실패한환자에서유용한선택이될수있다. 현재까지 vedolizumab에실패한경우치료전략에대한연구는없지만, 항TNF 치료를고려할수있다. GEMINI I 연구에서 vedolizumab 유지치료에서 4주간격투여와 8주간격투여간에의미있는효과차이는없었다. 162 GEMINI I 연구에서 vedolizumab은위약과비교하여투여 6주째의미있게높은증상반응률을보였다 (47.1% vs. 25.5%; 95% CI, ; p<0.001). 162 부분 Mayo score의호전이 6주째최고에달하고그후 Mayo score 추가호전이없이유지치료기간동안비슷한정도로효과가유지되었다. 따라서, 실제임상에서는 vedolizumab 치료후반응평가는유지요법시작전인 8-14주째에하는것을권장한다 기타치료 Methotrexate 궤양성대장염의치료에있어 MTX 의효과를보고자한전향연구는그리많지않을뿐아니라연구마다약제용량이나복용법이다양하여그결과가일관되지않다 유일한무작위대조연구에의하면스테로이드의존환자에서주 12.5 mg 경구투여했을때위약에비해효과가없었고 164 코크란분석에서도현재궤양성대장염의치료제로 MTX의사용을뒷받침하는증거는부족하다고결론내리고있다 Probiotics 궤양성대장염의치료제로 probiotics의효과를뒷받침하는증거는아직부족하다. 궤양성대장염, 크론병, 그리고회낭염 (pouchitis) 에서 probiotics의효과를조사한 23개무작위대조연구의메타분석에서궤양성대장염관해율은 probiotics 군에서위약군에비해유의하게높았으나 (RR=1.80, p<0.0001), 하위분석 (subgroup analysis) 결과에서유의한효과는 VSL#3에서만관찰되었다 (RR=1.74, p=0.004). 167 궤양성대장염에서 VSL#3 효과를조사한 3개무작위대조연구의메타분석에서도기존치료에추가해서 VSL#3을사용한경우에기존치료단독군에비해높은관해율을보였다 (43.8% vs. 24.8%; OR, 2.4; 95% CI, ; p=0.0001). 168 하지만, 이메타분석에포함된각연구의질이그다지좋지않아, 궤양성대장염관해유도에 probiotics 사용을권장하기에는부족한면이있다. 궤양성대장염에서 E. coli Nissle 1917의효과를조사한최근메타분석과무작위대조연구에서는관해유도에있어위약군에비해더우수한효과가없었으나, 관해유지에는 5-ASA와동등한효과가있었다. 167,169,170 따라서 5-ASA에부작용이있어관해유지치료에사용하지못하는경우에는대체치료로 E. coli Nissle 1917을고려할수있다. 2. 관해유지치료 궤양성대장염환자에서관해유지치료의목적은스테로이드사용없이임상및내시경적관해를유지하는것으로염증과연관된증상발생을억제하여삶의질을향상시키고, 나아가대장암을예방하고장기적인예후를향상시키는데있다. 최근시행된무작위대조연구의메타분석에의하면비활동성혹은관해기에있는궤양성대장염환자에서병변의침범범위와상관없이치료제를투약하지않은군이약 60% 에서재발하였다. 171 따라서, 궤양성대장염관해유지치료는모든환자에서권장된다. 관해유지치료제를선택할때에는병변의범위와활성도, 치료약제의안정성및대장암예방에대한부분을고려해야한다. 또한, 재발빈도, 가장최근악화시점에관해유도를위해사용한약제와투약에대한순응도 (adherence) 도역시중요하게고려해야한다 aminosalicylic acids 29. 경구또는국소 5-ASA나스테로이드에효과가있는환자에서경구 5-ASA 유지요법을우선적으로권장한다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (68.9%), 대체로동의함 (31.1%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 30. 직장염이나좌측대장염의경우에는국소 5-ASA ( 좌약, 관장액 ) 을이용한유지요법도효과적이다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) The Korean Journal of Gastroenterology

