특 집 나노섬유의조직공학적응용 김홍미 ᆞ 강인규 1. 서론나노기술은원자나분자들이적층된정도로미세한크기의물질을다루는기술로형태학적인특성에기인한물리적및화학적인장점을활용한연구가활발히이루어지고있다. 이렇게입자나섬유의사이즈가수십나노에서 1 마이크론수준으로작거나가늘어지게되면새로운성질을발휘하게된다. 이러한고분자나노섬유를제조하는방법에는초연신법, 1 주형합성법, 2,3 상분리법, 4 자기조립법 5,6 및전기방사법 7 등이있다. 이중에서전기방사법은간단하고, 공정비용이저렴하며또한고분자뿐만아니라세라믹으로부터도연속적인나노섬유를제조할수있기때문에가장일반적으로사용되는제조방법이다. 전기방사의또다른장점은하나의공정으로부직포형태를얻을수있는공정의간편성이다. 즉방사와동시에부직포형태로생산이가능하며또한방사에걸리는시간이매우짧다. 방사에사용되는장비도일반적인방사설비에비해매우간단한장점이있다. 또한적은양의고분자를이용해서방사가가능하다. 전기방사를통해제조된섬유는매우가는직경을가진섬유로단위질량당표면적이매우크고유연하며섬유간발생하는미세공간이많고단위면적당존재하는섬유의수가많아서타소재와의혼화가가능하며외부의응력에대한분산이큰특징을가지고있다. 이러한향상된물성들로인해많은생체의료분야및산업용분야에서고분자나노섬유의용도전개가활발히이루어지고있다. 특히생체의료분야에있어서나노섬유의용도전개는여러가지장점을가지고있다. 가장주목할만한특징으로는나노섬유집합체가형태학적으로세포외기질 (extracellular matrix, ECM) 과유사한구조를가진다는것이다. 일예로콜라겐은나노미터수준 (5 1 nm) 의마이크로피브릴로이루어져있는데, 위와같은나노섬유제조방법을사용하면조직세포들이부착하여성장및분화할수있는생체의 3차원적인 ECM 을모방할수있는지지체를인공적으로제조할수있을것이다. 그림 1은조직공학용지지체가치료법으로응용될경우의일반적인개념을나타내고있다. 세포들은정상적인세포활동시에세포자체의크기보다작은직경의섬유주위에구조체를형성한다. 또한, 많은연구결과, 섬유표면에서의화학적인반응과는별도로나노미터수준의섬유표면에서는세포의흡착, 성장, 분화, 배열및배향등의세 포활동이활발히이루어지는것으로알려져있다. 8-11 여기에서는전기방사법을이용한고분자나노섬유의최근연구동향에대하여개괄적으로설명하고, 특히생체조직공학으로의응용에대해서술하고자한다. 2. 나노섬유의제조및원리 종래의섬유제조방법을이용할경우얻어지는섬유의직경은대개 1 μm 이상이다. 그러나전기방사법을이용할경우수십에서수백 nm 의직경을갖는섬유를얻을수있다. 그림 2는 ( 주 ) 나노테크닉스에서촬영한머리카락과나노섬유의크기를직접비교한주사형전자현미경사진이다. 2.1 전기방사의원리전기방사기는크게세부분으로구성되어있다. 즉용액을밀어내는토출부, 전압을걸어주는고전압부, 그리고나노섬유를적층시키는 collector 로구성된다. 그림 3은실험실수준의간단한전기방사구성 김홍미 26 26 현재 영남대학교섬유공학과 ( 학사 ) 경북대학교고분자공학과 ( 석사과정 ) 강인규 198 경북대학교고분자공학과 ( 학사 ) 1982 경북대학교고분자공학과 ( 석사 ) 1987 Kyoto 대학고분자화학과 ( 박사 ) 1988 경북대학교고분자공학과교수현재 24 나노부품실용화센터나노섬유실장현재 Tissue Engineering Application of Nanofibers 경북대학교고분자공학과 (Hong Mi Kim and Inn Kyu Kang, Department Polymer Science, Kyungpook National University, 137 Sankyuk-dong, Buk-gu, Daegu 72-71, Korea) e-mail: ikkang@knu.ac.kr 고분자과학과기술제 19 권 1 호 28 년 2 월 3
그림 1. The general concept of tissue engineering. (A) Human tissue or cell donors and recipients, (B) Harvessted and isolated cells, (C) Cells expanded in tissue cultures, (D) Cells cultured in tissue engineered scaffolds and induced by biochemical and mechanical signals, and (E) Cellular constructs maintained in bioreactors. 