Original Article 대한주산회지제 26 권제 3 호, 2015 Korean J Perinatol Vol.26, No.3, Sep., 2015 http://dx.doi.org/10.14734/kjp.2015.26.3.222 미숙아에서모세혈관종의임상양상 서울대학교어린이병원소아청소년과김선녀 ^ 이주영 ^ 신승한 ^ 최창원 ^ 김이경 ^ 김한석 ^ 김병일 ^ 최중환 Clinical Manifestations of Capillary Hemangiomas in Preterm Infants Seon Nyo Kim, M.D. 1, Juyoung Lee, M.D., Ph.D. 2, Seung Han Shin, M.D. 1, Chang Won Choi, M.D., Ph.D. 2, Ee-Kyung Kim, M.D., Ph.D. 1, Han-Suk Kim, M.D., Ph.D. 1, Beyong Il Kim, M.D., Ph.D. 2, and Jung-Hwan Choi, M.D., Ph.D. 1 Department of Pediatrics 1, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea Department of Pediatrics 2, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Republic of Korea Purpose: Capillary hemangiomas occur more frequently in preterm infants. We aimed to describe the clinical course of capillary hemangiomas in preterm infants. Methods: The records of preterm infants with a gestational age (GA) of <35 weeks who were admitted to two tertiary neonatal intensive care units from January 2004 to December 2013 and had capillary hemangiomas were reviewed retrospectively. Subgroup analysis of between infants of GA <30 weeks and GA 30-34+6 weeks were done and ad hoc analysis comparing study population and matched preterm infants without hemangioma for investigation of differences in clinical characteristics. Results: Of the 2,772 preterm infants, 112 (4%) infants developed capillary hemangiomas. The majority (91.9 %) of them had a solitary hemangiomas with the trunk was the most commonly involved site (43%). Three quarters of the patients were treated with topical corticosteroid, propranolol or laser treatment. When we divided this population as who were born before or after GA 30 weeks, there was no difference at postmenstrual age (PMA) of onset of capillary hemangiomas (median [IQR], 36 +4 [30 +5 40 +5 ] vs. 36+2 [33 +6 41 +1 ] weeks, P= 0.275). The age at involution of capillary hemangiomas was also not differ between two groups (median [IQR], 7.75 [3.75 12.25] vs. 7.5 [4 13.75] months, P=0.425). There were no statistical differences between preterm infants with capillary hemangiomas and their age, weight and sex matched control preterm infants without hemangiomas in the neonatal and maternal factors. Conclusion: The development of capillary hemangiomas occurred at approximately 36 to 37weeks of PMA regardless of prematurity in preterm infants. Capillary hemangiomas of preterm infants resolved spontaneously and disappear completely by around 7 months of corrected age. Key Words: Preterm infant, Capillary hemangiomas