연구보고서 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구 정재은, 서종욱, 박해용, 김연경, 윤아라 국민건강보험일산병원연구소

연구보고서 2017-20-024 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구 정재은 서종욱 박해용 김연경 윤아라 2017 NHIS Ilasan Hospital National Health Insurance Service Ilsan Hospital

연구보고서 20 17-20-024 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구 정재은, 서종욱, 박해용, 김연경, 윤아라 국민건강보험일산병원연구소

[ 저 자 ] 책임연구자 : 국민건강보험일산병원산부인과 정재은 공동연구원 : 국민건강보험일산병원산부인과 서종욱 국민건강보험일산병원연구분석팀 박해용 보조연구원 : 국민건강보험일산병원산부인과 김연경 윤아라 본연구보고서에실린내용은국민건강보험일산병원의공식적인견해와다를수 있음을밝혀둡니다.

머리말 2016년 출생아는 40만 6천 3백 명으로 이는 2015년 출생아 43만 2천 1백명 보다 약 25800명(-7.3%) 감소한 것이다. 출산율 저하는 사회학적인 관점에서 여러 가지로 원인을 찾을 수 있고 매우 우려되는 바이나, 반면에 임신 및 출산을 원하지만 자연임신에 어려움이 있는 난임 환자 또한 증가 추세이다. 건강보험 통계자료에 의하면 2001년 12만 6865명으로 파악되었던 여성 및 남성 난임 환자는 2014년 20만 9319명으로 무려 64.9% 증가한 것으로 보고되었다. 결혼 연령의 만혼화와 산모 출산연령의 증가로 기인한 수태능력 저하가 주된 난임의 원인으로 알려져 있는데, 1993년 26.2세였던 초산 평균 연령은 2016년 32.4세로 증가된 양상을 보이고, 이중 35세 이상의 고령산모가 26.3%를 차지한 것으로 보고되었다. 그러나 연령 이외의 난임과 관련된 임상적 인자들에 대한 통계는 전 국민을 대상으로 시행된 대규모 연구는 현재까지 진행된 바 없다. 증가하고 있는 난임 환자들의 고통을 덜고, 감소하고 있는 출산율의 증가에 기여하고자, 저자들은 국민건강보험 맞춤형 자료를 이용하여 우리나라 여성 난임 환자들의 임상적 연관인자들을 분석하고, 임신 성공과 관련 있는 요인들을 확인하며, 난임 환자들의 원인 질병에 따른 예후를 분석하여 향후 이들의 진료에 있어서의 지원 방안을 모색하고자 하였다. 끝으로 본 보고서에서 저술한 내용은 저자들의 의견이며, 보고서 내용상의 하자가 있는 경우 저자들의 책임으로 국민건강보험 일산병원 연구소의 공식적인 견해가 아님을 밝혀둔다. 2017년 12월 국민건강보험공단 일산병원장 일산병원 연구소 소 장 강 중 구 장 호 열

목 차 요약 1 제 1 장서론 5 제 1 절연구배경및필요성 6 제 2 절연구의목적 9 제 2 장연구내용및방법 10 제 1 절연구자료및정의 11 제 2 절분석방법 12 제3장연구결과 15 제1절여성난임의임상적연관인자분석 16 제2절난임연관인자들이임신성공에미치는영향분석 19 제3절 NOMOGRAM 27 제4절다낭성난소증후군난임환자의예후 31 제5절자궁내막증난임환자의예후 39 제 4 장고찰 48 제 5 장결론및정책제언 58 참고문헌 61 iv

표목차 < 표 1-1> 연도별난임환자의남녀추이 6 < 표 2-1> 여성난임의임상적연관인자 ICD10 코드 11 < 표 3-1> 난임환자의연령별분포 16 < 표 3-2> 여성난임의임상적연관인자분석 18 < 표 3-3> 산부인과출산청구코드 19 < 표 3-4> 연구대상자기본적인특성 20 < 표 3-5> 난임연관인자들이출산에미치는영향분석 21 < 표 3-6> 난임환자의연령및임신과거력과출산관련성 22 < 표 3-7> 난임환자의체질량지수와출산관련성 23 < 표 3-8> 난임환자의거주지역과출산관련성 23 < 표 3-9> 난임환자의경제적상태와출산과의관련성 24 < 표 3-10> 난임환자의자궁근종과출산관련성 24 < 표 3-11> 난임환자의난소난종과출산관련성 24 < 표 3-12> 난임환자의용종혹은자궁내막증식증과출산관련성 25 < 표 3-13> 난임환자의 N87, D06과출산관련성 25 < 표 3-14> 난임환자의자궁내막증과출산관련성 26 < 표 3-15> 난임환자의다낭성난소증후군과체질량지수에따른출산관련성 26 < 표 3-16> 난임환자의우울증과출산관련성 27 < 표 3-17> 요인별출산관련성 28 < 표 3-18> 다낭성난소증후군난임환자의인구사회학적특성 32 < 표 3-19> 다낭성난소증후군난임환자의질환별빈도 34 < 표 3-20> 다낭성난소증후군난임환자질환별발생위험률 34 < 표 3-21> 자궁내막증난임환자의인구사회학적특성 40 < 표 3-22> 자궁내막증난임환자의질환별빈도 42 < 표 3-23> 자궁내막증난임환자의질환별발생위험률 42 < 표 4-1> 다낭성난소증후군환자추이 54 < 표 4-2> 자궁내막증환자의추이 56 v

그림목차 [ 그림1-1] 연도별난임환자의남녀추이 ( 출처 : 2016년국민건강보험통계연보 ) 7 [ 그림 1-2] 체외수정시술대상자의원인불명및남성난임추이 7 [ 그림 3-1] 난임환자의연령별분포 17 [ 그림 3-2] 연구설계 flow chart 28 [ 그림 3-3] 각요인별출산가능성의 NOMOGRAM 29 [ 그림 3-4] 노모그램의모형진단 Reciever Operating Curves(ROC) 그래프 30 [ 그림 3-5] 다낭성난소증후군연구설계 flow chart 31 [ 그림 3-6] PCOS진단받은환자에서당뇨 (E10-E14) 발생위험생존곡선 35 [ 그림 3-7] PCOS진단받은환자에서정신질환 (F00-F99) 발생위험생존곡선 35 [ 그림 3-8] PCOS진단받은환자에서유산 (O02-O08) 발생위험생존곡선 36 [ 그림 3-9] PCOS진단받은환자에서자궁외임신 (O00) 발생위험생존곡선 36 [ 그림 3-10] PCOS진단받은환자에서난소과자극증후군 (N98) 발생위험생존곡선 37 [ 그림 3-11] PCOS진단받은환자에서자궁내막증식증 (N850, N859) 발생위험생존곡선 37 [ 그림 3-12] PCOS진단받은환자에서무월경 (N91) 발생위험생존곡선 38 [ 그림 3-13] PCOS진단받은환자에서자궁내막암 (C541) 발생위험생존곡선 38 [ 그림 3-14] 자궁내막증연구설계 flow chart 39 [ 그림 3-15] 자궁내막증으로진단받은환자에서우울증발생위험생존곡선 43 [ 그림 3-16] 자궁내막증으로진단받은환자에서우울증 ( 약복용 ) 발생위험생존곡선 43 [ 그림 3-17] 자궁내막증으로진단받은환자에서우울증 ( 입원 ) 발생위험생존곡선 44 [ 그림 3-18] 자궁내막증으로진단받은환자에서불안장애 (F40-49) 발생위험생존곡선 44 [ 그림 3-19] 자궁내막증으로진단받은환자에서출산발생위험생존곡선 45 [ 그림 3-20] 자궁내막증으로진단받은환자에서자궁외임신이발생위험생존곡선 45 [ 그림 3-21] 자궁내막증으로진단받은환자에서유산 (O02-O08) 발생위험생존곡선 46 [ 그림 3-22] 자궁내막증으로진단받은환자에서생리통, 골반통, 만성통증 (N94, R102, R522) 발생위험생존곡선 46 [ 그림 3-23] 자궁내막증으로진단받은환자에서조기난소부전 (E283) 발생위험생존곡선 47 vi

[ 그림 3-24] 자궁내막증으로진단받은환자에서난소암 (C56) 발생위험생존곡선 47 [ 그림 4-1] 우리나라 1970년 ~2015년출산추이 49 [ 그림 4-2] 우리나라 1970년 ~2015년합계출산율 50 [ 그림 4-3] 다낭성난소증후군환자추이 54 [ 그림 4-4] 자궁내막증환자추이 57 vii

요약

난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구 요약 1. 연구배경및목적 2016년출생아는 40만 6천 3백명으로이는 2015년출생아 43만 2천 1백명보다약 25800명 (-7.3%) 감소한것이다. 합계출산율 (Total Fertility Rate:TFR) 이란여성 1명이평생동안낳을것으로예상되는평균출생아수를나타내는지표로서, 출산력수준을나타내는대표적이지표인데, 우리나라의경우 2005년 1.076명으로최저치를나타낸후서서히증가하는추세였으나, 2016년합계출산율 1.17명으로나타나는바, 이는 2015년합계출산율 1.25명보다 0.08명감소 (-5.6%) 한것이다. 출산율저하는여성의사회활동에따르는양육에대한부담및꼭결혼및출산을해야되는것은아니라는가치관의변화등사회학적인관점에서여러가지로그원인을찾을수있겠으나, 반면에임신및출산을원하지만자연임신에어려움이있는난임환자의증가또한주시해야할사안이다. 결혼연령의만혼화에따른산모출산연령의증가와연관된수태능력저하가주된난임의원인으로알려져있는데, 1993년 26.2세였던초산평균연령은 2016년 32.4세로증가된양상을보이고, 이중 35세이상의고령산모가 26.3% 를차지한것으로보고되었다. 출산을격려하는다양한사회문화적캠페인이큰효과를거두지못하고있는가운데, 출산을원하는난임환자들에대한지원책의일환으로 2006 년부터보건복지부주도로 ' 난임부부시술비지원사업 ' 이시행되고있다. ' 난임부부시술비지원사업 ' 은난임부부를대상으로인공수정및체외수정시술비의일부를보조해주는사업인데, 2015년에총 47,886 건의체외수정시술이이루어졌으며, 이는 2014년도대비 16.9% 증가한것으로매우활발히진행되고있음을알수있다. 그러나 2014년 ' 난임부부지원사업결과분석및평가 ' 에따르면체외수정의경우 51.9%, 인공수정의경우 77.2% 에서난임의원인이파악되지않은채시술이이우러진것으로확인되었다. 이러한결과치는난임에대한임상연구에서통상적으로 30% 2 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