15 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 15 전문가의견 : 전적으로동의함 (60.9%), 대체로동의함 (37.0%), 판단유보 (2.2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 31. 경구혹은국소 5-ASA 를단독으로사용하는것보다병합하여사용하는것이효과가더좋으며, 따라서경구혹은국소약제단독사용중에재발하는경우병합요법을권장한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (67.4%), 대체로동의함 (32.6%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 32. 관해유지를위한경구 5-ASA 용량은 2 g/day 이상을권장한다. ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (35.6%), 대체로동의함 (62.2%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (2.2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 33. 관해유지치료용량은환자상태에따라조절이가능하며필요한경우 ( 광범위대장염, 잦은재발등 ) 고용량 (3 g/day 이상 ) 의경구 5-ASA 요법이유용할수있다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (19.6%), 대체로동의함 (73.9%), 판단유보 (6.5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 34. 관해유지를위한직장내국소 5-ASA는관해유도와같은용량과방법으로투여하거나, 1주에약 3 g 용량을분할투여할수있다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (18.4%), 대체로동의함 (77.5%), 판단유보 (4.1%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 35. 관해유지를위하여경구 5-ASA를하루에한번복용하는방법은나누어복용하는것과효과가비슷하므로환자선호도와약제순응도를고려하여투여횟수를결정한다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (44.9%), 대체로동의함 (55.1%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (4.6%), 전적으로동의하지않음 (0%). 경구 5-ASA 는경구또는국소 5-ASA나스테로이드에효과가있는환자의유지요법에가장우선적으로사용되는약제로, 다양한연구에서경구 5-ASA가효과적으로보고하였다 개의무작위대조연구에대한메타분석에서비활동성궤양성대장염환자에서 5-ASA 유지요법을시행한군이위약군에비해재발의상대위험도가유의하게낮았다 (0.65, 95% CI, ). 59 또한, 7개의임상연구에대한메타분석에서도 5-ASA로유지요법을시행한경우재발률이 41% 로위약군 58% 에비해유의하게낮았다 (RR, 0.69; 95% CI, ). 171 하지만약물로인한부작용발생빈도는경구 5-ASA 군과위약군사이에유의한차이는없었다. 직장염이나좌측대장염의경우에는국소 5-ASA ( 좌약, 관장액 ) 을이용한유지요법의유용성이보고되었는데, 7개의무작위대조연구를분석한메타분석에서직장내국소 5-ASA로 6개월에서 24개월간유지치료를시행한군이위약군에비해재발의상대위험도가유의하게낮았다 (0.60, 95% CI, ). 180 또한 4개의무작위대조연구를분석한메타분석에서직장내국소 5-ASA로유지치료를시행한군의 12개월임상관해율이 62% 로위약군 30% 에비해유의하게높았다 (RR, 2.22; 95% CI, ; p<0.01) ASA와위약의관해유지요법의효과를비교한메타분석에서도 5-ASA 사용이임상적혹은 내시경적유지치료실패가능성이유의하게낮았다 (OR 0.47, 95% CI with NNT of 6). 173 경구혹은국소 5-ASA를병합사용하는무작위대조연구결과경구 5-ASA를단독으로사용한군에비하여국소 5-ASA를병합사용한경우에관해유지율이유의하게높았다. 38,182 따라서, 경구혹은국소 5-ASA 단독으로사용하여재발하는경우병합요법을시행해볼수있다. 경구 5-ASA 유지요법용량에관해서는 10개의무작위대조연구가있다. 67,140,172,179, 이들연구에서두가지혹은세가지용량을비교하였는데, 3개의연구에서는용량에따라관해유지율 ( 재발률 ) 에차이가없었으나, 67,140,186 7개의연구에서는용량에따라유의한차이가있었다. 172,179, ,187,188 각연구에서사용한경구 5-ASA 최고용량은 g/day으로다양하였다. 최고용량으로 2.0 g/day 이상사용한연구가 6개있었으며, 67,172,179,183,186,187 이중 5개연구에서고용량의효과가더우수하였다. 최고용량으로 3.0 g/day 이상사용한연구는 3개있었는데, 179,183,187 각각 1.5 g/day, 1.5 g/day, 2.4 g/day 과비교하였으며, 2개의연구에서는고용량에서관해유지율이유의하게높았고, 179,187 1개연구에선높은경향을보였다 (p=0.057). 