그림 3. Schematics of electrospinnig. Nanofibers on static collector produced randomly oriented nanofibers, Aligned nanofibers on a rotating disk collector produced aligned nanofibers, and Core-shell nanofibers collecting by co-axial electrospinning. 그림 2. SEM images of human hair and nanofiber. 도를나타내고있다. 고분자를용매에완전히녹인후일정속도로실린지를통해밀어내게되면바늘끝에액적이생기게되며, 이액적은일정한표면장력을가지고매달려있게된다. 이때고전압을걸어주면액적중에양전하밀도가높아지게되며전하반발이생긴다. 이들반발에의해 jet 이생기어 ground 상태인 collector 쪽으로이동하게되는데 collector 에가까워지면서 jet 은단계적으로분리되어최종적으로나노크기의섬유들이적층되어부직포를형성한다. 전기방사공정에영향을미치는여러가지요인과공정변수가존재한다. 물질상수로는고분자의분자량과분자량분포및화학적조성이있고고분자의용액변수로는점도와표면장력, 유전상수, 전기전도도및상사되는 jet 의전하밀도가있다. 공정변수에는전압, 고분자유체의토출속도, 분출구와 collector 사이의거리및 collector 의거동등이있으며환경적영향으로는습도와온도및공기의흐름이변수로작용한다. 고분자용액의농도는분자사슬의엉킴이발생할만큼어느정도높아야하나전기장에의해유도되는고분자용액의흐름을방해할만큼점도가너무높아서는안된다. 용액은또한적절한표면장력과전하밀도를가지고있어야하며 jet 이발생하기전에용매의휘발에의해액적이파괴되지않을정도의적정점도를가지고있어야한다. 방사구와 collector 사이의거리를증가시키거나전기장의세기를감소시키는것은고분자용액의농도와는무관하게섬유상에발생하는비드를감소시키는작용을한다. 또한나노섬유의단면은원형으로만드는것이일반적이지만가지가달리거나 그림 4. Scaffold architecture affects cell binding and spreading. (a and b) Cells binding to scaffolds with microscale architectures flatten and spread as if cultured on flat surfaces. Scaffolds with nanoscale architectures have larger surface areas to adsorb proteins, presenting many more binding sites to cell membrane receptors. The adsorbed proteins may also change conformation, exposing additional cryptic binding sites. 편평한리본형태또는다른여러가지단면형태로도만들수있다. 3. 나노섬유지지체 조직공학용지지체는생체조직의결함부위에삽입되어새로운조직이재생될때까지세포를지지하는역할을하면서서서히분해되어 4 Polymer Science and Technology Vol. 19, No. 1, February 28
그림 5. Schematic diagram of multilayer electrospinning and mixing electrospinning. 새로형성되는조직으로교체된다. 따라서지지체는생리활성물질의투과와세포조직의성장을위해적합한 3차원적구조와분해특성을가져야한다. 나노구조물중에서나노섬유의연속적나노구조는마이크로섬유지지체보다조직공학용지지체로서의이용에적합하다 ( 그림 4). 12 나노섬유는연속적인섬유상과높은다공성과다양한기공크기, 큰비표면적을가지면서가장큰특징인천연의 ECM 과유사한형태를가지고있다. 이러한특성들이합쳐져서나노섬유는조직공학용지지체로서많이응용되고있다. 그림 5는생체와유사한나노섬유지지체를만들기위해다양한고분자를이용하여복합나노섬유를만드는방법을나타내고있다. 13 3.1 조직공학용지지체 3.1.1 피부피부는인체표면전체를덮고있는가장큰장기로서주역할은체액의유실을막아주고또한외부로부터유해물질과미생물의유입을막고, 물리적자극, 방사선과자외선등으로부터우리몸을보호하는기능을수행하고있다. 이러한피부가심한화상, 외상, 상피암절제및피부질환등으로손상되었을때피부조직을재생시키기위한피부이식기술이발달되었다. 피부조직재생에있어서나노섬유집합체를적용하기위해다양한종류의고분자를이용하여전기방사된섬유들이연구되어왔다. Noh 등은창상피복과조직공학을위한지지체로응용력을가지는키틴나노섬유매트릭스를전기방사법으로제조한후 type 1 collagen 으로코팅하였다. 