Received: 6 August 2015 Revised: 22 September 2015 Accepted: 24 September 2015 Correspondence to: Seung Han Shin, M.D. Department of Pediatrics, Seoul National University College of Medicine, 101, Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea Tel: +82-2-2072-7230, Fax: +82-2-2072-0590 E-mail: revival421@empas.com Copyrightc 2015 by The Korean Society of Perinatology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/license/ by-nc/3.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided that the original work is properly cited. The Korean Journal of Perinatology pissn 1229-2605 eissn 2289-0432 e-kjp.org 모세혈관종은영유아기에가장흔한혈관종양으로, 대부분저절로호전되는경한양성경과를갖는것으로알려져있다. 그러나, 안구주위에서발생하는경우약시, 난시, 안검하수, 안구돌출및시신경압박과같은합병증을야기할수있고, 귀에발생하여외이도를막는경우청력이떨어지게되며이로인한언어발달이지연될수있다. 1-4 턱과입술, 경부에생긴표재성혈관종의경우기도에같이발생할위험이큰것으로알려져있는데, 혈관종이두경부에넓 - 222 -
김선녀등 : - 미숙아에서모세혈관종의임상양상 - 게분포된환자의 60% 에서기도에서의혈관종으로인한증상이발현되어이에대한주의깊은관찰이필요하다. 5 이외에도혈관종의빠른증식으로인한혈관종의궤양이발생할수있으며, 이는극심한통증을동반하고, 감염, 출혈, 흉터를형성하기도한다. 4 영아에서나타나는모세혈관종의정확한발생률은알려져있지않으나, 1957 년 Jacobs의연구에서영유아의 10% 정도로보고하였으며, 6 2012 년에네덜란드인구를대상으로한연구에서전체혈관종이 9.9% 로, 이중 15% 인 1.48% 가피하혈관종이였고, 7 일본, 대만에서의혈관종은각각 1.7%, 8 0.2% 9 로보고되어, 각인종별차이가있는것으로알려져있다. 모세혈관종발생의위험인자로는미숙아, 저체중출생아, 여성, 쌍태아, 고령산모가있다고알려져있으며, 4 최근고령산모의출산증가및미숙아출생률의증가로혈관종의발생은점차늘어날것으로예상된다. 미숙아의모세혈관종에대한연구로는, 출생체중이 500 g 감소될때마다혈관종의발생위험이 40% 높아진다는연구가있었다. 10 혈관종의 36% 는출생시에발견되며, 40% 가생후 4-6 주사이에, 11 나머지가생후 6개월이내에발생하고, 생후 6-8 개월에걸쳐커지다가 1세이후자연소실되는것으로알려져있으나, 4 대부분의이전연구들은만삭아를대상으로한연구였으며, 1986 년미숙아의모세혈관종에관한연구에서 5-10 개월이내에퇴화되는것이관찰되었다는언급 13 은있었으나그발생시기및임상양상에대한연구는부족한실정이다. 최근에는혈관종과미숙아망막증과의관련성이있음을주장하는연구결과들이있어주목을받고있는데, 혈관종의발생기전과미숙아망막증에서의혈관증식기전이유사할수있음을제기하기하고있었다. 12 이에본연구에서는미숙아에서모세혈관종의임상양상및경과에대해확인하고, 미숙아망막증의발생과연관이있는지살펴보고자하였다. 대상및방법 2004년 1월 1일부터 2013 년 12월 31일까지 10년동 안서울대학교병원및분당서울대학교병원에서출생하여신생아중환자실에입원한재태주령 35주미만의미숙아 2,772 명중피부과전문의에게모세혈관종으로진단받은 112 명을대상으로환자및산모의의무기록을후향적으로고찰하였다. 혈관종의발생시기와호전시기, 위치, 개수, 치료력을조사하였고, 발생시기는출생후나이 (postnatal age, PNA) 와월경후주령 (postmenstrual age, PMA) 으로나누어확인하였으며, 호전시기는교정나이 (corrected age, CA) 로조사하였다. 혈관종과미숙아망막증의연관성을보고한 2014 년 Praveen 등의연구 14 와미숙아망막증이발생하는시기가월경후주령 30주전후 15 임을고려하여, 연구집단을재태주령 30주를기준으로나누어혈관종의발생과경과에차이가있는지살펴보았다. 또한, 본기관의이전연구에서미숙아망막증이재태주령 34주출생아까지호발하는것을고려하여, 34주미만의모세혈관종으로진단받은 93명의미숙아와출생체중, 재태주령과성별로짝지은대조군을설정하여미숙아망막증을비롯한임상양상에차이가있는지확인하기위해하위군분석을시행하였다. 대상환자들의부당경량아 (small for gestational age) 여부, 분만방법, 재원기간, 산모나이, 융모양막염여부, 1분과 5분아프가점수, 신생아호흡곤란증후군, 동맥관개존증, 중등도이상의기관지폐이형성증, 기계환기의유무및기간, 선천심기형, 괴사성장염, 미숙아망막증등을조사하여비교하였다. 부당경량아는재태주령에대한출생체중이 10 백분위수미만인경우로정의하였고, 중등도이상의기관지폐이형성증은월경후주령 36주이후에도산소투여가필요한경우로정의하였으며, 16 괴사성장염은 modified Bell s staging criteria 17 상 IIA 이상인경우로정의하였다. 호흡곤란증후군 (respiratory distress syndrome, RDS) 은호흡곤란증상과함께양폐에미만성의망상과립상음영이있으며, 적정한산소분압을유지하기위해인공호흡기의흡입산소농도가 40% (FiO 2 >40%) 를초과하는경우이거나, 재태주령 30주미만또는출생체중 1,250 g 미만의경우호흡곤란의증상이있어폐계면활성제를조기투약한경우로정의하였다. 미숙아망막증은안과전문의가안저검사를시행하여미숙아망막증의국제분류법 (International Classification of - 223 -