183 유지요법시작당시내시경소견에서경도의염증이있었던경우에고용량 (3.0 vs. 1.5 g/day) 의효과가더우수하였고, 세미만의젊은환자, 광범위대장염, 그리고과거에잦은재발이있었던환자에서고용량 (4.8 vs. 2.4 g/day) 의효과가더우수하였다. 187 따라서경구 5-ASA 관해유지요법으로는 2.0 g/day 이상사용하는것이적절하며, 광범위대장염이나잦은재발을보이는경우등에서는 3 g/day 이상의고용량유지요법이유리할수있다. 고용량 5-ASA를사용한경우에도저용량에비해부작용의발생은유의하게증가하지않았다. 67,140,172,179, 관해유지를위해경구 5-ASA 를하루에한번투여하는경우가두번또는세번으로나누어투여하는경우와유사하게효과적이다. 68,175,179,189 또한, 7개의무작위대조연구들을메타분석한결과에서도관해유지를위해경구 5-ASA를하루에한번투여하는경우와분할투여하는경우재발률에차이가없었고 (RR, 0.94; 95% CI, ), 59 부작용의발생또한유의한차이가없었다. 58,66,184 여러연구에서경구 5-ASA 제제를하루에한번투여하는경우와분할투여하는경우에서의투약순응도는유의한차이가없었다 58,59,66,184 최근 362명의환자를대상으로한연구에서경구 5-ASA 2 g을하루에 1회투여한경우가 5-ASA 1 g씩두번에나누어투여한경우에비하여 1년관해률이 12% 높았으며 (73.8% vs. 63.6%), 환자의투약순응도가하루에한번투여받는군에서유의하게높았다. 189 또한다른일부연구에서도관해유지를위해경구 5-ASA를하루에한번투여하는경우가분할 Vol. 69 No. 1, January 2017

16 16 최창환등. 궤양성대장염치료가이드라인개정판 투여하는경우에비하여선호되었다. 67, Thiopurines ASA를적정용량으로투여하고있거나내약성이없는궤양성대장염환자가조기에재발하거나잦은재발을보이는경우에는 AZA 이나 6-MP 사용을권장한다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (15.6%), 대체로동의함 (73.3%), 판단유보 (11.1%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 37. 스테로이드에임상관해를보인환자중일부는스테로이드사용없는관해유지를위해 thiopurine 치료를고려할수있다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (19.6%), 대체로동의함 (63.0%), 판단유보 (15.2%), 대체로동의하지않음 (2.2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 38. 스테로이드의존환자의경우 thiopurine 사용을권장한다. ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (48.7%), 대체로동의함 (51.4%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 39. Cyclosporine이나 tacrolimus로관해를유도한경우관해유지를위해 thiopurine 사용을권장한다. ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (14.3%), 대체로동의함 (77.5%), 판단유보 (8.2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). AZA이나 6-MP 은 5-ASA 에반응이없거나복용을할수없는경우, 또는스테로이드투여가반복적으로필요한경우효과적이다 개월동안전신스테로이드사용이필요할정도의염증악화가두번이상인경우, 또는 5-ASA로관해가유지되지않는경우관해유지를위해 AZA이나 6-MP 사용을고려해야한다. 또한중증궤양성대장염의경우에는처음부터관해유지를위해 AZA나 6-MP 사용을고려할수있으며이러한약제를복용할수없는경우에는 5-ASA 를투여한다. 109 여러메타분석에따르면궤양성대장염환자의관해유지에 AZA는효과적이다 위약사용환자의 65% 가관해유지에실패한반면 AZA군은 44% 만이관해유지에실패하였다 (RR, 0.68; 95% CI, ). 192 스테로이드의존궤양성대장염환자에서 AZA 또는 5-ASA를무작위배정하여 6개월동안관찰하였을때스테로이드사용없이임상및내시경적관해가유지된경우는 AZA 군에서 53%, 5-ASA 군에서 21% 로유의한차이를보였다. 80 우리나라연구에서도스테로이드의존궤양성대장염환자에서 3년간관해유지율이 AZA 불내성환자의경우 25% 인데반해 AZA 사용군에서 71.2% 로유의한차이를보였다. 