14 키틴나노섬유는키틴마이크로나노섬유보다세포의접착과성장능력이향상되고이것은키틴나노섬유의높은비표면적이세포의접착을용의하게하기때문이다. Type 1 collgen 이코팅된키틴나노섬유가세포의부착, 성장, 증식에효과적인것으로나타났다 ( 그림 6). Park 등은 15 피부재생을위해키틴 /silk fibroin 혼합나노섬유지지체를제조하였다. 이렇게제조된나노섬유집합체에사람의각화세포와골아세포를배양하였는데키틴단독인지지체에적용한것에비 Chi-N Only Type 1 Collagen (A) Chi-N Only Type 1 Collagen (B) Day 1 Day 3 Day 7 Day 그림 6. SEM of the interaction between NHGF and chitin nanofibers (A) or microfibers (B) structures coated with type 1 collagen after, 1, 3 and 7 days of culture. Chi-N only, uncoated chitin nanofibers; Type 1 collagen-coated chitin nanofibers (A); Chi-M only, uncoated chitin microfibers; Type 1 collagen, type 1 collagencoated chitin microfibers (B). Bar, 2 μm. 해세포의점착및증식이훨씬효과적인것으로나타났다 ( 그림 7). 3.1.2 혈관혈관이식은인체안에서작용하는부위에따라생체적합성이뛰어나야하며반복적인팽창과압축을견딜수있는기계적인탄성과내구성과같은몇가지특징적인요구사항을만족시켜야한다. 이와같이다양한생리학적, 역학적, 화학적기능을갖는혈관이정상적인기능을하지못할때인공혈관으로대체되고있다. 전기방사를통한나노섬유로혈관의성분과구조및기계적인특성을유사하게모방할수있다. 혈관과같은형태와기계적인특성을가지는지지체를만들기위하여 Stitzel 등은 Type 1의콜라겐 (45%) 과엘라스틴 (15%) 그리고 PLGA(4%, 5:5 wt/wt, M w :11,) 의혼합물을전기방사하여인공혈관용지지체를제조하였다. 16 이렇게제조된나노섬유지지체는 1주일동안근육세포와내피세포에적용시 83 72% 고분자과학과기술제 19 권 1 호 28 년 2 월 5
PS Chitin Chitin/SF(75/25) Chitin/SF(5/5) Chitin/SF(25/75) SE NHEK NHEF 1 μm 6 PS Chitin Chitin/SF(75/25) Chitin/SF(5/5) Chitin/SF(25/75) SF 5 (d) Cells/1.25 mm 2 4 3 2 1 그림 8. Characterization of the electrospun scaffold. Electrospun nanofiber scaffold before crosslinking: collagen, elastin, and PLGA composite. SEM image of electrospun nanofiber scaffold before crosslinking at 18X magnification. Immunohistochemical analyses using antibodies specific to collagen type I in the scaffold. (d) The electrospun dcaffold with 15% elastin demonstrated a uniform elastin matrix throughout the vascular scaffold wall. NHEK NHEF 5 45 PS Chitin/SF(5/5) Chitin Chitin/SF(75/25) Chitin/SF(25/75) SF Percent cell spreading(%) 4 35 3 25 2 15 1 5 NHEK NHEF 그림 7. Photographs and the numbers of NHEK and NHEF adhered to chitin/sf blend nanofibers matrices. Percentage of cell spreading for NHEK and NHEF plated onto chitin/sf blend nanofibrous matrices. Data are expressed as mean ±S.E.