미만이 ' 원인불명난임 ' 으로분류되는것에비교할때매우높은수치인데, 의학적관점에서추가적분석을요하는부분이라고하겠다. 이에저자들은국민건강보험맞춤형자료를토대로전인구를대상으로한여성난임의임상적연관인자를파악해보고자하였다. 또한확인된난임의임상적연관인자들이임신성공에미치는영향을분석하여 NOMOGRAM 을구축해보고자하였다. 마지막으로여성난임환자중다낭성난소증후군과자궁내막증환자들을후향적코호트연구방법 (retrospective cohort study) 을이용하여장기추적관찰후, 특정질환들에대한발생위험도 (hazard ratio) 를분석하여난임치료이후에도난임의원인질환별환자관리에대한지원방안을모색해보고자하였다. 2. 연구결과 국민건강보험맞춤형자료를이용하여 2006년 1월부터 2015년 12월 31일까지자격기준난임 (N97, N46) 으로진단받은연령 25세부터 49세의여성총 841,668 명을분석하였다. 841,668명의난임여성에서동반된난임의임상적연관인자는무월경, 다낭성난소증후군등의배란원인이 39.2%, 자궁근종, 자궁내막증등의자궁및복강원인이 24.8%, 클라미디아감염, 나팔관손상등의골반염증관련요인이 26.2% 로확인되었다. 난임진단후임신에성공한환자들의특성을분석한결과 40세미만의연령과과거임신력이있는경우가임신성공에있어서가장중요한인자임을확인하였고, Reciever Operating Curve(ROC) 분석의 Area Under Curve(AUC) 면적이 0.721 로약 72% 정확성이있는것으로분석되었다. 12574명의다낭성난소증후군난임환자의추적관찰결과대조군에비하여당뇨, 난소과자극증후군, 자궁내막증식증, 및자궁내막암의발생위험도가통계학적으로높게나타났다. 14147명의자궁내막증난임환자의추적관찰결과대조군에비하여임신성공률이낮게나타난반면, 조기난소부전및난소암의발생위험도가통계학적으로높게나타났다. 요약 3

3. 결론 연구분석결과여성난임환자에서동반된임상적난임연관인자들을배란요인, 자궁및복강요인, 난관요인으로분류하여확인할수있었으며, 난임환자의임신성공에미치는가장중요한요인은 40세미만의연령과과거임신력의유무임을확인할수있었다. 특히다낭성난소증후군난임환자의경우당뇨, 자궁내막증식증및자궁내막암의발생위험도가높았으며, 자궁내막증난임환자의경우조기난소부전및난소암의발생위험도가높게나타나는바, 난임치료이후에도이들에대한추가적인지원방안이고려되어져야할것이라생각되는바이다. 4 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

제 1 장 서론 제 1 절연구의배경및필요성 6 제 2 절연구의목적 9

1 제장서론 제 1 절연구배경및필요성 2016 년출생아수는 40 만 6 천 3 백명으로이는 2015 년출생아 43 만 2 천 1 백명보다 약 25800 명 (-7.3%) 감소한것으로, 이러한추세가지속된다면 2017 년출생아 수는 40 만명이하가될것으로추정되고있다. 1 인구감소에대한절박함에발맞춰 2016 년보건복지부에서는모자보건사업을실시하였는데, 청소년산모의임신및 출산의료비지원, 난임부부시술비지원, 영유아건강검진, 고위험임산부의료비 지원, 저소득층의기저귀및조제분유지원사업이이에속한다. 이중 ' 난임부부시술비 지원사업 ' 은 2006 년부터시행되고있는사업으로서, 특히 2016 년 9 월부터는지원 범위를더욱확대하여, 소득수준에관계없이모든난임부부에게체외수정및인공 수정시술비의일부를지원하고있다. 2 2015 년의경우난임부부지원사업으로 시행된체외수정시술건은모두 47886 건으로, 이는 2014 년에비하여 16.9% 증가한 것이고, 전체출생아의약 4.4% 에해당하는 19,103 명이출생하였다. 3 < 표 1-1> 연도별난임환자의남녀추이 year 남자 여자 2006 26495 141597 2007 28884 149949 2008 28844 145003 2009 30438 147284 2010 38344 161085 2011 43049 162982 2012 43828 158576 2013 45631 156967 2014 52275 172164 2015 57963 172993 출처 : 2016 년국민건강보험통계연보 6 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 1-1] 연도별난임환자의남녀추이 ( 출처 : 2016 년국민건강보험통계연보 ) 여성의사회진출, 양육비부담, 결혼및출산에대한가치관의변화등에의해출산율은낮게유지되고, 반복되는사회문화적캠페인과출산장려금지급등에도불구하고출산율은오를기미를보이지않고있다. 이러한때에출산을원하지만출산에어려움이있는난임부부에대한지원사업이야말로가장효과적인인구정책이라고하겠다. 그러나 2015년사업결과를분석해보면, 인공수정의경우원인불명 77.1%, 기타 9.4%, 남성요인 9.3%, 자궁내막증 3.1%, 남성요인및기타요인 0.7% 이었고체외수정시술지원대상자의난임원인은원인불명이 51.8%, 난관요인 25.4%, 남성요인 10.0%, 배란요인 9.8%, 복강요인 5.3% 순으로나타났다. 보고자마다차이는있지만, 기존의연구들이배란요인 25%, 자궁요인 25%, 난관및복강요인 25%, 원인불명 25% 전후로보고한것에미루어보아, 우리나라난임환자들의동반질환에대해서는추가적연구가필요함을알수있는부분이다. 3,4 [ 그림 1-2] 체외수정시술대상자의원인불명및남성난임추이 출처 :2015 년도난임부부지원사업평가및난임원인분석 ( 황나미외 ) 제 1 장서론 7

일부지역이나특정기관이아닌, 우리나라여성전체를대상으로난임의임상적연관인자를분석하고, 나아가임신성공에영향을미치는인구사회학적및임상적인자들을파악하는것은향후정부주도하에실시되는난임지원정책을위한근거중심의의학적정보를제공할수있을것으로기대된다. 난임은그정의가피임하지않은정상적성생활 1년이내에임신이되지않는경우로서, 난임의목표는임신및건강한아이의출산이라고하겠다. 그러나임신결과와는별개로난임에대한진단및치료후추적관찰과정에서특정질환의유병률및사망률이높게보고되고있는데, 원인불명의난임환자에서난소암의발생및이로인한사망률에대한연구결과가다수발표되었다. 5,6,7 난임의원인질환에따른특정질환발현에대한발생위험도에대한분석도발표되고있는데, 이는난임을치료해야할하나의질환으로접근하지말고, 기저원인에대한이해를통해임신성공후에도이들환자들에대한추가적인지원방안이필요하다는견해들로피력되고있다. 8,9,10 배란장애에의한난임의주원인질환인다낭성난소증후군은희발월경 / 무월경, 남성호르몬과다의임상적 / 생화학적검사결과, 초음파소견중 2가지를충족할때진단되는데, 지속적인에스트로겐에노출에의해자궁내막증식증또는자궁내막암의발생위험도가높은것으로알려져있다. 11,12 난임의복강요인으로분류되는자궁내막증은자궁내막조직이자궁내막이외의조직에존재하며생리통, 골반통, 성교통등을일으키는질환이다. 자궁내막증은에스트로겐의존성의만성염증성질환으로분류되나, 침윤성, 억제되지않는세포분열, 혈관형성 (angiogenesis), 제한된세포자멸 (apoptosis) 등의특징이악성종양의그것과유사한양상을보인다. 이러한조직학적특징에기반하여자궁내막증과난소암중특히 clear cell 과 endometrioid 유형의연관관계에대한연구가활발히진행되고있으며, 자궁내막증환자들은난임에대한치료후에도난소암발생과관련하여추가적지원이이루어져야된다는견해가피력되고있는것이다. 13,14 대규모환자를대상으로하는후향적코호트연구는추적관찰기간후발생하는질환들의위험도분석에유용한연구방법이다. 따라서저자들은난임으로진단받은환자중다낭성난소증후군과자궁내막증이있었던환자들을추적관찰하여다른원인과연관되었던난임환자들과비교할때이들환자들에서나타나는특정질환의발생위험도를확인하여, 난임치료후의지원방안을모색하고자하였다. 8 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

제 2 절연구의목적 본연구는국민건강보험맞춤형자료및건강검진자료를바탕으로우리나라여성난임의임상적연관인자를분석해보고, 난임의인구사회학적요인과임상적요인들의임신성공과의연관성을요인별로점수화시켜 nomogram을통해난임의임상적원인이출산에미치는예측모형을만들어보고자한다. 또한, 다낭성난소증후군과자궁내막증등난임의원인에따른특정질환의발생위험도를확인하여난임치료후에이들에대한지원방안을제안하고자하였다. 제 1 장서론 9

제 2 장 연구내용및방법 제 1 절연구자료및정의 11 제 2 절분석방법 12

제 2 장연구내용및방법 제 1 절연구자료및정의 연구자료로활용한국민건강보험맞춤형자료는 2006 년 1 월부터 2015 년 12 월 31 일까지자격기준으로난임 (N97, N46) 으로진단받은여성을기준으로연령은 25 세부터 49 세로 841668 명중건강검진자료가있는 645,425 명을대상자로 선정하였다. 맞춤형자료에포함된자료는자격및사회경제적정보, 병원이용내역 및건강검진결과, 요양기관정보등의정보를담고있는자료이다. < 표 2-1> 여성난임의임상적연관인자 ICD10 코드 stratification ICD10- code disease genetic Z15, Z316, Q96 genetic disorder, Turner syndrome E282 pcos E283 pof endocrinology E221 hyperprolactinemia E03, E05 hypothyroidism, hyperthyroidism E1 DM uterus N91 D25 N800 N856 N84 amenorrhea myoma adenomyosis Asherman's synd, synechiae polyp N85 endometrial hyperplasia O009 ectopic pregnancy history tubal factor N701 hydrosalpinx N838 paratubal cyst N709 tubal abscess ovary N83 ovarian cyst endometriosis N801-809 endometriosis cervix N879 CIN D06 dysplasia of the cervix 제 2 장연구내용및방법 11

stratification ICD10- code disease A5, A74 chlamydia, syphylis infection N73 PID cancer survivor PSY C50 C73 breast ca thyroid ca C16 gastric ca F30-31 bipolar F32-39 depression F40-49 anxiety disorder F50 eating disorder F60-62 personality disorder F70 mental retardation 제 2 절분석방법 난임의임상적원인별로난임환자들이출산까지의연관성을분석하기위해난임으로진단받고건강검진자료가있는사람들의인구사회학적요인과임상적요인을조사하여난임의임상적원인과출산과의관련성을 nomogram 이라는분석을통해각요인별점수화를시켜난임의임상적원인출산에미치는예측모형을만들어보고자한다. 각요인별점수를통한출산여부가각요인들이어느정도기여하고있는지를확인하고자한다. 자료의분석은 SAS 9.4 version, R-package 사용하였으며, 여러요인들의기술통계와빈도를파악하기위해 Chi-square 검정을실시하였다. 그리고다낭성난소증후군 (Polycystic ovarian syndrome; PCOS) 를진단받은사람을실험군으로 PCOS를진단받지않은사람을대조군으로하여실험군과비숫한성향 ( 연령, 체질량지수 ) 을가진환자들을추출하기위해성향점수매칭 (Propensity Score Matching) 방법을통해 1:5로추출하였다. 1. 성향점수매칭방법실험군과대조군의랜덤설계디자인을만들기위해사용한성향점수매칭방법은혼란변수의영향을통제하기위한방법으로수많은공변량 (covariates) 을같이고려하여비교그룹을선정함에있어선택편의 (selection bias) 를최소화할수있는장점을갖고있는방법이다. 하지만실제적용함에있어주의해야하는점들이있기에 12 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

