대한임상검사학회지 : 37 권제 3 호, 190-196, 2005 위 Helicobacter pylori 감염및중성구침윤과장상피화생의연관성 가톨릭대학교성모자애병원병리과 박강훈 Relationship between Intestinal Metaplasia and Neutrophilic Infiltration of Stomach Caused by Helicobacter pylori Infection Kang-Hoon Park Department of Pathology, Catholic University Our Lady of Mercy Hospital, Inchon 403-720, Korea Helicobacter pylori (H. pylori) infection is uncommon in developed countries, yet is common in underdeveloped and developing countries. Infection rate of H. pylori is minimally influenced by economic, environmental, and public health status and genetic factors. Korea is a developing country with a high incidence of H. pylori infection and gastric carcinoma, which is one of the leading causes of death. For this reason, accurate clinical and pathologic data on H. pylori-associated disease are very important. Intestinal metaplasia accompanies chronic gastritis and increases the risk of gastric carcinoma. For this reason, the relationship between H. pylori infection and intestinal metaplasia is very closely linked. Because of this, as the antecedent condition is guessed, it examines the relationship of the H. pylori and the intestinal metaplasia. Intestinal metaplasia is thought to be the basis in the development of intestinal type gastric carcinomas. Recent investigations showed that inflammatory reaction in the gastric fundus affect the development of gastric carcinogenesis. To verify neutrophilic activity in the gastric fundus and development of intestinal metaplasia in both gastric fundus and antral mucosa, their relationship was studied using 159 healthy patients who had undergone gastric endoscopic biopsies without any identifiable pathologic disesaes. When neutrophilic activity accompanied, incidence of intestinal metaplasia was significantly increased (p<0.05). H. pylori infection was statistically and significantly associated with the presence of intestinal metaplasia (p<0.05). These results suggest that H. pylori infection affected the development of intestinal metaplasia in the stomach. These results will help our understanding of H. pylori infection in the pathogenesis of intestinal metaplasia, a preneoplastic condition of the stomach. To reduce the incidence of gastric adenocarcinoma, eradication treatment of H. pylori is recommended when there's a neutrophilic activity in the gastric fundus. Key Words : Helicobacter pylori, Intestinal metaplasia, Neutrophilic activity, Antecedent condition 1) 교신저자 : 박강훈 ( 우 ) 403-720 인천시부평구부평 6 동 665 번지가톨릭대학교성모자애병원진단검사의학과 Tel :032-510-5541, 011-716-1866 E-mail :kamiju1@kornet.net 190