(n=4). 의높은세포생존율을나타내었다 ( 그림 8). Xu 등은 17 전기방사를이용하여배향된생분해성 poly(l-lactideco-ε-caprolactone)[p(lla-cl)](75:25) 나노섬유지지체를제조하였고얻어진섬유의직경은 5 nm이었다. P(LLA-CL) 나노섬유지지체에평활근세포를배양하였을경우세포의성장방향이섬유배향방향을따르는것을세포형태가적부착성장연구로확인할수있다 ( 그림 9). 그결과이러한배향된나노섬유지지체는 3차원적관모양의지지체개발에많이응용된다. 3.1.3 뼈뼈의조직공학기술의궁극적인목표는골형성과회복을촉진할수 그림 9. LSCM micrographs of immunostained α-actin filaments in SMCs after 1 day of culture; on aligned nanofibers scaffold, on aligned nanofibrous scaffold, overlay image on the aligned fiber, and on TCPS. 있는인체의재생메커니즘을증가시키거나가능한생체내뼈에가까운뼈조직을개발하는것이다. 지난수십년간질병이나외상에의 6 Polymer Science and Technology Vol. 19, No. 1, February 28
ALP activity(μmol/mg/n).6.4.2 P<.1 P<.1. Gelatin 2%HA 4%HA 그림 1. 3D structured matrices of the electrospun glass nanofibers for tissue regeneration. Filament: electrospun nanofibers were aligned and bundled into a microfilament. Membrane: electrospun sheets were stacked and pressed gently (surface (upper) and cross-section view (lower)). 3D macroporous dcaffold: ready-made filaments were archittectured using a negative-mold technique and then heat-treated; enlarged in inset. (d) Polymerfilled nanocomposite: heat-treated fibrous mesh was filled with biodegradable polymer PLA; enlarged in inset. 한뼈의손상에자가이식이나동종이식법이사용되었다. 그러나이와같은뼈이식에는한계가있기때문에이를대체하기위하여생체활성물질예를들면, hydroxyapatite(ha) 나 tricalcium phosphate (TCP) 및유리 / 유리세라믹등이뼈의대체품으로치과용이나정형용으로사용되었다. 이러한재료들에는생체활성과조직적합성, 기계적강도가요구된다. 최근에는이러한요구조건을충족시키기위해다양한나노섬유지지체가뼈조직공학용으로개발되었다. Kim 등은 18 최근에전기방사법을사용하여 bioglass 나노섬유 (BGNF) 를제조하였다 ( 그림 1). BGNF 의생체활성도는인공체액하에서뼈를구성하는무기물을섬유표면에빠른속도로고착시키는것으로확인하였다. 골수에서얻어진기질세포는 BGNF 메쉬에부착되고증식되었는데골발생원이될수있는골아세포로전이되었다. 또다른뼈지지체는 HA 나노입자를포함한젤라틴용액의전기방사를통하여제조되었다 ( 그림 11). HA 나노입자-젤라틴졸은유기용매에서냉동건조와용해과정을통해만들어지고, 이졸을전기방사하여 1 nm 이상의직경을가지는연속적인나노섬유를제조할수있다. HA 나노입자는젤라틴매트릭스내에균일하게분포된다. 이복합체매트릭스는인회석과같은뼈를구성하는물질을형성하는데우수한성능을발휘한다. 골아세포의성장은또한매트릭스상에서활발히일어나고특히세포에서의알칼리포스페이트에대한활성도는젤라틴만있는지지체에비해현저히높게나타났다. 19 3.1.4 연골관절연골에는특이하게혈관, 신경및임파조직이없다. 