아래주의점을정리하였다. 1 조사된공변량수에비해연구대상자수가충분치못한경우 2 불충분하게조사된공변량으로성향점수를추정하는경우 3 공변량과존재하는상호작용을무시하고성향점수를추정하는경우 4 결측치가많은공변량혹은시간의존성이있는공변량을포함하고있는경우성향점수는로지스틱회귀모형의예측확률값에해당함. 즉, PS = Pr(Z=1/X=x) 이확률값을이용하여최대한같은공변량을가진두그룹으로매칭함으로써선택편의를줄인상태의실험군과대조군을재구성할수있으며, 성향점수로연구가진행되는단계는다음과같이정리하여볼수있다. 2. 생존분석본연구는 2006년부터 2015년까지건강보험청구자료를이용하여난임과출산기록을이용하여난임환자들이출산까지소요되는시간과출산여부를이용하여난임의종류에따라출산과의연관성을알아보고자한다. 이에사용된분석방법은비례위험모형 (proportional hazard model) 이다. 아래는비례위험모형으로왼쪽편에있는 는시간 t에서 p개의공변량 을가질때의위험률함수이고 는공변량의값들이전부 0일때정의되는기저위험률함수 (baseline hazard function) 이며, 는공변량 x에대응되는회귀계수이다. 이때, 두그룹간의위험률의비는 으로시간 t 에영향을받지않는일정한값을가지게된다. 이값을우리는 제 2 장연구내용및방법 13

위험비 (Hazard ration) 라고부르고, 이값이 1보다크게되면기저위험보다위험이더크다고말한다. 단, 유의확률값이통계적유의수준 0.05 보다작지않다면그의미도사라지게된다. 본연구에서는난임의원인이되는다빈도질환들과출산여부와의관련성을보기위해 Cox 비례위험모형 (Cox proportional hazard model) 회귀분석을실시하였다. 14 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

제 3 장 연구결과 제 1 절여성난임의임상적연관인자분석 16 제 2 절난임연관인자들이임신성공에미치는영향분석 19 제 3 절 NOMOGRAM 27 제 4 절다낭성난소증후군난임환자의예후 31 제 5 절자궁내막증난임환자의예후 39

제 3 장연구결과 제 1 절여성난임의임상적연관인자분석 Associated clinical risk factors of female infertility 국민건강보험맞춤형자료를이용하여 2006년 1월부터 2015년 12월 31일까지자격기준난임 (N97, N46) 으로진단받은연령 25세부터 49세의여성총 841,668 명의자료를분석하였다. 연구대상여성의평균연령은 32.15세 ( 표준편차 4.37, 중앙값31세 ) 였고, 30-34세가모든연도별지표에서가장높게나타났다. < 표 3-1> 난임환자의연령별분포 year 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 2006 45058(33.36) 60442(44.75) 21571(15.97) 6406(4.74) 1582(1.17) 2007 31654(34.57) 39149(42.75) 15131(16.52) 4433(4.84) 1211(1.32) 2008 27378(35.08) 32703(41.91) 12816(16.42) 3946(5.06) 1192(1.53) 2009 25656(34.19) 31284(41.69) 12931(17.23) 4008(5.34) 1159(1.54) 2010 24798(31.23) 34775(43.8) 14190(17.87) 4564(5.75) 1069(1.35) 2011 23168(29.33) 36693(46.46) 13680(17.32) 4493(5.69) 949(1.2) 2012 18515(25.72) 35068(48.71) 12977(18.02) 4521(6.28) 916(1.27) 2013 17021(23.59) 36116(50.05) 13436(18.62) 4637(6.43) 951(1.32) 2014 18320(22.61) 40561(50.06) 15506(19.14) 5571(6.88) 1064(1.31) 2015 16869(21.52) 38158(48.67) 16616(21.19) 5619(7.17) 1137(1.45) Total 248,437(29.52) 384,949(45.74) 148,854(17.69) 48,198(5.73) 11,230(1.33) 16 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 3-1] 난임환자의연령별분포 난임과관련이있는것으로알려진난관요인, 배란원인, 자궁원인, 복강원인등의임상적난임연관인자들을 ICD-10 코드로분류하여, 여성난임환자 841,668 명에서의질환유무를분석하였다. 각연관인자들의진단시점은난임진단전으로제한하였다. 여성난임환자에서동반되었던배란요인으로는무월경 (N91, 19.11%), 갑상선기능저하증 (E03, 6.01%), 갑상선기능항진증 (E05, 4.64%), 당뇨 (E1,3.90%) 다낭성난소증후군 (E282, 3.67%) 등이있는것으로확인되었고, 이는전체여성난임환자의 39.18% 를차지하였다. 자궁요인으로는근종 (D25, 6.65%) 로가장높은비율을차지하였고, 그다음으로폴립 (N84, 4.08%), 선근증 (N800, 1.63%), 자궁내막증식증 (N859, 0.9%), 습관성유산 (N96, 0.70%) 등이확인되었다. 복강요인으로는난소낭종 (N83, 5.7%), 자궁내막증 (N801-9, 3.68%) 이확인되었다. 난관요인으로는클라미디아 (A5), 매독 (A74), 골반염 (N73) 등염증관련이 23.91% 로확인되었고, 자궁외임신 (O00, 1.75%), 난관염증 (N70, 0.52%) 도확인되었다. 여성난임환자의 0.76% 에서유방암 (C50), 갑상선암 (C3), 위암 (C16) 이동반되었고, 정신과적진단을받은환자도 26.61% 로나타났다. 제 3 장연구결과 17

< 표 3-2> 여성난임의임상적연관인자분석 stratification ICD code disease Number(%) genetic endo uterus cervix ovary Tubal factor Cancer survivor PSY z15 z316 q96 turner 7,477 0.90% 0.90% E282 PCOS 30,478 3.67% E283 POF 1,913 0.23% E221 hyperprolactinemia 13,394 1.61% E03 hypothyroidism 49,925 6.01% E05 hyperthyroidism 38,549 4.64% E1 DM 32,428 3.90% N91 Amenorrhea 158,693 19.11% D25 myoma 55,191 6.65% N800 adenomyosis 13,504 1.63% N856 Asherman's synd 3,223 0.39% N84 polyp 33,906 4.08% N850 N859 Endometrial hyperplasia 7,474 0.90% N96 Habitual aborter 5,778 0.70% N879. D06 R4261-62 s/p conization 5,553 1% N801-9 Endometriosis 30,571 3.68% N83 Ovarian cyst 47,862 5.76% O00 Ectopic preg 14,513 1.75% N70 Tubal infection 4,295 0.52% A5 A74 N73 C50 C73 C16 Chlamydia syphylis PID Breast ca Thyroid ca Gastric ca 198,532 23.91% 39.18% 24.79% 26.18% 6,312 0.76% 0.76% F30-31 bipolar 3,468 0.42% F32-39 depression 58,234 7.01% F40-49 anxiety disorder 155,732 18.75% F50 eating disorder 2,173 0.26% F60-62 personality disorder 1,191 0.14% F70 mental retardation 142 0.02% 26.61% 18 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

제 2 절난임연관인자들이임신성공에미치는영향분석 Factors associated with successful pregnancy outcome in patients diagnosed with female infertility 체질량지수, 거주지, 소득수준의추가정보확인을위하여난임으로진단받은 841,669명의여성들중국가건강검진을받은 645,425명을대상으로임신성공에미치는인구사회학적및임상적난임연관인자들을분석하였다. 분석된난임연관인자들은환자의연령, 임신과거력, 체질량지수 (Body Mass Index, BMI), 거주지 ( 서울, 광역시, 그이외지역 ), 소득수준, 자궁근종, 자궁내막용종, 자궁내막증식증, 자궁경부이형성증, 자궁내막증, 다낭성난소증후군, 우울증이었다. 임신성공은출산행위청구코드인 R코드를기준으로하였다. < 표 3-3> 산부인과출산청구코드 episiotomy R4021-25 정상분만 R4351,53,56,58 R3131,33,36,38 R3141,43,46,48 R4361,62 R4370,76,79,80 제왕절개 R4514,16,17,18,19,20 V-bac R4522 < 표 3-4> 은연구대상자들의인구학적기본특성과임상적원인이차지하는빈도를 표로나타냈고, < 표 3-5> 은출산여부에따라인구학적특성과임상적원인의비율 차이분석을위해빈도분석 (chsiq~χ 2 test) 실시하였다. 제 3 장연구결과 19

< 표 3-4> 연구대상자기본적인특성 Effect N % 연령 BMI 임신력 지역 소득 근종 난소난종 용종자궁내막증식증 N87, D06 자궁내막증 우울증 총콜레스테롤 공복혈당 25-29세 162740 25.21 30-34세 295013 45.71 35-39세 130071 20.15 40-44세 46531 7.21 45-49세 11070 1.72 18이하 48898 7.58 18-24 455837 70.63 24이상 140690 21.80 없음 192012 29.75 있음 453413 70.25 서울 144858 22.44 광역시 158662 24.58 시도 341905 52.97 하 176289 27.31 중 129906 20.13 상 309325 47.93 없음 511198 79.20 진단 + 수술함 37225 5.77 진단 + 수술안함 97002 15.03 없음 535651 82.99 진단 + 수술함 30918 4.79 진단 + 수술안함 78856 12.22 없음 475065 73.60 진단 + 수술함 61862 9.58 진단 + 수술안함 108498 16.81 없음 572685 88.73 진단 + 수술함 22783 3.53 진단 + 수술안함 49957 7.74 없음 593792 92.17 진단 50437 7.83 없음 556649 86.25 진단 13490 2.09 진단 + 약제 72707 11.26 진단 + 약제 + 입원 2579 0.40 240 이하 604687 93.69 240 초과 40738 6.31 110 이하 549408 85.12 110 초과 96017 14.88 20 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