I. 서론 Helicobacter pylori( 이하 H. pylori) 는 1982년 Warren 과 Marshall에의해분리동정된이후위장관질환의중요한병인으로인정되고있다 ( 대한 H. pylori연구회, 1998; Warren과 Marshall, 1983). H. pylori에감염된모든사람은궁극적으로만성위염으로진행되나소화성궤양, 위암, 위림프종과같은임상적으로의미있는질환은이들중일부에서만나타난다 (Marshall, 1995). 단하나의균주로이와같이다양한질환을유발시킬수있다는것에대해서는 H. pylori 균주내에서로독성의차이가있는균주의다양성이있을것으로추측되고, 또한 H. pylori에대해반응하는숙주인자도매우다양하기때문인것으로여겨지고있다 (Xiang 등, 1993). H. pylori의감염률은선진국에서낮고, 개발도상국과후진국에서높게나타나고, 또한지역, 종족, 국가간에현저한감염률차이를보이고있다. 이런감염률차이는경제적수준, 보건위생및환경상태에따라달라지며, 동일한지역에서도인종간에차이를보이는데, 이또한사회경제적수준, 생할습관, 음식문화의차이및유전적소인으로설명되고있다 ( 김등, 2000). 위암의발생률은국제적으로큰차이가있어가장발생률이높은지역은우리나라와일본을포함한동아시아이며, 특히우리나라의위암발생은남성의경우가장낮은지역보다 5.8배높으며여성의경우도비슷한양상을보이고있다 ( 최, 2001). 우리나라의통계에서도암의장기별발생빈도에서위암은남녀모두에서 1위로보고되었다 ( 최, 2001). 위암의위험요인은전구병변으로 H. pylori 감염, 위용종, 위궤양, 위축성위염, 장상피화생, 재생불량성빈혈등이보고되고있다 (Correa 등, 1999). 우리가 H. pylori 감염예방을위해선택할수있는방법으로는박멸요법, 공중교육, 백신개발등세가지접근일것이다. 첫번째의박멸요법접근은현실적으로어려울것으로보이는데, 인류의감염률이너무높고박멸요법으로인한부작용이높다는점, 그리고 H. pylori 박멸이힘들며박멸실패에동반되는높은내성률은결국사회적문제가될것이기때문이다. 두번째의공중교육이효과적으로이루어지기위해서는 H. pylori의감염경로에대한정확한지식이필요하다. 그러나현재우리가아는지식은 H. pylori가구강에서구강으로, 또는항문에서구강으로전파되리라는추측외에밝혀진바가없다 ( 대한 H. pylori 연구회, 1998). 결국여러가지예방주사로질병 퇴치에큰효과를본인류역사로보아백신개발이라는접근이가장설득력이있어보인다. H. pylori의감염경로는아직까지명확하게밝혀지지는않았지만가장확실한경로는감염자가토한음식물이나대변이묻어져있는물이나식품을통해다른사람이입으로섭취하는경우이고토한음식물과대변을파리가옮겨감염된다는보고도있다. 그러나입에서입으로직접감염되는지여부는확실치않다. 감염자라할지라도침속에들어있는 H. pylori의양은극히적기때문이다. 우리나라의 H. pylori 감염유형은가족내감염이많은것이한가지특징이다. 술잔을돌리는습관, 여러명이수저를이용하여한그릇의음식을먹는다든지, 어른이음식을먼저씹어서아이의입에넣어주는등의비위생적인식습관은 H. pylori 감염에영향을미친다. 또한내시경을하는의사나다른의료종사자들은 H. pylori에노출될확률이높아감염률도일반인보다높다고알려져있다. 한번감염된경우에는거의평생감염이지속되며 1년에 1% 이하만저절로제거되는것으로알려져있다. 비위생적인식습관을개선하는방법도 H. pylori 감염을예방하는좋은방법이라사료되며, 식습관과관련하여 H. pylori 감염은싱겁게먹거나맵지않게먹은사람보다짜게먹거나맵게먹은사람이감염위험이높았다는보고도있었다 ( 황등, 1998). 우리나라의 H. pylori의감염률을살펴보면 43.8%( 정등, 1998) 로보고한반면 75.7%( 김등, 2002) 로보고한사례도있고, 56.7%( 전등, 2000) 보고한연구등이있다. 장상피화생은위축성위염이계속되어위의상피조직이소장이나대장상피조직처럼바뀌는것을말하는데 H. pylori 감염, 위용종, 위궤양, 위축성위염, 재생불량성빈혈과관련이있다고여겨진다. 최근미국과서구에서는장상피화생으로인한위암발생빈도가증가하여 (Pera 등, 1993) 많은연구가진행되었다. 장상피화생이 9-23% 로보고되고 (Morales 등, 1997) 있고 13.4%-57.1%( 정등, 1999) 로다양하게보고되고있다. 중성구침윤은점막하층등에염증반응이일어나는반응인데 H. pylori와관련한중성구침윤의연구보고는찾아볼수없었다. 이에본연구에서는전구병변으로까지여겨지는 (H. pylori 감염, 위용종, 위궤양, 위축성위염, 장상피화생, 재생불량성빈혈등 ) 위험요소중 H. pylori와관련하여 H&E염색과 Giesma염색특히 H. pylori의위양성을줄이기위해 Warthin-Starry 은염색방법을시행하여 H. pylori 감염에따른장상피화생과중성구침윤의연관성을알아 191