Seon Nyo Kim, et al. : - Clinical Manifestations of Capillary Hemangiomas in Preterm Infants - Retinopathy of Prematurity) 에따라분류하여진단하였 으며, stage I 이상인경우로정의하였다. 선천심기형은동 맥관개존증과및난원공개존, 부정맥을제외한구조적심 장질환만을포함시켰다. 그외에경정맥영양기간및총 경구영양도달시기를확인하였으며, 총경구영양도달시 기는경구로 100 ml/kg/day 이상의식이가가능한시점 으로정의하였다. 혈관종의퇴화시기는피부과전문의가진 찰후더이상추적관찰이필요하지않다고한시기로정의 하였다. 통계분석은 SPSS Statistics Version 19 (Armonk, New York, USA) 를이용하였다. 단변량분석은 Student t-test 와 Chi-square test 를사용하였고, 다변량분석 은이분형로지스틱회귀분석 (binary logistic regression test) 을시행하였다. 각재태주령에따른세부군별미숙아 에서의혈관종의발생시기및퇴화시기의비교는 Mann- Whitney U test 를시행하였다. 모든통계에서유의수준은 P 값이 0.05 미만인것으로정의하였다. 결 2004 년 1 월 1 일부터 2013 년 12 월 31 일까지출생한 35 주미만의미숙아전체 2,772 명중 112 명 (4.0%) 에서혈관 종이발생하였다. 전체환자 112 명중남아 58 명 (51.78%), 여아 54 명 (48.21%) 이였으며, 남녀비는 1:0.93 이었다. 평 균출생재태주령은 31 +0 ±2 +6 주, 평균출생체중은 1,453 ±473 g 이었다. 단일병변의혈관종부위는두경부 36 명 (35%), 체간부 44 명 (43%), 사지 23 명 (22%) 이발생하였으 며 (Fig. 1), 2 개이상의다발성혈관종이발생한환자중두 경부와체간부에같이존재하는경우가 3 명, 두경부와사 지에 4 명, 체간부와사지에 1 명이였고, 두경부, 체간부, 사지 에모두존재하는경우가 1 명이였다. 체중별발생률을보면, 1,000 g 미만의출생환자 496 명중 22 명 (4.4%), 1,000-1,499 g 출생 719 명의환자중 34 명 (4.7%), 1,500 g 이상 출생체중의 1,557 명중 56 명 (3.6%) 이혈관종을가지고 있었으며, 체중별각군간에통계적으로유의한차이는없 었다 (P=0.393). 모세혈관종의치료로는국소적코르티코스테로이드, 경 과 - 224 - 구 propranolol 투약, 레이저치료가사용되었으며, 대상환 자 112 명중 1 가지이상의치료를시행했던경우는 83 명 으로 74.1%, 2 가지이상의치료가필요한경우는 13 명으 로전체 11.6% 이었다. 이중단독으로가장많이사용된치 료는국소적코르티코스테로이드였으며 (72.3%), 그다음 으로는레이저치료가많이사용되었다 (20%). 추적이안된 경우가 20 명, 치료지속하고있는경우는 2 명으로이들을 제외한 90 명은모두퇴화되는것을관찰하였다. 혈관종이발생한미숙아들을출생재태주령 30 주미만 과 30 주이상으로나누었을때, 30 주미만 721 명중 35 명 (4.9%), 30 +0-34 +6 주에출생한 2,051 명중 77 명 (3.8%) 이혈관종을가지고있었으며, 두군간유의한차이는없었 다 (P=0.197). 혈관종발생시기의중간값 ( 사분위수 ) 은재 태주령 30 주미만에서생후 65 일 (20.5-108.5 일 ), 재태주 령 30-35 주사이에출생한미숙아군에서는생후 24 일 (14-59 일 ) 이었으며, 통계학적으로유의한차이를보였다 (P=0.009). 그러나두군의혈관종발생일을월경후주 령으로환산하였을때, 중간값 ( 사분위수 ) 은각각 36 +4 주 (30 +5-40 +5 주 ) 와 36 +2 주 (33 +6-41 +1 주 ) 로통계적으로유 의한차이는없었으며 (P=0.275), 병변이퇴화된시기역 시교정나이로각각 7.75 개월 (3.75-12.25 개월 ), 7.5 개월 (4-13.75 개월 ) 로두군간에유의한차이는없었다 (P= 0.425) (Table 1). Extremity 22% Trunk 43% Head and neck 35% Head and neck Trunk Extremity Fig. 1. The majority (91.9%) of the preterm infants had a solitary hemangiomas, and 9 (34.5%) had two to three lesions. Lesions were most commonly found on the trunk (43%), head and neck (35%), and extremities (22%).