< 표 3-5> 난임연관인자들이출산에미치는영향분석 임신 X 임신 O 0 1 P-value 빈도 % 빈도 % <.0001 04.25-29 98074 24.31 64666 26.72 05.30-34 168589 41.79 126424 52.24 연령 06.35-39 85577 21.21 44494 18.39 07.40-44 40308 9.99 6223 2.57 08.45-49 10890 2.7 180 0.07 <.0001 임신력 임신력없음 175648 43.54 16364 6.76 임신력있음 227790 56.46 225623 93.24 <.0001 01.18이하 29702 7.36 19196 7.93 BMI 02.18-24 283060 70.16 172777 71.4 03.24이상 90676 22.48 50014 20.67 403438 241987 <.0001 서울 89490 22.18 55368 22.88 시도 광역시 98481 24.41 60181 24.87 시도 215467 53.41 126438 52.25 <.0001 의료보호 14406 3.6 11207 4.65 소득 하 119114 29.77 57175 23.72 중 82259 20.56 47647 19.77 상 184321 28.75 125004 19.5 <.0001 D25 수술함 26088 28.44 11137 26.2 수술안함 65634 71.56 31368 73.8 0.011 N83 수술함 20045 28.42 10873 27.7 수술안함 50480 71.58 28376 72.3 <.0001 N84, N85 수술함 40658 37.6 21204 34.07 수술안함 67468 62.4 41030 65.93 <.0001 N87, D06 수술함 15803 33.1 6980 27.92 수술안함 31937 66.9 18020 72.08 0.0017 E282 BMI<24 5939 71.64 3702 74.14 BMI 24 2351 28.36 1291 25.86 <.0001 우울증약 비복용 8489 14.4 5001 16.77 F32-39 복용 48619 82.47 24088 80.78 복용 + 입원 1849 3.14 730 2.45 제 3 장연구결과 21

임신과의관련성을보기위해우선인구학적특성별로관련성을확인하였고, 인구학적특성을보정하고임상적원인별로임신과의관련성을확인하기위해로지스틱회귀분석을실시하였다. 1. 난임환자의연령및임신과거력과출산관련성 < 표 3-6> 난임환자의연령및임신과거력과출산관련성 Odd Ratio 연령 25-29 1(ref) 95% Confidence Interval P-value 30-34 1.319 1.302 1.336 <.0001 35-39 1.231 1.211 1.251 <.0001 40-44 0.559 0.542 0.576 <.0001 45-49 0.106 0.091 0.122 <.0001 임신력 0 1(ref) 1 9.555 9.390 9.723 <.0001 연령의경우과거임신한경험을보정한후연령효과를살펴보면 25세에서 29세연령그룹을기준으로보았을경우 30세에서 34세의연령그룹의경우난임환자가출산할확률이 1.32배 (95% CI: 1.302~1.336) 증가하였다. 35-39세연령그룹의경우 25-29세연령보다 1.23배 (95% CI: 1.211~1.251) 증가하였고, 40-44세연령그룹에서는 0.56배 (95% CI: 0.542~0.576) 감소하였으며, 45-49세연령그룹에서는 0.11배 (95% CI: 0.091~0.122) 감소하는것으로보아난임환자의경우 40세를기점으로출산할확률이확연이낮아졌다. 임신과거력과출산관련성의경우과거임신경험이없는여성난임환자의출산확률을 1로보았을때, 임신을했던경산부의경우 9.555배 (95%, CI: 9.390~9.723) 로출산확률이더높은결과를보여 2차난임 (secondary infertility) 의경우임신성공률이훨씬높음을알수있다. 22 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

2. 난임환자의체질량지수와출산관련성 < 표 3-7> 난임환자의체질량지수와출산관련성 Odd Ratio BMI 18-24 1(ref) 95% Confidence Interval P-value <18 1.057 1.037 1.077 <.0001 >24 0.903 0.984 0.914 <.0001 난임환자들의체질량지수와출산과의관련성을살펴보면체질량지수 18에서 24를기준으로체질량지수가 18미만일때출산할확률이 1.06배 (95% CI: 1.037~1.077) 증가하였고, 체질량지수가 24를초과할때출산할확률은 0.90배 (95% CI: 0.891~0.914) 감소하였다. 체질량지수가높은경우출산율이감소하는추세를보였다. 3. 난임환자의거주지와출산관련성 < 표 3-8> 난임환자의거주지역과출산관련성 Odd Ratio 지역서울 1(ref) 95% Confidence Interval P-value 광역시 0.983 0.969 0.998 0.0235 시도 0.954 0.943 0.969 <.0001 난임환자들의거주지와출산과의관련성을살펴보면서울지역을기준으로보았을때, 광역시나시도지역에살고있는난임환자들과출산과의관련성을살펴보면, 각각 0.983(95% CI: 0.969~0.998), 0.954(95% CI: 0.943~969) 로광역시와시도지역이서울지역보다난임환자들이출산할확률이낮았고, 지역적차이에따라출산할확률이다르게나타났다. 제 3 장연구결과 23

4. 난임환자의소득수준과출산관련성 < 표 3-9> 난임환자의경제적상태와출산과의관련성 95% Odd Ratio Confidence Interval P-value 소득 하 1(ref) 중 1.202 1.184 1.220 <.0001 상 1.412 1.395 1.429 <.0001 난임환자들의소득수준과출산과의관련성을살펴보면소득이낮은그룹에비해중간그룹에서출산할확률이 1.202(95% CI: 1.184~1.220) 높았으며, 소득이높은그룹에서는출산할확률이 1.412(95% CI: 1.395~1.429) 높은것으로분석되었다. 난임환자들의소득수준이높을수록출산할확률이증가하였다. 5. 난임환자의자궁근종과출산관련성 < 표 3-10> 난임환자의자궁근종과출산관련성 근종 D25 Odd Ratio 95% Confidence Interval P-value 수술함 0.898 0.872 0.925 <.0001 수술안함 1(ref) 난임환자의연령, 임신과거력, 체질량지수, 거주지, 소득수준을보정한후자궁근종수술여부와출산의관련성을살펴보았다. 수술하지않은그룹에비해수술한경우출산할확률이 0.898(95% CI: 0.872~0.925) 감소하였다. 6. 난임환자의난소낭종과출산관련성 < 표 3-11> 난임환자의난소난종과출산관련성 난소난종 N83 Odd Ratio 95% Confidence Interval P-value 수술함 1.037 1.005 1.069 0.0215 수술안함 1(ref) 24 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

난임환자의연령, 임신과거력, 체질량지수, 거주지, 소득수준을보정한후난소 낭종의유무및수술여부와출산의관련성을살펴보았다. 수술하지않은그룹에 비해수술한경우출산할확률이 1.037(95% CI: 1.005~1.069) 증가하였다. 7. 난임환자의자궁내막용종및자궁내막증식증에대한소파술과출산관련성 < 표 3-12> 난임환자의용종혹은자궁내막증식증과출산관련성 Odd Ratio 95% Confidence Interval P-value 용종, 자궁내막증식증 N84, N85 수술함 0.865 0.846 0.884 <.0001 수술안함 1(ref) 난임환자의연령, 임신과거력, 체질량지수, 거주지, 소득수준을보정한후자궁내막용종및자궁내막증식증에대한소파수술여부와출산의관련성을살펴보았다. 자궁내막용종, 자궁내막증식증으로진단은받았으나수술적치료는하지않은그룹의출산확률을 1이라고했을때, 진단후수술적치료를한그룹에서출산확률은 0.865(95% CI: 0.846~0.884) 배로수술하지않은그룹보다출산확률이낮은결과를보였다. 8. 난임환자의자궁경부이형성증에대한원추형절제술과출산관련성 < 표 3-13> 난임환자의 N87, D06 과출산관련성 Odd Ratio 95% Confidence Interval P-value 자궁경부이형성증 N87, D06 수술함 0.817 0.788 0.848 <.0001 수술안함 1(ref) 난임환자의연령, 임신과거력, 체질량지수, 거주지, 소득수준을보정한후자궁경부이형성증에대한원추형절제술과출산관련성을살펴보았다. 자궁경부이형성증에대한진단은받았으나수술하지않은환자의출산확률을 1이라했을때, 자궁경부이형성증진단후원추형절제술을한그룹에서출산확률은 0.817(95% CI: 0.788~0.848) 배로수술하지않은그룹보다출산확률이낮은결과를보였다. 제 3 장연구결과 25

9. 난임환자의자궁내막증수술및수술후약제사용과출산관련성 < 표 3-14> 난임환자의자궁내막증과출산관련성 Odd Ratio 95% Confidence Interval P-value 자궁내막증 N801-809 진단 1(ref) 수술함 0.63 0.536 0.741 <.0001 수술 + 약제 1.628 1.251 2.119 0.0003 난임환자의연령, 임신과거력, 체질량지수, 거주지, 소득수준을보정한후자궁내막증수술및수술후약제사용과출산관련성을살펴보았다. 자궁내막증을진단받은그룹에서의출산확률을 1이라고하면자궁내막증을진단받고수술한경우 0.63(95% CI: 0.536~0.741) 배로출산확률이낮아진반면, 자궁내막증을진단받고수술적치료와함께약물치료를같이한그룹에서의출산확률은 1.628(95% CI: 1.251~2.119) 배높아지는경향을보였다. 10. 다낭성난소증후군으로진단받은난임환자의체질량지수에따른출산관련성 < 표 3-15> 난임환자의다낭성난소증후군과체질량지수에따른출산관련성 Odd Ratio 95% Confidence Interval P-value PCOS E282 BMI<24 1(ref) BMI 24 0.989 0.904 1.081 0.8013 난임환자의연령, 임신과거력, 체질량지수, 거주지, 소득수준을보정한후다낭성난소증후군으로진단받은 (ICD10-CODE: E282) 난임환자들의체질량지수에따른출산과의관련성을살펴보았다. 체질량지수 24를기준으로체질량지수가 24를초과하는경우출산할확률이 0.989(95% CI: 0.904~1.081) 감소하였으나통계적으로유의하지않았다. 26 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