따라서손상을받은후염증반응이일어나지않으며손상을회복하기위한 (d) 그림 11. Osteoblastic cellular responses to the gelatin-ha nanocomposite electrospun nanofibers: samples electrospun on a glass coverslip; electron micrograph of the MG63 cells grown on 2% HA nanofiber after 3 days of culturing (at low (upper) and high resolution (lower)); ALP activity of the cells after 7 days of culturing. Data on pure gelatin fiber are included for comparison. The cell-seeding density was 1 1 4 ml -1. the data are represented as mean ±1 std for n=5, and the data comparison was carried out using ANOVA one-way analysis. 세포의보충이어렵게된다. 그러므로손상된관절연골은스스로회복및재생이매우제한될수밖에없다. 많은연구자들은연골세포나성체줄기세포를 in vitro에서적절한지지체를사용하여배양하여유리질과같은관절연골조직을만드는방법을찾으려고노력하였다. 지지체의주요한기능은목표세포를손상된연골위치로이동시키고생리학적인작용에의해기계적으로세포를지탱해주는역할이다. 이렇게이식될경우이상적인지지체는이식된세포에의해 ECM 이생성되는것을촉진시켜준다. 최근에전기방사법에의해제조된나노섬유구조를가지는고분자지지체는조직공학에있어서많은주목을받고있다. 다양한소재로전기방사된나노섬유고분자지지체는조직공학으로인공연골을만드는데적용되고있다. Bhattarai 등은 2 키토산과 PEO 및 Triton X-1 용액을전기방사하여제조된키토산나노섬유집합체를제조하였다. 섬유매트릭스의구성비는키토산 /PEO 가 9/1 일경우에물에서의구조적인안정성이가장뛰어나고 SEM 사진분석으로세포형태를확인한결과, 연골세포의부착을잘촉진시키는것으로나타났다 ( 그림 12). PLGA 나노섬유지지체또한연골의재생을목적으로사용되었다. 돼지의관절연골세포를나노섬유로만들어진 PLGA 지지체에이식한결과, 세포의증식과 ECM 의분비가우수하게나타났다. 비연속적인수압을연골세포가이식된나노섬유지지체에가해주는것은세포의증식과 ECM 의생성에많은도움을주는것으로나타났다. 4. 창상피복재 창상피복재는상처치유를하는데이상적인환경을제공하는것이다. 이를위해서는감염을막고상처에서발생하는삼출물을제거하며공기투과도가높아야한다. 이러한면에서전기방사된나노섬유막은창상피복재에적합하다고볼수있다. Kang 등은생분해성폴리에스테르에콜라겐을 3% 넣어복합방사한 PHBV/collagen 고분자과학과기술제 19 권 1 호 28 년 2 월 7
Itraconazole released(μg/cm 2 ) 25. 2. 15. 1. 5... 2. 4. 6. 8. 1. 12. Time(min) Itraconazole/PU 4% loaded fibers Itraconazole/PU 1% loaded fibers 그림 14. In vitro drug release of itraconazole/pu 1% and 4% w/w electrostatic spun fabrics. Polymer films were measured in 1 ml of a 2% HP-h-CD aqueous solution ph 4 at room temperature. Stirring was performed with a magnetic stirrer at 3 rpm. The error bars represent the standard deviation based on triplicate analysis. 그림 12. Live (stained green) and dead (stained red) staining of chondrocytes cultured for 1 day on nanofibrous membrane of chitosan/peo(9/1) and solvent-cast film of chitosan/peo (9/1). (d) 그림 13. Representative photographs of wound healing of rat skin; Control group at 8 day and at 12 day, PHBV/collagen nanofiber group at 8 day, and at 12 day (d). 나노섬유쉬트를연구하였다. 21 이들쉬트는시간이지나면생분해되고콜라겐을함유하고있어조직세포들이잘부착되도록설계되어져있다. 따라서화상이나상처에적용하기위해개발된것이다. 이섬유의효과는 in vitro에서쥐에대한상처치유정도를근거로평가하였다. 