김선녀등 : - 미숙아에서모세혈관종의임상양상 - 혈관종이발병한군 (n=93) 과출생체중, 재태주령및성별을짝지은대조군 (n=93) 의임상적인특징을비교하였을때, 부당경량아여부, 다태아여부, 분만방법, 재원기간, 산모나이, 융모양막염여부, 조기양막파수, 1분과 5분아프가점수, 신생아호흡곤란증후군, 동맥관개존증여부, 중등도이상의기관지폐이형성증, 기계환기유무및기간, 선천심기형, 괴사성장염, 미숙아망막증발생은두군간유의한차이가없었다 (Table 2). 고찰혈관종의성장과퇴화에대한기전은아직명확하게밝혀져있지않으며, 최근정상혈관의발달과혈관형성 (angiogenesis) 에대한연구의발전으로혈관종의임상양상에대해몇가지기전이제시되고있다. 18 혈관종은작은모세혈관들이밀집된형태로나타나며모세혈관의내피세포의비정상적인증식에발생하는것으로보고있으나, 4 이러한이상증식의병태생리는아직명확하게밝혀져있지않고, 빠른증식기뒤에저절로퇴화하는생활주기의조절기전도밝혀져있지않다. 광범위하게분포한혈관종을가진몇몇의환자에서의연구에서, 태생기초기인재태주령 8-10 주경동맥의발생이비정상적인구조를이룬다는보고가있으며, 19, 20 임신초기에채취한융모막에비정상적동맥형성이있는경우혈관종의발생위험이 10 배이상증가했다는보고도있다. 21 태아에서의혈관구조 (vasculature) 의비정상적인이상성숙은혈관이정상적으로발달해야할시기에혈관내피세포의휴면을야기하고, 이로인하여출생후에성숙되지못한혈관의내피세포들이정상속도보다더빠르게증식하게된다. 만삭아보다미숙아에서혈관종이더흔하게발생한다고알려져있는데, 이는같은맥 락에서미숙아들의혈관내피세포들이정상적인발달과정이출생과동시에미성숙한채로갑자기중단되고, 여기에여러가지외부자극에의해비정상적인증식이야기되는것과관련되었을가능성이있다. 13, 22 그렇다면미숙아에서의혈관종의발생시기는모세혈관의내피세포들이멈추었던발달과정을다시시작하는시기와비슷할것으로예상할수있으나, 미숙아의혈관종발생시기에대한보고는많지않다. 이번연구결과, 출생재태주령 35주미만의미숙아에서월경후주령 36주경혈관종이발생하고, 이전에알려진것보다이른시기인교정나이 7-8 개월경혈관종이퇴화하는것을확인하였다. 미숙아에서교정나이 7-8 개월경에혈관내피세포사멸에관여하는세포신호전달이혈관종의퇴화와어떻게연관되는지후속연구가필요하겠다. 혈관생성과관련이있다고밝혀진 Wnt/Frizzled 신호전달체계는태아혈관의발달에중요한역할을하며, 특히, Wnt 신호전달은태아의모세혈관생성과망막혈관의신생둘다에관여하는것으로알려져혈관종과미숙아망막증의관련성을시사한다. 14 이와관련하여 Hyland 등 11 은미숙아에서혈관종과미숙아망막증의발생의연관성에대해보고한바있다. Iowa 어린이병원과 Pécs 산부인과에서 2007 년 5월부터 2010 년 12 월까지 32주미만의미숙아를대상으로한연구에서, 혈관종과미숙아망막증이승산비 (odds ratio) 1.84 로관련성이있는것으로나타났다. 11 그러나이번연구에서성별, 체중, 재태주령을짝지은두군에서혈관종의유무에따른미숙아망막증의발생차이는없었다. 다만, 흥미로운것은혈관종의발생시기가출생후시점은두군간에차이가있었으나, 월경후주령으로보았을때공통적으로 34주를전후에발생하였다. 이는미숙아망막증이발생하는시기에서크게벗어나지않아앞선두 Table 1. Diagnosis and Improved Time of Capillary Hemangiomas According to GA Subgroups Onset of hemangiomas GA <30 wk (n=34) GA 30-34 +6 wk (n=77) P-value PNA (days) 65 (20.5-108.5) 24 (14-59) 0.009 PMA (weeks) 36 +4 (30 +5-40 +5 ) 36 +2 (33 +6-41 +1 ) 0.275 Involution time (CA, month) 7.75 (3.75-12.25) 7.5 (4-13.75) 0.425 Values are expressed as median (IQR). Abbreviations: GA, gestational age; PMA, postmenstrual age; PNA, postnatal age; CA, corrected age. - 225 -
Seon Nyo Kim, et al. : - Clinical Manifestations of Capillary Hemangiomas in Preterm Infants - Table 2. Neonatal and Maternal Characteristics of the Case and Control Groups (GA <35 weeks) Hemagiomas (n = 93) Control (n = 93) P-value Baseline characteristics Gestational age, median (IQR), wk 30+3 (28 +2-32 +0 ) 30+3 (28 +2-32 +0 ) 0.98 Gender (male:female) 49:44 (1:0.89) 51:42 (1:0.82) 0.77 Birth weight, mean (SD), g 1,310 (421) 1,303 (419) 0.91 Small for gestational age (<10 percentile) 28 (30.1) 19 (20.4) 0.129 Multiple birth 44 (47.3) 43 (46.2) 