11. 난임환자의동반된우울증과출산관련성 < 표 3-16> 난임환자의우울증과출산관련성 Odd Ratio 95% Confidence Interval P-value 우울증약 F32-39 비복용 1(ref) 복용 0.928 0.889 0.968 0.0005 복용 + 입원 0.873 0.787 0.969 `0.0104 난임환자의연령, 임신과거력, 체질량지수, 거주지, 소득수준을보정한후우울증으로진단받은 (ICD10-CODE: F32~F39) 난임환자들의출산력을살펴보았다. 우울증으로진단받은난임환자들중우울증진단만받은그룹의출산확률을 1 기준으로보았을때, 우울증약을복용하는경우출산확률이 0.928(95% CI: 0.889~0.968) 배로나타났고, 우울증약복용과입원한그룹의경우 0.873(95% CI: 0.787~0.969) 배로우울증치료단계가높아질수록출산확률은감소하는추세를보였다. 제 3 절 NOMOGRAM a prediction model of successful pregnancy outcome in patients diagnosed with infertility 난임으로진단받은환자들중출산예측모형을만들기위해난임으로진단받은후출산여부를조사하여 2006년부터 2015년까지 25세부터 49세까지환자를대상으로이들중건강검진내역이있었던 645,425 명을대상으로출산에영향이있을것으로생각되는요인인연령, 체질량지수, 과거임신력, 경제적수준그리고임상적원인인자궁근종, 난소낭종등을고려하여출산예측모형을설계하였다. 대상자들의인구사회학적용인과임상적요인들을조사하여출산과얼마나관련이있으며그관련성을 nomogram 이라는분석을통해각요인별점수화를하여출산예측모형을만들고자한다. 분석을통해만들어진출산예측모형은요인별점수를통해출산할확률을확인하고각요인들이얼마만큼기여하고있는지확인하는정도로만판단하면될것같다. 제 3 장연구결과 27

[ 그림 3-2] 연구설계 flow chart < 표 3-17> 요인별출산관련성 연령 BMI 임신력 지역 소득 근종 D25 Effect OR 95% Confidence Interval P-value 25-29세 1(ref) 30-34세 1.352 1.333 1.372 <.0001 35-39세 1.292 1.269 1.317 <.0001 40-44세 0.58 0.56 0.602 <.0001 45-49세 0.107 0.09 0.128 <.0001 18-24 1(ref) 18이하 1.023 0.999 1.048 0.0553 24이상 1.010 0.995 1.026 0.2002 없음 1(ref) 있음 10.962 10.741 11.189 <.0001 서울 1(ref) 광역시 0.94 0.923 0.957 <.0001 시도 0.917 0.903 0.931 <.0001 하 1(ref) 중 1.087 1.067 1.107 <.0001 상 1.151 1.134 1.168 <.0001 없음 1(ref) 진단 + 수술함 0.809 0.786 0.833 <.0001 진단 + 수술안함 0.904 0.887 0.921 <.0001 28 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

난소난종 N83 용종, 자궁내막증식증 N84, N85 자궁경부이형성증 N87, D06 자궁내막증 N801-809 우울증 F32-F39 총콜레스테롤 공복혈당 없음 1(ref) 진단 + 수술함 1.066 1.034 1.1 <.0001 진단 + 수술안함 0.945 0.926 0.964 <.0001 없음 1(ref) 진단 + 수술함 0.804 0.787 0.821 <.0001 진단 + 수술안함 0.923 0.907 0.939 <.0001 없음 1(ref) 진단 + 수술함 0.789 0.761 0.817 <.0001 진단 + 수술안함 0.964 0.941 0.987 0.0021 없음 1(ref) 진단 0.978 0.955 1.001 0.1345 없음 1(ref) 진단 1.077 1.031 1.125 0.0008 진단 + 약제 0.951 0.932 0.971 <.0001 진단 + 약제 + 입원 0.901 0.807 1.006 0.0634 240 이하 1(ref) 240 초과 0.95 0.926 0.975 0.0001 110 이하 1(ref) 110 초과 0.959 0.942 0.976 <.0001 [ 그림 3-3] 각요인별출산가능성의 NOMOGRAM 제 3 장연구결과 29

연령의경우 1은 25세-29세, 2는 30세-34세, 3은 35-39세 4는 40세-44세, 5는 45세-49세를나타내며 40세이상에서출산할확률이급격하게낮아졌으며, 난임으로진단받더라도과거임신이력이있다면출산할확률이높은것으로분석되었다. 근종의경우없는사람이출산확률이높았으며, 난소난종의경우수술한경우출산확률이높았으며, 용종이나자궁내막증식증은없는사람이출산할확률이높았다. 우울증은진단만받은경우약을먹거나입원한적이있던사람에비해출산확률이높았으며, 총콜레스테롤의경우 240 미만인사람, 공복혈당은 110 미만인사람들이출산확률이높았다. [ 그림 3-4] 노모그램의모형진단 Reciever Operating Curves(ROC) 그래프 Nomogram 을통해난임환자들이출산할확률을예측해보기위해 Reciever Operating Curve(ROC) 분석을실시하였고, ROC 분석의 Area Under Curve(AUC) 면적이 0.721 로약 72% 정확성이있는것으로분석되었다. 30 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

제 4 절다낭성난소증후군난임환자의예후 난임으로진단받은 841,668 명중, 난임으로진단받기전 2007년부터 2012년까지다낭성난소증후군으로진단받고건강검진을시행하여체질량지수정보가확보된 12754 명을실험군으로지정하였다. 실험군에대한대조군으로는연령과체질량지수를매칭변수로하여난임환자중다낭성난소증후군을진단받지않은 63770명을선정하였다 (1:5 매칭, matched cohort design). 이들을대상으로후향적코호트연구기법을이용, 다낭성난소증후군진단여부에따라 2016년까지추적관찰하였을때당뇨, 정신과적질환, 자궁외임신, 유산, 난소과자극증후군, 자궁내막용종, 자궁내막증식증, 무월경, 자궁내막암의발생위험률을분석해보았다. 이를위해다낭성난소증후군난임환자들이다른질환발생까지소요되는시간과발생여부를확인하기위해비례위험모형방법을이용하고발생위험률이추정가능한 Cox 비례위험모형 (Cox proportional hazard model) 회귀분석을실시하였다. [ 그림 3-5] 다낭성난소증후군연구설계 flow chart 제 3 장연구결과 31

< 표 3-18> 다낭성난소증후군난임환자의인구사회학적특성 PCOS 12574 N(%) Non PCOS 63770 N(%) p age BMI 30세미만 8053(16.67) 40265(83.33) 30-39 4541(16.67) 22705(83.33) 40세이상 160(16.67) 800(83.33) 18> 929(16.67) 4645(83.33) 18-24 8227(16.67) 41135(83.33) 24< 3598(16.67) 17990(83.33) 1.000 1.000 다낭성난소증후군난임환자 12574명중추적관잘기간동안당뇨 (E10-14) 로진단받고당뇨에대한약물치료를받은환자는 834명 (7.29%) 이었고, 대조군 63770명중 1603명 (2.73%) 이었다. 난임환자중당뇨를진단받고약물치료를하는경우가발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 2.444배 (95% CI: 2.21~2.702) 높은것으로나타났다. 다낭성난소증후군난임환자 12574명중추적관잘기간동안정신과적질환 (F00-99) 으로진료받은환자는 4483명 (35.15%) 이었고, 대조군 63770명중 21330명 (33.45%) 이었다. 난임환자중정신과적질환이발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 1.065(95% CI: 1.020~1.112) 배높았다. 다낭성난소증후군난임환자 12574 명중추적관잘기간동안자궁외임신 (O00) 으로진료받은환자는 1165명 (9.13%) 이었고, 대조군 63770명중 5927명 (9.29%) 이었다. 난임환자중자궁외임신이발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 1.130(95% CI: 1.054~1.213) 배높았다. 다낭성난소증후군난임환자 12574명중추적관잘기간동안유산 (O02-08) 으로진료받은환자는 3109명 (24.38%) 이었고, 대조군 63770명중 16400명 (25.72%) 이었다. 난임환자중유산이발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은 32 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 1.106(95% CI: 1.059~1.155) 배높았다. 다낭성난소증후군난임환자 12574명중추적관잘기간동안난소과자극증후군 (N98) 으로진료받은환자는 433명 (3.4%) 이었고, 대조군 63770명중 998명 (1.56%) 이었다. 난임환자중난소과자극증후군이발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 2.202(95% CI: 1.965~12.467) 배높았다. 다낭성난소증후군난임환자 12574명중추적관잘기간동안자궁내막증식증으로 (N850, N859) 으로진단받고자궁내막소파술 (R4241, R4521) 을시행받은환자는 349명 (2.79%) 이었고, 대조군 63770명중 834명 (1.33%) 이었다. 난임환자중자궁내막증식증으로자궁내막소파술을시행받게될위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 2.15(95% CI: 1.856~2.490) 배높았다. 다낭성난소증후군난임환자 12574 명중추적관잘기간동안자궁내막암 (C541) 으로진료받은환자는 30명 (0.24%) 이었고, 대조군 63770명중 65명 (0.1%) 이었다. 난임환자중자궁내막암이발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 2.549(95% CI: 1.592~4.081) 배높았다. 다낭성난소증후군난임환자의경우다낭성난소증후군진단후자궁내막암진단까지평균 30.96개월이소요되었고, 평균연령은 29.96, 표준편차는 3.69이었다. 다낭성난소증후군이없던난임환자의경우자궁내막암진단까지평균 38.76개월이소요되었고, 평균연령은 31.6, 표준편차는 4.34이었다. 다낭성난소증후군난임환자의경우임상적원인과의관련성중통계적으로유의하게추정된결과만이용하여사건이발생한시점마다구간발생률을계산하여 kaplan-meier(product limit) 곡선으로표현하였다. 제 3 장연구결과 33