보고자하였다. 3. 통계분석 II. 재료및방법 1. 재료상부위장관증상으로 2003년 9월한달간가톨릭대학교성모자애병원을내원하여위장관내시경을실시한환자 210명중소화성궤양, 식도암혹은위암이있는경우, 위나식도의수술력이있는경우, H. pylori 치료력이있는경우, 그리고내시경전에위산분비억제제나항생제를복용한경우를제외한 159명 ( 남자 63명, 여자 96명 ) 을대상으로하였다. 2. 방법모든조직검체는 10% 포르말린에 2시간고정하고, 수세 (tap water) 한후자동침투기 (Hypercentre-XP, Shandon, England) 에서탈수 (99% 에틸알코올 6단계, 아세톤 2단계 ) 투명 ( 자일렌 2단계 ), 침투 ( 파라핀 2단계 ) 과정을거친후파라핀 block을만들어표본의두께를 3±1 μm로박절하여유리슬라이드에부착시켰다. 염색전처리는유리슬라이드에부착시킨표본을 60 건조기에서약 1시간정도파라핀을녹인후자일렌 (2단계), 에틸알코올 (99% 80% 70%) 을거친후수세 (tap water) 하여함수과정을거치면서탈파라핀을하여, Harri's Hematoxylin-eosin, Giemsa, Warthin-Starry 은염색방법으로검사를하였다. Harri's Hematoxylin-Eosin 염색으로 H. pylori 감염과중성구침윤, 장상피화생을검경하고 Giemsa 염색은 H. pylori 감염, Warthin-Starry 은염색은 H. pylori 감염의위양성을줄이기위해검경하고위염증세포의침윤도는점막기질혹은위상피세포내에중성구침윤의유무에따라침윤이있는것과없는것으로나누었고, 장상피화생은그유무에따라있는군과없는군으로나누었다. H. pylori 감염정도는시드니시스템에따라분류하였다 (Dixon 등, 1996). 즉세균이없는경우를정상, 소수의균이있는경우를경도 (mild), 이들세균이층을이루고있는경우를중등도 (moderate), 그리고세균의층이연속되어있는경우를중증 (severe) 으로판정하였다. SPSS package program(version 10.0K) 을이용하여, 성, 연령, H. pylori 감염, 중성구침윤, 장상피화생구성비는빈도분석을실시하였고, H. pylori와장상피화생의연관성및중성구침윤도는 Chi-Square test로비교분석하였다. III. 결과 1. 일반적특성 대상자 159명중남자는 63명 (39.6%), 여자는 96명 (60.4%) 이었고, 평균연령은 48.1±11.8세였으며, 연령분 포는 40대가가장많았고 70대에서가장적은분포를나 타냈다. H. pylori의감염구성비는 102명 (64.2%) 에서감 염되었고 57명 (35.8%) 에서는감염되지않았다. 또한중성 구침윤구성비는 95명 (59.7%) 에서침윤이있는것으로나 타났고 64명 (40.3%) 에서침윤이없는것으로나타났다. 장상피화생의구성비도 55명 (34.6%) 에서장상피화생이 있는것으로나타났고 104명 (65.4%) 에서는없는것으로 나타났다 (Table 1). Table 1. General characteristics of subjects Total (n=159) Sex male 63(39.6) fmale 96(60.4) Age(years) - 29 11(6.9) 30-39 20(12.6) 40-49 62(39.0) 50-59 34(21.4) 60-69 26(16.4) 70-6(3.8) Helicobacter(H. pylori) negative 57(35.8) infection mild 30(18.9) moderate 34(21.4) severe 38(23.9) Neutrophilic infiltration positive 95(59.7) negative 64(40.3) Intestinal metaplasia positive 55(34.6) negative 104(65.4) 192