193 Cyclosporine이나 tacrolimus 같은 calcineurin 저해제는스테로이드불응궤양성대장염의구제요법이될수있다. 194 또한스테로이드불응중증궤양성대장염환자에서 cyclosporine로관해유도를한경우에는관해를유지하고대장절제술을예방하기위해 5-ASA 단독요법에비해 6-MP나 AZA 병합요법이더효과적이다. 133, 후향연구에서 cyclosporine에 반응한중증궤양성대장염환자가운데 cyclosporine 단독사용군 (45%) 보다 AZA, 6-MP를이어사용한경우 (20%) 가대장절제술빈도가낮았다. 133 보통 thiopurine 이효과를나타낼때까지경구 cyclosporine을사용하거나경구 cyclosporine 없이바로 thiopurine으로변경하기도한다. 198 경구 cyclosporine은신독성과같은장기적부작용때문에 6개월이상사용하지않는다. AZA의권장용량은하루 mg/kg이며 6-MP의경우 mg/kg이다. 98,199 Thiopurine 사용의가장큰제한점이자부작용은백혈구감소증이다. 백인은약 5% 만이백혈구감소증이발생하지만, 동양인은 thiopurine유발백혈구감소증이비교적흔하다. 우리나라다기관연구에따르면, AZA 하루평균 1.8 mg/kg 을사용한 278명의환자에서백혈구감소증이 110 명 (39.6%) 에서발생하였다. 203 야생형 (wild type) TPMT (thiopurine S-methyltransferase) 유전자를지닌두개의일본코호트연구를살펴보면대다수가 AZA 50 mg만을사용했음에도불구하고백혈구감소증이각각 114명중 18명 (15.8%), 70명중 7명 (10.0%) 에서발생하였다. 204,205 또한중국연구에서도 199명중 36명 (18.1%) 이백혈구 3,500/mm 3 이하로감소하였다. 206 대부분의동아시아연구를보면권고되는 AZA 용량보다더낮은용량이사용되었으며이를감안하면서양의권장용량을사용하는경우백혈구감소증이더욱심하거나흔히일어날것으로예측된다. 24 동아시아인에서는처음부터목표용량으로시작하는것이아니라목표용량에이를때가지수개월동안 thiopurine을점진적으로증량하는방법이선호된다. 24 아직까지목표용량에도달하는방법에대해논란이있으나보통하루 50 mg부터시작하여목표용량에다다를때까지백혈구감소증이나다른부작용이발생하지않는지관찰하며매 2-4주마다 25 mg씩증량하는방법이흔히사용된다. 우리나라염증성장질환치료의임상진료행태에관한설문을보면응답자의 80% 가하루 50 mg의용량으로 AZA을시작하며응답자 68% 가한번에 25 mg씩증량하고응답자 56% 가매 4주마다증량한다고답하였다. 15 이와같은방법은 thiopurine 유발골수독성을줄일수있으나, 207 임상반응까지걸리는시간이지연될수있는단점이있다. 동아시아인에서는 thiopurine 사용전에 TPMT 유전자형이나효소활성을평가하는것이효율적이지못하다. 이는백인 ( 약 10%) 에비해아시아인 (1-3%) 의 TPMT 돌연변이율이낮지만오히려 thiopurine 유발백혈구감소증은더흔하기때문이다. 실제로 thiopurine 유발백혈구감소증이발생한아시아인중 TPMT 돌연변이를갖고있는사람은 0-5.6% 에불과하다. 24 Thiopurine 유발조기백혈구감소증의발생을예측하는데는 NUDT15 (nucleoside diphosphate-linked The Korean Journal of Gastroenterology

17 Choi CH, et al. Second Guideline for the Management of UC 17 moiety X motif 15) 유전자형을검사하는것이더유용할수있다. 실제로한국인에서 NUDT15 유전자변이중 nonsynonymous single nucleotide polymorphism은 thiopurine 유발조기백혈구감소증의주요위험인자로확인되었다. 이러한 NUDT15 고위험대립유전자의빈도는한국인 10.4%, 일본인 7%, 중국인 13%, 다인종미주인 2% 로동아시아인에서더욱높다. 208 Thiopurine을복용하는모든염증성장질환환자는전혈구수감시가필요하다. 심한백혈구감소증은대부분치료초기에발생한다. 209 연구에따르면중증백혈구감소증 (1,000/mm 3 미만 ) 은치료시작첫 8주내에가장많고발생중간값은 24.5일이었다. 210 전혈구수검사의적절한간격은잘알려져있지않으나 141 처음두달동안은 2주에한번, 이후로는매 4-12주마다측정하는방법이많이사용된다. 24 Thiopurine과경구 5-ASA를병합투여하는경우에는골수독성에유의해야한다. 