< 표 3-19> 다낭성난소증후군난임환자의질환별빈도 PCOS 진단 (12,754 명 ) 대조군 (63,770 명 ) P-vaule 당뇨 (E10-14) + 약제 834 7.29 1603 2.73 <.0001 우울증 (F32-39) 1627 12.76 7610 11.93 0.0092 우울증 (F32-39)+ 약제 1379 11.03 6339 9.94 0.003 우울증 (F32-39)+ 입원 172 1.35 759 1.19 0.1364 정신질환 (F00-99) 4483 35.15 21330 33.45 0.0002 자궁외임신 (O00) 1165 9.13 5927 9.29 0.5696 유산 (O02-O08) 3109 24.38 16400 25.72 0.0015 난소괴자극증후군 (N98) 433 3.4 998 1.56 <.0001 용종 (N84+R4241R4521) 자궁내막증식 (N850+R42414521 N859+R42414521) 909 7.57 4538 7.63 0.8338 349 2.79 834 1.33 <.0001 무월경 (N91) 8233 64.55 28419 44.56 <.0001 자궁내막암 (C541) 30 0.24 65 0.1 <.0001 < 표 3-20> 다낭성난소증후군난임환자질환별발생위험률 당뇨 (E10-14) + 약제 Hazard ratio 95% Confidence interval p 2.444 2.21 2.702 <.0001 우울증 (F32-39) 1.063 0.996 1.135 0.666 우울증 (F32-39)+ 약제 1.066 0.993 1.145 0.0789 우울증 (F32-39)+ 입원 1.052 0.823 1.344 0.6877 정신질환 (F00-99) 1.065 1.020 1.112 0.0043 자궁외임신 (O00) 1.130 1.054 1.213 0.0006 유산 (O02-O08) 1.106 1.059 1.155 <.0001 난소괴자극증후군 (N98) 용종 (N84+R4241R4521) 자궁내막증식 (N850+R42414521 N859+R42414521) 2.202 1.965 2.467 <.0001 1.012 0.935 1.096 0.7666 2.15 1.856 2.49 <.0001 무월경 (N91) 1.541 1.482 1.603 <.0001 자궁내막암 (C541) 2.549 1.592 4.081 <.0001 34 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 3-6] PCOS 진단받은환자에서당뇨 (E10-E14) 발생위험생존곡선 [ 그림 3-7] PCOS 진단받은환자에서정신질환 (F00-F99) 발생위험생존곡선 제 3 장연구결과 35

[ 그림 3-8] PCOS 진단받은환자에서유산 (O02-O08) 발생위험생존곡선 [ 그림 3-9] PCOS 진단받은환자에서자궁외임신 (O00) 발생위험생존곡선 36 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 3-10] PCOS 진단받은환자에서난소과자극증후군 (N98) 발생위험생존곡선 [ 그림 3-11] PCOS 진단받은환자에서자궁내막증식증 (N850, N859) 발생위험생존곡선 제 3 장연구결과 37

[ 그림 3-12] PCOS 진단받은환자에서무월경 (N91) 발생위험생존곡선 [ 그림 3-13] PCOS 진단받은환자에서자궁내막암 (C541) 발생위험생존곡선 38 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

제 5 절자궁내막증난임환자의예후 난임으로진단받은 841,668명중, 난임으로진단받기전 2007년부터 2012 년까지자궁내막증으로진단받고건강검진을시행하여체질량지수정보가확보된 14147 명을실험군으로지정하였다. 실험군에대한대조군으로는연령과체질량지수를매칭변수로하여난임환자중자궁내막증을진단받지않은 70735 명을선정하였다 (1:5 매칭 ). 이들을대상으로자궁내막증진단여부에따라 2016년까지추적관찰하였을때우울증, 불안증, 출산, 자궁외임신, 유산, 조기난소부전, 난소암의발생위험률을분석해보았다. 이를위해자궁내막증으로진단받은난임환자들이다른질환발생까지소요되는시간과질환발생여부를확인하기위해비례위험모형방법을이용하고발생위험률이추정가능한 Cox 비례위험모형 (Cox proportional hazard model) 회귀분석을실시하였다. [ 그림 3-14] 자궁내막증연구설계 flow chart 제 3 장연구결과 39

< 표 3-21> 자궁내막증난임환자의인구사회학적특성 endometriosis 14147 N(%) Non endometriosis 70735 N(%) p age BMI 30세미만 5473(16.67) 27365(83.33) 30-39 7485(16.67) 37425(83.33) 40세이상 1189(16.67) 5945(83.33) 18> 1231(16.67) 6155(83.33) 18-24 10191(16.67) 50955(83.33) 24< 2725(16.67) 13625(83.33) 1.000 1.000 자궁내막증난임환자 14147 명중추적관찰기간동안우울증 (F32-39) 로진단받은환자는 2032명 (14.36%) 이었고, 대조군 70735명중 9123명 (12.90%) 이었다. 자궁내막증난임환자 14147명중추적관잘기간동안우울증 (F32-39) 로진단받고추가약제를복용한환자는 1741명 (12.56%) 이었고, 대조군 70735명중 7733명 (11.15%) 이었다. 자궁내막증난임환자 14147명중추적관잘기간동안우울증 (F32-39) 로진단받고입원기왕력이있던환자는 257명 (1.82%) 이었고, 대조군 70735명중 1013명 (1.43%) 이었다. 난임환자중우울증이발생할위험도는자궁내막증을진단받지않은난임환자들에비해자궁내막증난임환자에서 1.071(95% CI: 1.009~1.136) 배높았고, 우울증진단및약물복용을하게될발생위험도는 1.083(95% CI:1.016~1.154) 배높았고, 우울증진단및입원할위험도는 1.309(95% CI:1.080~1.586) 배높았다. 자궁내막증난임환자 14147명중추적관찰기간동안출산한경우는 5195명 (36.72%) 이었고, 대조군 70735명중 27951명 (39.52%) 이었다. 난임환자중출산할확률은자궁내막증을진단받지않은난임환자들에비해자궁내막증난임환자에서 0.837(95% CI: 0.812~0.863) 배로나타나, 자궁내막증난임환자의임신성공률이낮은것으로확인되었다. 자궁내막증난임환자 14147명중추적관잘기간동안자궁외임신 (O00) 으로진료받은환자는 1317명 (9.13%) 이었고, 대조군 70735명중 6034명 (8.53%) 이었다. 40 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

난임환자중자궁외임신이발생할위험도는자궁내막증을진단받지않은난임환자들에비해자궁내막증난임환자에서 1.111(95% CI: 1.035~1.192) 배높았다. 자궁내막증난임환자 14147명중추적관잘기간동안유산 (O02-08) 으로진료받은환자는 3242명 (22.92%) 이었고, 대조군 70735명중 17710명 (25.04%) 이었다. 난임환자중유산이발생할위험도는자궁내막증을진단받지않은난임환자들에비해자궁내막증난임환자에서 1.043(95% CI: 0.999~1.089) 배높았다. 자궁내막증난임환자 14147명중추적관찰기간동안조기난소부전 (E283) 으로진단받은환자는 261명 (1.84%) 이었고, 대조군 70735명중 630명 (0.89%) 이었다. 난임환자중조기난소부전이발생할위험도는자궁내막증을진단받지않은난임환자들에비해자궁내막증난임환자에서 2.557(95%CI:2.181~2.999) 배높았다. 자궁내막증난임환자 14147명중추적관찰기간동안난소암 (C56) 으로진단받은경우는 1093명 (7.73%) 이었고, 대조군 70735명중 808명 (1.14%) 이었다. 난임환자중난소암이발생할위험도는자궁내막증을진단받지않은난임환자들에비해자궁내막증난임환자에서 4.039배 (95%CI:3.812~4.872) 높았다. 841668 명의난임환자중, 자궁내막증난임환자의경우자궁내막증진단후난소암진단까지평균 23.4개월이소요되었고평균연령은 33.77, 표준편차는 5.46, 자궁내막증이없던난임환자의경우난소암진단까지평균 37.2개월이소요되었고, 평균연령은 35.92, 표준편차는 5.82 였다. 자궁내막증난임환자의경우임상적원인과의관련성중통계적으로유의하게추정된결과만이용하여사건이발생한시점마다구간발생률을계산하여 kaplan-meier(product limit) 곡선으로표현하였다. 제 3 장연구결과 41

< 표 3-22> 자궁내막증난임환자의질환별빈도 자궁내막증진단 (14,147 명 ) 대조군 (70,735 명 ) P-vaule 우울증 (F32-39) 2032 14.36 9123 12.90 <.0001 우울증 (F32-39) + 약제우울증 (F32-39) + 입원 1741 12.56 7733 11.15 <.0001 257 1.82 1013 1.43 <.0001 불안장애 (F40-49) 3786 26.76 17325 24.49 <.0001 출산 5195 36.72 27951 39.52 <.0001 자궁외임신 (O00) 1317 9.31 6034 8.53 0.0026 유산 (O02-08) 3242 22.92 17710 25.04 <.0001 생리통, 골반통, 만성통증 (N94, R102, R522) 5766 40.76 19732 27.90 <.0001 POF(E283) 261 1.84 630 0.39 <.0001 난소암 (C56) 1093 7.73 808 1.14 <.0001 < 표 3-23> 자궁내막증난임환자의질환별발생위험률 Hazard ratio 95% Confidence interval p 우울증 (F32-39) 1.071 1.009 1.136 0.0234 우울증 (F32-39) + 약제우울증 (F32-39) + 입원 1.083 1.016 1.154 0.0149 1.309 1.080 1.586 0.0061 불안장애 (F40-49) 1.085 1.040 1.133 0.0002 출산 0.837 0.812 0.863 <.0001 자궁외임신 (O00) 1.111 1.035 1.192 0.0037 유산 (O02-08) 1.043 0.999 1.089 0.0573 생리통, 골반통, 만성통증 (N94, R102, R522) 1.481 1.427 1.538 <.0001 POF(E283) 2.577 2.181 2.999 <.0001 난소암 (C56) 4.309 3.812 4.872 <.0001 42 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 3-15] 자궁내막증으로진단받은환자에서우울증발생위험생존곡선 [ 그림 3-16] 자궁내막증으로진단받은환자에서우울증 ( 약복용 ) 발생위험생존곡선 제 3 장연구결과 43

[ 그림 3-17] 자궁내막증으로진단받은환자에서우울증 ( 입원 ) 발생위험생존곡선 [ 그림 3-18] 자궁내막증으로진단받은환자에서불안장애 (F40-49) 발생위험생존곡선 44 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 3-19] 자궁내막증으로진단받은환자에서출산발생위험생존곡선 [ 그림 3-20] 자궁내막증으로진단받은환자에서자궁외임신이발생위험생존곡선 제 3 장연구결과 45

[ 그림 3-21] 자궁내막증으로진단받은환자에서유산 (O02-O08) 발생위험생존곡선 [ 그림 3-22] 자궁내막증으로진단받은환자에서생리통, 골반통, 만성통증 (N94, R102, R522) 발생위험생존곡선 46 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 3-23] 자궁내막증으로진단받은환자에서조기난소부전 (E283) 발생위험 생존곡선 [ 그림 3-24] 자궁내막증으로진단받은환자에서난소암 (C56) 발생위험생존곡선 제 3 장연구결과 47