0.88 Vaginal delivery 32 (34.4) 34 (36.5) 0.76 Length of hospitalization (day), median (IQR) 46 (33-80) 55 (30-74) 0.964 Maternal factors Maternal age median (IQR), year 32 (31-34) 32 (30-34) 0.540 Preeclampsia 20 (21.5) 12 (12.9) 0.12 GDM 7 (7.5) 10 (10.7) 0.445 PROM (>18hr) 40 (43.0) 42 (45.1) 0.768 Antenatal steroids 60 (64.5) 62 (66.6) 0.758 Chorioamnionitis 29 (31.1) 42 (45.1) 0.05 Oligohydramnios 11 (11.8) 12 (12.9) 0.824 Clinical factors 1-min Apgar score, median (IQR) 5 (4-7) 5 (3-6) 0.106 5-min Apgar score, median (IQR) 7 (6-8) 7 (6-8) 0.159 Respiratory distress syndrome 52 (55.9) 42 (45.2) 0.142 PDA 41 (44.1) 36 (38.7) 0.457 Moderate to severe BPD 15 (16.1) 16 (17.2) 0.844 Mechanical ventilator care 72 (77.4) 76 (81.7) 0.467 Mechanical ventilation, median (IQR), day 7 (1-40) 8 (3-40) 0.431 Congenital heart disease 14 (15.1) 6 (6.5) 0.058 Hypothyroidism 17 (18.3) 16 (17.2) 0.848 Necrotizing enterocolitis 9 (9.7) 6 (6.5) 0.419 Retinopathy of prematurity 23 (34.7) 28 (30.1) 0.411 Duration of TPN, median (IQR), day 11 (5-19) 10 (6-17) 0.672 Full feeding reach (full feeding r median (IQR), day 11 (7-18) 10 (6-17) 0.246 Values are reported as No. (%) unless otherwise indicated. 연구와같은맥락에서두질환의발생기전의연관성을암시한다고볼수있겠으나, 본연구결과가그이상을시사하지는않는다. 모세혈관종은단일병변으로발생하는것이 80%, 다발성이 20% 정도로알려져있으며, 23 본연구에는 112 명중 9명 (12.4%) 이다발성병변을가지고있었다. 이전호주의연구에서모세혈관종의발병률은만삭아가 3% 였던것에반해미숙아는 12.5% 까지발병률이높게보고된바있으나, 24 본연구에서는재태주령 35주미만의미숙아에서혈관종의발병률은약 4% 로낮았다. 미숙아의혈관종발 병률의차이는인종차이에의한것으로보이나, 이번연구가국내 2개연구기관의 35주미만의미숙아만을대상으로한후향적연구라는점을고려해볼때, 한국에서미숙아혈관종의전체발생률을확인하는데에는한계가있으며, 이를확인하기위해서는다기관으로구성된대규모연구가필요하겠다. 혈관종의치료는환자의나이, 병변의크기및위치를고려하여결정하고있으며, 치료적응증과치료방법은아직확립되지않았으나일반적으로기능적인문제, 통증, 흉터를줄이거나생명을위협하는합병증을막기위해치료를 - 226 -
김선녀등 : - 미숙아에서모세혈관종의임상양상 - 시작한다. 상대적으로작은표피성혈관종의경우성장기에서국소요법을하였을경우일부에서효과적이라는보고가있었으며, 25 국소요법의투약은병변내주사로코르티코스테로이드인 triamcinolone 을 1-2 mg/kg의용량으로 3-6 주간격반복투약한다. Propranolol 은매우빠르고극적인효과를나타낸다고알려져있으며, 성장기이후에도효과적으로알려져있으나, 26 저혈압, 저혈당, 서맥의부작용등이발생할수있어본연구의환자군에서도 propranolol을투약을시작하는경우입원하여 2 mg/kg/day 까지점진적으로증량하였으며, 활력징후및혈당을주기적으로확인하였고, 부작용이관찰된경우는없었다. 레이저치료는표피성혈관종이나퇴행기에흉터를제거할목적으로이용하는것으로알려져있으며, 이것의효과도아직논란이있다. 본연구에서모세혈관종의대부분의환자는국소스테로이드치료를받았으며, 자연적으로호전되는경과를보였으나, 국소적인치료에도효과가없는경우레이저치료를병행하였고, 레이저치료에도효과가없을경우경구약물로 propranolol 을투약하였다. 병변의크기가크거나여러곳에산재해분포한경우 propranolol 을우선적으로투약시작하였으며, propranolol 을투약한총 8명에서모두치료에대한반응을보여다른연구결과와유사하게 propranolol 이혈관종의치료에효과적일것으로보인다. 결론적으로, 본연구에서재태 35주미만으로출생한미숙아에서혈관종의발생은주로체간부에발생하며, 출생재태주령과상관없이월경후주령 36-37 주경나타나이전에알려진시기보다이른 7-8 개월경소실되는것을확인하였다. 