2. H. pylori 감염과중성구침윤의관계 H. pylori 감염에따른중성구침윤과의관계를살펴보았다. H. pylori 감염은 102예 (64.2%) 로절반이넘었으며중성구침윤도 95예 (59.7%) 로침윤이있는군이높게나타났다. H. pylori 감염이있는경우중성구침윤은 92예 (57.9%) 에서관찰된반면, 감염이없는경우에는 3 예 (1.8%) 가관찰되어 H. pylori 감염이있는경우중성구침윤도많이나타나는양상을보이며유의한차이를보였다 (p<0.001) (Table 2). Table 2. Comparison of neutrophilic infiltration according to Helicobacter pylori infection Neutrophilic infiltration H. pylori infection Negative 54(34.0%) 3(1.8%) 57(35.8%) Positive 10(6.3%) 92(57.9%) 102(64.2%) Total 64(40.3%) 95(59.7%) 159(100%) x 2 =109.678, p<0.001 3. H. pylori 감염과장상피화생의관계 H. pylori 감염에따른장상피화생의관계를살펴보았다. H. pylori 감염이있는경우장상피화생이있는군은 42예 (26.4%) 가나타났고, 없는군은 13예 (8.2%) 에서관찰되었다. H. pylori 감염유무에따라장상피화생유무는통계학적으로유의한차이를보였다 (p<0.05) (Table 3). Table 3. Comparison of intestinal metaplasia according to Helicobacter pylori infection H. pylori infection Intestinal metaplasia Negative 44(27.7%) 13(8.2%) 57(35.9%) (24.5%) 에서나타났고없는경우에는 16예 (10.1%) 를보였다. 중성구침윤유무와장상피화생유무와는통계학적으로유의한차이를보였다 (p<0.05) (Table 4). Table 4. Comparison of intestinal metaplasia according to neutrophilic infiltration Neutrophilic infiltration Intestinal metaplasia Negative 48(30.2%) 16(10.1%) 64(40.3%) Positive 56(35.2%) 39(24.5%) 95(59.7%) Total 104(65.4%) 55(34.6%) 159(100%) x 2 =4.355, p=0.037 5. H. pylori감염과중성구침윤에따른장상피화생의관계 H. pylori의감염과중성구침윤이있을때장상피화생이있는경우는 39예 (24.5%) 이고 H. pylori 감염이없고장상피화생이있는경우는 16예 (10.1%) 로 H. pylori의감염과중성구침윤이있을때장상피화생이있는군이높게나타났다. H. pylori 감염과중성구침윤에따른장상피화생의관계는통계학적으로유의한차이를보였다 (p<0.05) (Table 5). Table 5. Comparision of intestinal metaplasia and, H. pylori infection and neutrophilic infiltration Neutrophilic infiltration H. pylori infection Intestinal metaplasia Negative 51(32.1%) 16(10.1%) 67(42.2%) Positive 53(33.3%) 39(24.5%) 92(57.8%) Total 104(65.4%) 55(34.6%) 159(100%) x 2 =5.871, p<0.05 Positive 60(37.7%) 42(26.4%) 102(64.1%) Total 104(65.4%) 55(34.6%) 159(100%) x 2 =5.453, p<0.05 4. 중성구침윤과장상피화생의관계 중성구침윤유무에따른장상피화생의관계를살펴보 았다. 중성구침윤이있고장상피화생이있는경우 39예 IV. 고찰 H. pylori는우리나라를포함하여전인류의 50% 이상이감염되어있다 ( 대한H. pylori 연구회, 2001). H. pylori 는위염의원인균이며, 위십이지장궤양, 나아가서위암을일으킬수있는원인균이라는사실에대해서는많은연구를통하여알려진바있다 (Graham, 2000). 193
본연구에서 H. pylori의감염은대상자 159명중 102명에서감염을볼수있었고, 남성 40명 (39.2%), 여성62명 (60.8%) 이며, 남성보다여성이감염이높은것을알수있었다. 또한중성구침윤도남성 37명 (38.9%), 여성 58 명 (61.1%) 이며, 장상피화생도남성 25명 (45.5%), 여성30 명 (55.5%) 으로나타났듯이전체적으로여성의감염비가높음을알수있었다. 그러나성비의불균형으로여성이전체적으로높게나올수밖에없는제한점이있었다. H. pylori 감염은우리나라의성인의경우 70-80% 가 H. pylori에감염되어있는것으로보고되어있으며, 이에관련된여러가지질환연구도보고된바있다 ( 이, 2002). H. pylori 감염의진단을위한조직학적검사로 H&E 염색법, Gram 염색법, Giemsa 염색법, Warthin-Starry 은염색법, PAS 염색법, Genta 염색법등이사용되고있고혈청학적검사나요소호기검사그리고요소분해효소검사가사용되고있다. 본연구는조직학적검사를이용하였는데조직학적진단이특이도와민감도가 95% 이상이라는보고도있다 (Price AB, 1995). 