그결과 PHBV/collagen 나노섬유에서상처치유가효과적인것으로나타났다 ( 그림 13). 약물이한꺼번에대량으로방출되는것을막아서안전성을높일수있다. 이와같이 DDS 는약물이필요한부위에일정한양으로방출되는것으로정의된다. 약물전달시스템에사용되는고분자물질은생분해성물질과비생분해성물질모두사용이가능하나생체적합성을가져부작용이없어야한다. 최근에전기방사된나노섬유집합체를 DDS 에적용한사례가보고되었다. 22 생분해성고분자로제조된나노섬유를사용한 DDS 의주요기능은넓은표면적을이용하여물리적인보호벽역할뿐아니라동시에효율적인약물전달기능까지수행하는것이다. Verreck 등은 23 또한약물이부가된비생분해성 PU 나노섬유를상처치유에적용하였다. 물에거의녹지않고, 비결정성인약물인 itraconazole 과 ketanserin 을사용하여 DMF(dimethylformamide) 또는 DMA(dimethylacetamide) 용매에약물과고분자를용해시켜서전기방사를실시하였다. 약물의방축속도와거동은 6일간관찰되었으며나노섬유의형태와약물의농도 (1 4%) 에밀접한관계가있는것으로나타났다. 1% 의약물이첨가된섬유의직경은약 2 μm인데비해 4% 의약물이첨가된섬유의직경은약 3 7 nm 였다. 약물의농도가작은경우 itraconazole 은시간의제곱에직선적인함수형태로방출되는경향을나타낸다 ( 그림 14). 약물전달체로서상용되는전기방사로만들어진나노섬유지지체는치료의용도로 DNA 전달에이용되기도한다. Luu 등은 24 PLGA, PLLA-PEG 블록공중합체와 pcmvb 플라스미드유전자를혼합하여전기방사를실시하여 DNA 전달지지체를만들었다. 지지체로부터의플라스미드 DNA 의방출거동은 2일간관찰되었으며초기 2 시간까지가장많이방출되었다 ( 그림 15). 플라스미드 DNA 의경우와같이나노섬유지지체에서방출된 DNA 는손상이없으므로세포의유전자형질전환을막을수있으며나아가단백질의 β-galactosidase 를인코딩하는데이용할수있다. 6. 결론 5. 약물전달시스템 약물전달을시간에따라조절할수있다면약물의효과를지속적으로유지하고치료기간을길게하면서치료효과를높이고아울러 지난십여년간전기방사기술을이용하여제조되어진나노섬유는생의학적응용분야에서그영역을많이넓혀왔다. 그응용분야는여러종류의조직세포를배양하기위한조직공학용지지체를비롯하여창상피복재, 혈관, 생체이식물, 약물전달체뿐만아니라바이오센 8 Polymer Science and Technology Vol. 19, No. 1, February 28
Umulative % DNA Release % DNA Release % DNA Release 1 8 6 4 2 1 8 6 4 2 1 8 6 4 2 1% 12% 15% 5 1 15 2 Time(days) 1% 12% 15% 5 1 15 2 Time(days) 1% 12% 15% 15 3 45 6 75 9 15 12 Time(min) 그림 15. DNA release from electrospun scaffolds. Values are mean± S.D.(n=4). Cumulative release of DNA over the 2-day study period. Total DNA released corresponded to 2 mg from each 1.531 cm section of scaffold. DNA release kinetics are affected by changes in scaffold morphology, which affected by block copolymer content. Further characterization of the initial burst release of DNA within the first 2 h of incubation. 서, 효소, 촉매등에이르기까지널리적용되고있다. 나노섬유웹의가장매력적인점은천연피브릴구조와유사한 3차원적인생체모방구조를구현할수있다는점이다. 따라서이러한장점들을이용하여생체조직공학용지지체를연구 ᆞ개발하는데있어서나노섬유지지체에조직세포를이식및분화시키는연구가활발히진행되고있다. 향후고분자나노섬유의더욱넓은용도전개를위해서는나노섬유소재의다양화, 복합화, 섬유표면의고기능화등이중하다고할수있다. 전기방사에의해제조되어지는나노섬유는바이오 (BT) 및정보 (IT) 기술과만나새로운융합기술로발전함으로써미래과학을선도하게될것이다. 참고문헌 1. T. Ondarcuchu and C. Joachim, Europhys. Lett., 42, 215 (1998). 