5-ASA와 thiopurine의병합투여는 thiopurine의활성대사물질인 6-thioguanine의혈중농도를증가시키며 211,212 실제로 thiopurine 단독치료때보다골수독성이발생하는비율도더높다. 211,213 Thiopurine 제제를언제까지사용할것인가에대해서는아직근거가부족하다. 24 궤양성대장염환자의경우 AZA 중단후재발률은 1년뒤 35-77%, 5년뒤 65-75% 에이른다. 164,202,214 AZA 사용기간은치료중단후재발률에유의한영향을미치지않았으며 202 관해유지를위해 thiopurine 를지속적으로유지하는것을고려해야한다. 일반적으로 thiopurine은관해도달후적어도 18개월이상사용하며 4년이상사용할수있다. 24 하지만부작용으로인해약제를유지할수없는경우도빈번하다. 가장흔한부작용으로는구역, 간독성, 골수독성및췌장염이다. 전체환자의 10-28% 정도에서부작용이관찰되며그중 50-80% 의환자는이로인해 thiopurine을중단하게된다. 165 Thiopurine의사용은림프종과비흑색종피부암의위험을증가시키지만이러한악성종양의절대적위험도는매우낮은편이다. 24 인구기반연구 8개의메타분석에따르면현재 thiopurine을사용중인염증성장질환환자의경우림프종표준화발생비율 (standardized incidence ratio, SIR) 이 5.71 (85% CI, ) 로증가하나이전에사용후중지한환자의경우 1.42 (95%CI, ) 에불과하였다. 215 염증성장질환환자 6만명이상을포함한메타분석에서 thiopurine에노출된후비흑색종피부암의 pooled adjusted hazards ratio는 2.28 (95%CI, ) 이었다. 216 다만각연구간의이질성이매우심하므로이러한메타분석연구결과의해석은신중해야한다. 아직까지림프종및비흑색종피부암의위험도증가가 thiopurine 사용의이득보다더우선하는지는불분 명하다. 216, 생물학제제치료 40. 스테로이드의존환자의경우에항 TNF 치료를권장한다. ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (31.1%), 대체로동의함 (57.8%), 판단유보 (8.9%), 대체로동의하지않음 (2.2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 스테로이드치료가필요한환자들은그렇지않은환자들과비교하여재발과대장절제의위험이높다. 183,218,219 장기간의스테로이드사용과관련된부작용을고려하면궤양성대장염치료의가장중요한목표중하나는스테로이드사용없이관해를유지하는것이다. 97,98,220 항TNF 제제의무작위대조연구에서대부분환자들이과거에스테로이드에반응하지않았거나연구당시스테로이드를사용하고있었다 ,120 이러한연구들에서항TNF 치료는스테로이드사용을줄이는효과를보여주었다. ACT 1과 ACT 2 연구에서 infliximab 치료시점에환자들의 60% 가스테로이드를사용하고있었고 30% 가스테로이드저항성을보였는데, 90 infliximab군에서위약군에비해관해율이유의하게더높았다 (20 30% vs. 3 10% at week 30). 또한, 관해율은스테로이드저항성유무와상관이없이비슷하였다. ULTRA 2 연구에서는 16주째 adalimumab군과위약군에서각각 31% 와 18% 의환자들이스테로이드를중단할수있었고이효과는 52주째까지유지되었다. 93 PURSUIT 유지치료연구에서치료시점에환자들의 54% 가스테로이드를사용하고있었는데, 치료 54주시점에 golimumab군에서는약 25%, 그리고위약군에서는 18% 에서스테로이드가필요없는관해를유지하였다. 221 스테로이드를사용함으로써임상관해에도달한경우 AZA 치료도권장될수있지만, 스테로이드의존환자에서는항TNF 제제와의병합치료가더유리할수있다. SUCCESS 연구에서항TNF 치료가 AZA와비교하여더우수한점막치유율을제시하였다 항 TNF 치료로관해유도된환자에서는관해유지를위해지속적인항 TNF 치료를권장한다. ( 근거수준 : infliximab 매우낮음, adalimumab 매우낮음, golimumab 높음, 권고등급 : 강함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (56.5%), 대체로동의함 (43.5%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). ACT 1 연구에서 1년째관해율은 infliximab군에서 35%, 위약군에서 16% 로 infliximab 군에서유의하게더높았다 (p<0.001). 90 ACT 1과 ACT 2 연구에서 infliximab에효과가있었던환자들을대상으로기간을연장하여치료효과를관찰 Vol. 69 No. 1, January 2017