이번연구는후향적연구라는한계가있으나, 미숙아에서의혈관종이발생하고호전되는시기를밝힘으로아직명확하게밝혀져있지않은혈관종의자연경과와, 발생및퇴화조절기전의연구및치료시기를결정하는데자료를제공할수있었다는것에의의가있다. References 1) Robb RM. Refractive errors associated with hemangiomas of the eyelids and orbit in infancy. Am J Ophthalmol 1977;83: 52-8. 2) Stigmar G, Crawford JS, Ward CM, Thomson HG. Ophthalmic sequelae of infantile hemangiomas of the eyelids and orbit. Am J Ophthalmol 1978;85:806-13. 3) Haik BG, Jakobiec FA, Ellsworth RM, Jones IS. Capillary hemangioma of the lids and orbit: an analysis of the clinical features and therapeutic results in 101 cases. Ophthalmol 1979;86:760-92. 4) Drolet BA, Esterly NB, Frieden IJ. Hemangiomas in children. N Engl J Med 1999;341:173-81. 5) Orlow SJ, Isakoff MS, Blei F. Increased risk of symptomatic hemangiomas of the airway in association with cutaneous hemangiomas in a "beard" distribution. J Pediatr 1997;131: 643-6. 6) Jacobs AH. Strawberry hemangiomas; the natural history of the untreated lesion. Calif Med 1957;86:8-10. 7) Hoornweg MJ, Smeulders MJ, Ubbink DT, van der Horst CM. The prevalence and risk factors of infantile haemangiomas: a case-control study in the Dutch population. Paediatr Perinat Epidemiol 2012;26:156-62. 8) Hidano A, Purwoko R, Jitsukawa K. Statistical survey of skin changes in Japanese neonates. Pediatr Dermatol 1986;3: 140-4. 9) Shih IH, Lin JY, Chen CH, Hong HS. A birthmark survey in 500 newborns: clinical observation in two northern Taiwan medical center nurseries. Chang Gung Med J 2007;30:220-5. 10) Drolet BA, Swanson EA, Frieden IJ. Infantile hemangiomas: an emerging health issue linked to an increased rate of low birth weight infants. J Pediatr 2008;153:712-5, 15 e1. 11) Chiller KG, Passaro D, Frieden IJ. Hemangiomas of infancy: clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Arch Dermatol 2002; 138:1567-76. 12) Hyland RM, Komlosi K, Alleman BW, Tolnai M, Wood LM, Bell EF, et al. Infantile hemangiomas and retinopathy of prematurity: clues to the regulation of vasculogenesis. Eur J Pediatr 2013;172:803-9. 13) Amir J, Metzker A, Krikler R, Reisner SH. Strawberry hemangioma in preterm infants. Pediatr Dermatol 1986;3:331-2. 14) Praveen V, Vidavalur R, Rosenkrantz TS, Hussain N. Infantile hemangiomas and retinopathy of prematurity: possible association. Pediatrics 2009;123:e484-9. 15) Kim JS, Kim SY, Lee JY, Kim JH, Kim EK, Kim HS, et al. Optimal timing of the first screening examination for retinopathy of prematurity. Neonatal Med 2013;20:454-61. 16) Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1723-9. 17) Walsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am 1986; - 227 -
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