2. L. Feng, S. Li, J. Zhai, Y. Song, and L. Jiang, Angew. Chem. Int. Ed., 41, 1221(22). 3. C. R. Martin, Chem. Mater., 8, 1739 (1996). 4. P. X. Ma and R. Zhang, J. Biomed. Mater. Res., 46, 6 (1999). 5. G. J. Liu, J. F. Ding, L. J. Guo, B. P. Dymov, and J. T. Gleeson, Chem. A Eur. J., 5, 274 (1999). 6. G. M. Whitesides and B. Grzybowski, Science, 295, 2418 (22). 7. D. H. Reneker and I. Chun, Nanotech., 7, 216 (1996). 8. R. G. Flemming, C. J. Murphy, G. A. Abrams, S. L. Goodman, and P. F. Nealey, Biomaterials, 2, 573 (1999). 9. T. A. Desai, Med. Eng. & Phys., 22, 595 (2). 1. A. Curtis and C. Wilkinson, Trends Biotech., 19, 197 (21). 11. H. G. Craighead, C. D. James, and A. M. P. Turner, Curr. Opin. Solid State Mater. Sci., 5, 177 (21). 12. M. M. Stevens, et al., Science, 31, 1135 (25). 13. D. Liang, B. S. Hsiao, and B. Chu, Adv. Drug Deliver. Rev., 59, 1392 (27). 14. H. K. Noh, S. W. Lee, J. M. Kim, J. E. Oh, K. H. Kim, C. P. Chung, S. C. Choi, W. H. Park, and B. M. Min, Biomaterials, 27, 3934 (26). 15. K. E. Park, S. Y. Jung, S. J. Lee, B. M. Min, and W. H. Park, J. Biological Macromolecules, 38, 165 (26). 16. J. Stitzel, J. Liu, S. J. Lee, M. Komira, J. Berry, S. Soker, G. Lim, M. V. Dyke, R. Czerw, J. J. Yoo, and A. Atala, Biomaterials, 27, 188 (26). 17. C. Y. Xu, R. Lnai, M. Kotaki, and S. Pamakrishna, Biomaterials, 25, 877 (24). 18. H. W. Kim, H. E. Kim, and J. C. Knowles, Adv. Funct. Mater., 16, 152 (26). 19. H. W. Kim, J. H. Song, and H. E. Kim, Adv. Funct. Mater., 15, 1988 (25). 2. N. Bhattarai, D. Edmondson, O. Veisseh, F. A. Matssen, and M. Zhang, Biomaterials, 26, 6176 (25). 21. W. Meng, S. Y. Kim, J. Yuan, J. C. Kim, O. H. Kwon, N. Kawazoe, G. Chen, Y. Ito, and I.-K. Kang, J. Biomater. Sci. Polym. Edn., 18, 81 (27). 22. E. R. Kenawy, G. L. Bowlin, and K. Mansfield, J. Control. Release, 81, 57 (22). 23. G. Verreck, I. Chun, J. Rosenblatt, J. Peeters, A. V. Dijck, J. Mensch, M. Noppe, and M. E. Brewster, J. Control. Release, 92, 349 (23). 24. Y. K. Luu, K. Kim, B. S. Hsiao, B. Chu, and M. Hadjiargyrou, J. Control. Release, 89, 341 (23). 고분자과학과기술제 19 권 1 호 28 년 2 월 9