제 4 장 고찰

4 제장고찰 합계출산율 (Total Fertility Rate:TFR) 이란여성 1명이평생동안낳을것으로예상되는평균출생아수를나타내는지표로서, 이를토대로출산력정도를가늠할수있다. 우리나라의경우 2005 년 1.076 명으로최저치를나타낸후서서히증가하는추세였으나, 2016 년합계출산율이 1.17명으로나타나는바, 이는 2015 년합계출산율 1.25명보다 0.08명감소 (-5.6%) 한것으로확인되었다. 2015년도합계출산율 1.25 명은전세계 224개국중 220위에속하는수치로최하위권이다. 합계출산울 1위는아프리카니제르로 6.62명이었으며, 최하위인 224위는싱가포르로 0.82명을나타내었다. OECD 35개회원국중에는이스라엘이 2.66 명으로 1위였고, 우리나라는 35위로최하위권에머물렀다.15 낮은합계출산율과평균수명의증가로인하여출생인구에서사망인구를제한인구의자연증가역시감소하는추세로나타났다. 2016 년우리나라인구는 12만 5천 3백명이증가한것으로보고되었는데, 이는 2015년보다 3만 7천 2백명 (-22.9%) 감소한것으로, 1970년통계작성이래가장낮은최저치로확인되었다. 1 [ 그림 4-1] 우리나라 1970 년 ~2015 년출산추이 ( 출처 : 통계청 ) 제 4 장고찰 49

[ 그림 4-2] 우리나라 1970 년 ~2015 년합계출산율 ( 출처 : 통계청 ) 출생아수의감소원인으로가임기여성들의결혼및임신에대한인식변화, 사회진출에따르는양육부담등의사회적요인및만혼화에따른여성수태능력의저하가고려될수있다. 반면임신및출산을원하지만자연임신에어려움을겪는난임환자들은증가하는추세이다. 건강보험통계를토대로확인할수있듯이, 2001년 12만 6865명으로확인된난임환자는 2014년 20만 9319명으로 64.9% 증가되었다. 저출산대책의일환으로임신을원하는난임환자들에대한지원방안이야말로가장효율적이면서도필요시되는인구정책이라고할수있겠다. 인구감소에대한절박함에발맞춰 2016년보건복지부에서는모자보건사업의일환으로청소년산모의임신및출산의료비지원, 난임부부시술비지원, 영유아건강검진, 고위험임산부의료비지원, 저소득층의기저귀및조제분유지원등의사업을진행하였다. 이중 ' 난임부부시술비지원사업 ' 은 2006 년에도입되었는데체외수정시술비지원을시작으로, 나아가 2010년부터는인공수정시술비의일부또한지원하고있다. 특히 2016년 9월부터난임가정의소득제한을전면폐지하여소득수준에관계없이모든난임부부에게시술비를지원하고있다. 2 난임부부지원사업을통해살펴본지원대상자들의난임원인을보면인공수정의경우원인불명 77.1%, 기타 9.4%, 남성요인 9.3%, 자궁내막증 3.1%, 남성요인및기타요인 0.7% 이었고, 체외수정의경우난임원인은원인불명이 51.8%, 난관요인 25.4%, 남성요인 10.0%, 배란요인 9.8%, 복강요인 5.3% 순으로나타났다. 3 여러보고자들에따르면임상적으로난임의원인은여성요인 30-40%, 50 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

남성요인 30-40%, 원인불명 10-30% 로원인불명이가장낮게나타난다. 18,19,20 이에저자들은국민건강보험맞춤형자료를이용하여우리나라난임여성환자들의난임연관인자 (infertility associated factors) 들을분석해보고자하였다. 2006 년 1월부터 2015 년 12월 31일까지자격기준난임 (N97, N46) 으로진단받은연령 25세부터 49세 841668명을연구대상자로선정하였다. 국민건강보험맞춤형자료에는자격 (ICD 코드 ), 사회경제적정보, 병원이용내역및요양기관정보등이개제되어있다. 난임으로진단받은연구대상자 841668 명에서여성난임의임상적연관인자로알려져있는터너증후군 (Z15, Z16, Q96), 다낭성난소증후군 (E282), 조기난소부전 (E283), 고프로락틴혈증 (E221), 갑상선기능저하증 (E03), 갑상선기능항진증 (E05), 당뇨 (E1), 무월경 (N91), 자궁근종 (D25) 선근증 (N800) 자궁내유착 (N856), 자궁내막폴립 (N84), 자궁내막증식증 (N85), 자궁외임신 (O009), 난관수종 (N701), 난관농양 (N709), 난소낭종 (N83), 자궁내막증 (N801-809), 자궁경부상피내암 (N879), 자궁경부이형성증 (D06), 매독 (A74), 클라미디아 (A5), 골반염 (N73), 유방암 (C50), 갑상선암 (C73), 위암 (C16), 우울증 (F32-34) 및기타정신질환 (F00-99) 의분포를분석하였다. 난임의임상적연관인자들의진단은난임진단이전에등록된경우로제한하여전후관계를명확히하였다. 여성난임환자의임상적연관인자들의분석결과배란요인으로는무월경 (N91, 19.11%), 갑상선기능저하증 (E03, 6.01%), 갑상선기능항진증 (E05, 4.64%), 당뇨 (E1,3.90%) 다낭성난소증후군 (E282, 3.67%) 등이있는것으로확인되었고, 이는전체여성난임환자의 39.18% 를차지하였다. 자궁요인으로는근종 (D25, 6.65%) 이가장높은비율을차지하였고. 그다음으로폴립 (N84, 4.08%), 선근증 (N800, 1.63%), 자궁내막증식증 (N859, 0.9%), 습관성유산 (N96, 0.70%) 등이확인되었다. 복강요인으로는난소낭종 (N83, 5.7%) 과자궁내막증 (N801-9, 3.68%) 이확인되었다. 난관요인으로는클라미디아 (A5), 매독 (A74), 골반염 (N73) 등염증관련이 23.91% 로확인되었고, 자궁외임신 (O00, 1.75%), 난관염증 (N70, 0.52%) 도확인되었다. 여성난임환자의 0.76% 에서유방암 (C50), 갑상선암 (C3), 위암 (C16) 이동반되었고, 정신과적진단을받은환자도 26.61% 로나타났다. 연구결과에서나타났듯이난임으로진단받은여성환자들은난임연관인자로알려져있는질환들이동반된경우가많았다. 질환의동반유무가질환의난임원인인자로서의 제 4 장고찰 51

역할을의미한다고볼수는없지만, 난임자체가한가지원인으로유발되는질환이아닌만큼, 동반질환의유무를파악하여이에대한적절한치료를선행하고불필요한보조생식시술을지양하는것이근거중심의난임치료임은의심할여지가없다고하겠다. 또한난임의원인을임상적질환에의한것으로만국한하지말고, 환경오염, 흡연, 음주등의환경요인과의연관성에대한연구또한필요함이대두되고있는바이다. 21,22 국민건강보험맞춤형자료에서는확인할수없는체질량지수, 거주지, 소득수준의추가정보확인을위하여여성난임환자 841,668명중국가건강검진을받은 645,425 명을대상으로임신성공에미치는인구사회학적및임상적난임연관인자들을분석하였다. 분석된난임연관인자들은환자의연령, 임신과거력, 체질량지수 (Body Mass Index, BMI), 거주지 ( 서울, 광역시, 그이외지역 ), 소득수준, 자궁근종, 자궁내막용종, 자궁내막증식증, 자궁경부이형성증, 자궁내막증, 다낭성난소증후군, 우울증의여부였다. 임신성공은출산관련행위청구코드인 R코드를기준으로하였다. 이자료를바탕으로 nomogram 분석을통해각연관인자들을점수화를시켜이들이출산에미치는예측모형을만들어보고자하였다. 난임환자와연령과의연관성확인을위해과거에임신한경험을보정한후연령효과를살펴보았다. 25세에서 29세연령그룹의출산관련성을 1로설정하면 40세에서 44세까지의연령그룹에서출산확률은 0.559배 (95% CI: 0.542~0.576) 로급격히낮아지는추세를보였고 45세에서 49세연령그룹도마찬가지로 0.106배 (95% CI: 0.091~0.122) 로낮아지는경향을보였다. Menken등은피임하지않은부부들의임신및출산연구에서, 출산율감소와가장관련이있는인자는여성의나이라고보고하였다. 17 30대연령그룹에서 20대보다출산확률이높게나타나는것은체외수정등의임신시도율이 20대보다높게나타나기때문인것으로보인다. 본연구의한계점은국민건강보험자료에포함되어있지않은비급여항목에대한분석이배제된점이다. 그럼에도불구하고, 특정기관이나특정지역에치우치지않은대규모연구대상자를선정하여시행했다는것에의의를두는바이다. 광역시의경우 0.983 배 (95% CI: 0.969~0.998) 로서울지역보다출산비율이낮았고시, 도의경우 0.954 배 (95% CI: 0.943~0.969) 로역시서울지역보다낮은출산확률을보이는것으로나타났다. 결과적으로서울지역이기타광역시, 시, 도지역의 52 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

난임환자들보다출산확률이높은것으로나타났는데이는의료서비스가기타지역보다밀집되어있고의료의다양성및접근성또한높아, 다른지역보다많은의료서비스의기회를가질수있어출산확률또한높게나타나는것으로보인다. 난임환자의경제적상태와출산과의관련성을살펴보면소득이낮은그룹의출산을 1 기준으로보았을때소득이중간그룹인경우출산확률이 1.202(95% CI:1.184~1.220) 배높았고소득이상위인그룹의경우출산확률이 1.412(95% CI:1.395~1.429) 배높은것으로나타났다. 결과적으로소득수준이높아질수록출산비율도더높아지는것을알수있다. 난임환자의경우체외수정등의임신시도에고액의비용이들어가는점을감안할때소득이높을수록임신시도를더많이해볼수있고저소득층의경우경제적부담으로기회가적어질가능성이많으며출산이후의양육비부담도고려조건이었을것으로생각된다. 교정가능한원인들을살펴볼때대부분적극적인원인제거 ( 수술 ) 치료는오히려임신에큰도움을주지못하는것으로관찰되었는데, 이것은모든경우에있어수술적인치료가임신률을반드시높이지는않기때문에환자상태의개별화에따른신중한치료가임신성공에있어중요한선택이라고해석할수있다. 근종의경우개수, 위치, 크기등영향을주는인자들에따른수술방법과수술예후가반영되는추가분석을통해자궁근종수술에의한임신증대효과를구별해볼필요가있겠다. 자궁내막용종및증식증의경우도마찬가지로수술적치료는내막손상이라는관점에서생각해볼때조심스런접근이필요시된다고하겠다. 자궁내막증의경우관심과치료가지속되지않으면재발을잘하는특성상, 수술만한환자들에있어서잦은재발로인한난소기능저하및유착등의발생으로말미암아, 수술후약물치료를동반한그룹에서출산율이더높게보고되었을것으로생각된다. 환자개개인의의무기록을확인한연구가아니었기때문에, 자궁내막증의중증도, 자궁선근증의동반유무에따른차이를확인할수없었던점은본연구의또다른제한점이라하겠다. 자궁내막증을제외한난소낭종의경우수술적제거가임신성공에도움이된것으로확인되었다. 이경우에있어서도낭종의크기, 악성도등개별화에따른적절한수술결정이요구되어지는바이다. 배란장애에의한난임의주원인질환인다낭성난소증후군은희발월경 / 무월경, 남성호르몬과다의임상적 / 생화학적검사결과, 초음파소견중 2가지를충족할때 제 4 장고찰 53

진단되는데, 지속적인에스트로겐에노출에의해자궁내막증식증또는자궁내막암의발생위험도가높은것으로알려져있다. 11,12 다낭성난소증후군은하나의혈액검사나영상촬영검사를통하여진단되는질환이아니기때문에, 위의진단기준을적용한다고하더라도유병률에는보고자들마다차이가있다. 그러나표에서보듯이 2006년부터 2015년까지의진단코드 E283으로진료받은환자들은꾸준한증가추세를보이고있다. < 표 4-1> 다낭성난소증후군환자추이 year 빈도 백분율 2006 11179 7.94 2007 12631 8.97 2008 13097 9.30 2009 13731 9.74 2010 15504 11.01 2011 15181 10.78 2012 14663 10.42 2013 14567 10.35 2014 15196 10.79 2015 15044 10.69 출처 : 국민건강보험청구자료 [ 그림 4-3] 다낭성난소증후군환자추이 ( 출처 : 국민건강보험청구자료 ) 본연구에서는난임으로진단받은 841,668 명중, 난임으로진단받기전 2007 년부터 2012 년까지다낭성난소증후군으로진단받고건강검진을시행하여체질량지수정보가 54 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

확보된 12754명을실험군으로지정하였다. 실험군에대한대조군으로는연령과체질량지수를매칭변수로하여난임환자중다낭성난소증후군을진단받지않은 63770명을선정하였다 (1:5 매칭 ). 후향적코호트분석방법을이용하여이들을대상으로다낭성난소증후군진단여부에따라 2016년까지추적관찰하였을때당뇨, 정신과적질환, 자궁외임신, 유산, 난소과자극증후군, 자궁내막용종, 자궁내막증식증, 무월경, 자궁내막암의발생위험률을분석해보았다. 다낭성난소증후군난임환자 12574명과다낭성난소증후군이아닌난임환자 63770명의추적관찰결과, 다낭성난소증후군난임환자에서당뇨 (E10-14) 발생위험도가 2.444배 (95% CI: 2.21~2.702), 난소과자극증후군 (N98) 의발생위험도가 2.202배 (95% CI: 1.965~12.467), 자궁내막증식증으로 (N850, N859) 으로진단받고자궁내막소파술 (R4241, R4521) 시술발생위험도가 2.15배 (95% CI: 1.856~2.490), 자궁내막암 (C541) 발생위험도가 2.549배 (95% CI: 1.592~4.081) 증가함을확인할수있었다. 다낭성난소증후군난임환자 12574명중추적관찰기간동안정신과적질환 (F00-99) 으로진료받은환자는 4483명 (35.15%) 이었고, 대조군 63770명중 21330명 (33.45%) 이었다. 난임환자중정신과적질환이발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은난임환자들에비해다낭성난소중후군난임환자에서 1.065(95% CI: 1.020~1.112) 배높았다. 다낭성난소증후군환자들의혈중고안드로겐혈증이이론적으로정신과질환발현과관계가있다는보고들이있으나, 실제혈액수치를비교하여의미있는결과를도출한보고는아직까지없는상태이다. 23,24,25 타연구와비교할때본연구에서다낭성난소증후군환자에서우울증발생위험도가낮게나타난것은, 난임을진단받은환자라는대전제하에서연구가진행되었고, 단순히연관성이아닌 (odd ratio) 질환의발생위험도 (hazard ratio) 를산출해내었기때문이라고생각한다. 또한환자의특성과관련하여기혼여부, 고용상태, 여드름과다모증등의고안드로겐혈증관련임상증상등보다자세한환자의상태를실제의무기록으로확인할수있었다면보다의미있는연구가되었으리라는아쉬움도있다. 다낭성난소증후군난임환자 12574 명중추적관잘기간동안자궁내막암 (C541) 으로진단받은환자는 30명 (0.24%) 이었고, 대조군 63770명중 65명 (0.1%) 이었다. 난임 제 4 장고찰 55

환자중자궁내막암이발생할위험도는다낭성난소증후군을진단받지않은 난임환자들에비해다낭성난소증후군난임환자에서 2.549(95% CI: 1.592~4.081) 배높았다. 제한된소퇴성출혈에의한고에스트로겐환경에서 자궁내막증식증및자궁내막암의발생빈도가높다는보고는있었지만 26,27, 본연구가 2007 년부터 2012 년사이에진단받은다낭성난소증후군환자를 2016 년까지관찰한 결과이기에, 짧았던관찰기간에비하여자궁내막암의발생위험도는매우높게나타난 것이라하겠다. 또한자궁내막암의일반적호발연령이폐경이후인 60 대여성인 점을감안할때, 추적관찰기간이길어지면자궁내막암의발생위험도는더높아질 것으로예상된다. 따라서다낭성난소증후군난임환자는난임치료종료후에도 자궁내막암의조기진단및치료에대한추가적지원방안이필요하다고하겠다. 난임으로진단받은 841,668 명중, 난임으로진단받기전 2007 년부터 2012 년까지자궁내막증으로진단받고건강검진을시행하여체질량지수정보가확보된 14147 명을실험군으로지정하였다. 실험군에대한대조군으로는연령과체질량지수를 매칭변수로하여난임환자중자궁내막증을진단받지않은 70735 명을선정하였다 (1:5 매칭 ). 이들을대상으로자궁내막증진단여부에따라 2016 년까지추적관찰하였을 때우울증, 불안증, 출산, 자궁외임신, 유산, 조기난소부전, 난소암의발생위험률을 분석해보았다. 국민건강보험청구자료에자궁내막증 (N801-9) 로진료받은환자들의분포는 2006 년부터 2015 년까지의기록을볼때, 표에서명시된것처럼꾸준히증가하는 양상을보이고있다. < 표 4-2> 자궁내막증환자의추이 year 빈도 백분율 2006 9329 6.69 2007 10129 7.26 2008 10794 7.73 2009 12245 8.77 2010 14251 10.21 2011 14640 10.49 2012 15501 11.11 2013 16514 11.83 2014 17771 12.73 2015 18376 13.17 출처 : 국민건강보험청구자료 56 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

[ 그림 4-4] 자궁내막증환자추이 ( 출처 : 국민건강보험청구자료 ) 자궁내막증난임환자 14147명과연령및체질량지수를보정한자궁내막증이아닌난임환자 70735 명의추적관찰결과, 자궁내막증난임환자에서우울증진단및입원의발생위험도가 1.309배 (95% CI: 1.080-1.568), 조기난소부전의발생위험도가 2.577배 (95% CI: 2.18-2.999), 난소암발생위험도가 4.039배 (95% CI: 3.812-4.872) 증가함을확인할수있었다. 자궁내막증은에스트로겐의존성의만성염증성질환으로분류되나, 침윤성, 억제되지않는세포분열, 혈관형성 (angiogenesis), 제한된세포자멸 (apoptosis) 등의특징이악성종양의그것과유사한양상을보이는것으로알려져있으며, 난소암과의연관성에대한보고가이어지고있다. 13,14,28,29,30 본연구에서도비교적짧은추적기간임에도불구하고난소암발생위험도가매우높게나타났으며, 이는난임치료종료후에도자궁내막증환자에대한추가적인지원방안이필요함을나타내는것이라하겠다. 제 4 장고찰 57

제 5 장 결론및정책제언

제 5 장결론및정책제언 본연구는국민건강보험맞춤형자료를이용하여 2006년 1월부터 2015년 12월 31일까지자격기준난임 (N97, N46) 으로진단받은 25세부터 49세여성 841668 명을대상으로시행된바, 특정기관이나지역에치우치지않은전국민을대상으로한대표성을갖고진행한연구였다. 여성난임환자의임상적연관인자들의분석결과배란요인으로는무월경 (N91, 19.11%), 갑상선기능저하증 (E03, 6.01%), 갑상선기능항진증 (E05, 4.64%), 당뇨 (E1,3.90%) 다낭성난소증후군 (E282, 3.67%) 등이있는것으로확인되었고, 이는전체여성난임환자의 39.18% 를차지하였다. 자궁요인으로는근종 (D25, 6.65%) 이가장높은비율을차지하였고. 그다음으로폴립 (N84, 4.08%), 선근증 (N800, 1.63%), 자궁내막증식증 (N859, 0.9%), 습관성유산 (N96, 0.70%) 등이확인되었다. 복강요인으로는난소낭종 (N83, 5.7%) 과자궁내막증 (N801-9, 3.68%) 이확인되었다. 난관요인으로는클라미디아 (A5), 매독 (A74), 골반염 (N73) 등염증관련이 23.91% 로확인되었고, 자궁외임신 (O00, 1.75%), 난관염증 (N70, 0.52%) 도확인되었다. 여성난임환자에서난임연관인자들이동반됨이확인된바, 난임치료는난임의원인에근거하여이루어져야할것으로생각되는바이다. 난임환자의출산과연관되는인자는여성의과거임신력과 40세이하의나이로확인되었다. 이에적극적인사회적캠페인을통하여초산연령의중요함을알리고, 난임으로진단되었을때연령을고려한치료가시행되어져야할것이다. 다낭성난소증후군난임환자에서추적관찰기간동안당뇨, 자궁내막증식증, 자궁내막암의발생위험도가높게확인되었고, 자궁내막증의경우에는우울증, 조기난소부전, 난소암의발생위험도가높게나타나는바, 난임치료후에도난임의 제 5 장결론및정책제언 59

원인질환별로환자들에대한조기진단및치료등의추가적지원방안이고려되어야 할것이다. 60 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구

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연구보고서 2017-20-024 난임의임상적원인과지원방안에대한제안연구 발행일 2017년 12월 30일 발 행 인 강중구 편 집 인 장호열 발행처 국민건강보험공단일산병원연구소 주 소 경기도고양시일산동구일산로 100 전 화 031) 900-6982~6987 팩 스 031) 900-6999 인 쇄 처 백석기획 (031-903-9979)

2017