각종조직학적검사의민감도와특이도를보면 H&E 염색은민감도 69.3-94%, 특이도 93-100%, Gram 염색은민감도 94.7%, 특이도 100%, Giemsa염색은민감도 86.4%, 특이도 96%, Warthin-Starry 은염색은민감도 90%, 특이도 100% 로보고되어있다 (De Boer, 1997; Megraud, 1997). 본연구에서는 H. pylori 감염률은 64.2% 를나타났으며, 다른연구에서는환자군의 H. pylori 감염률이 43.8% 로보고한연구도있다 ( 정등, 1998). 이연구의낮은 H. pylori 감염률은조직검체를 H&E 염색만시행하여 H. pylori 감염률을정확히조사하는데제한점이있었을것으로생각된다. 그리고지역적인분포도의차이도반영된것으로보인다. H. pylori 위점막내분포가연속적이지않을수있어점막채취부위나갯수에따른차이로설명할수있겠으나, H. pylori의양성기준으로사용한검사의민감도차이로인해그감염률이달라질수있었을것이다. 이에반해본연구는 H. pylori 감염을정확히조사하기위해 H&E 염색방법만사용할경우 H. pylori에대한민감도가낮은것을우려해 Warthin-Starry 은염색그리고 Giemsa 염색을시행하여 H. pylori 감염률을보다정확히조사할수있었다. 그러나 Warthin-Starry 은염색을시행하는데시간과비용이많이들고, 적절한결과를얻기위해많은경험이필요하여어려운점이있었다. 적절한결과를얻기위해검체를다수절편을부착시켜검사를 함으로써최대한으로민감도를높였다. Gram 염색은검체를슬라이드에적당한압력으로굴린후 Gram 염색을시행하여현미경으로 H. pylori를찾는방법인데, 특별한장비가필요없고곧바로결과를얻을수있는편리함과비용이적게든다는장점이있으며민감도도높아 H. pylori 감염률검사에사용된다. 그리고조직검체에따라조금의차이가있었는데 H&E 염색과 Warthin-Starry 은염색을하여 H. pylori 감염률을 75.7% 보고한연구도있다 ( 김등, 2002). 또한 H&E 염색, Giemsa 염색과 alcian blue 염색을하여 H. pylori 감염률을 56.7% 보고한연구도있다 ( 전등, 2000). 또한 H. pylori 감염비, 중성구침윤의 ( 유. 무 ) 비, 장상피화생의 ( 유. 무 ) 비는염색상태에따라감염비가차이가날수있다는제한점이있었다. H. pylori와중성구침윤의관계는 H. pylori의균에의하여위조직의점막하층부위에중성구의침윤이일어나는데 H. pylori에감염이되면독성의차이에따라염증반응이일어난다. 본연구에서는 H. pylori에감염이되면중성구침윤이나타나는유의한차이를보이는것으로나타났다. 하지만보고되어있는연구가없어본연구와는유사성을비교할수없었다. 그리고 H. pylori 감염과중성구침윤의관계에대한새로운사실을발견할수있었다. 장상피화생은위암의중요한전구병변으로알려져있고, 만성위염과위축성위염에이어발생하는것으로알려져왔는데, 이는이형성세포로진행하여위암으로까지발전된다는보고가있다 (Wu 등, 1998). H. pylori와장상피화생의관계도유의한차이를보였는데장상피화생이있는경우 H. pylori 감염률이유의하게높음을알수있었다. 하지만이러한연구결과와는달리장상피화생이 H. pylori 감염과연관된것이아니라는상반된결과를보인연구도있다 (Csendes 등, 1998). 또한장상피화생의발생에관여하는인자에대해상반된결과를보이는것은연구마다대상자가동일하지않고, 조직검사를하는위치가서로일치하지않은것이이유가될수있다. 본연구에서위분문부장상피화생의빈도는 34.6% 를나타냈다. 또한장상피화생의빈도를 34.3% 로보고한연구도있어본연구와유사한연구결과도있었는데장상피화생을 H. pylori 감염과연관성이있다고보고하였다 ( 전등, 2000). 한편서양에서는장상피화생의빈도를 5.6-36% 로다양하게보고하고있다 (Goldblum 등, 1998). 그리고일부연구에서는연령이많을수록장상피화생이 194
많다는보고도있다. 하지만본연구에서는고령자가별로포함되지않아연령과의상관관계를보는데에는제한점이있었다. 그리고장상피화생발생은현재까지연령이증가하면서빈도가증가하고 H. pylori와관련이있는것으로여러연구에서발표하였다 ( 김등, 1999; Rugge 등, 1996). 중성구침윤과장상피화생의관계는중성구침윤이있는경우장상피화생의빈도가증가하였고중성구침윤이장상피화생의유무와밀접한관련이있는것을본연구를통해알수있었다 (Table 4). 이에본연구에서는 H. pylori 감염이있을때중성구의활성화가관찰되는경우장상피화생의빈도가증가하여전암병변으로의진행이높을가능성이크므로 H. pylori 의긴밀한관찰과함께예방이이루어져야할것으로생각된다. V. 결론 H. pylori의감염에따른중성구침윤과장상피화생의연관성을가톨릭대학교성모자애병원을내원하여위장관내시경을실시한대상자 210명중 ( 소화성궤양, 식도암혹은위암이있는경우, 위나식도의수술력이있는경우, H. pylori치료력이있는경우, 그리고내시경전에위산분비억제제나항생제를복용한경우는대상에서제외 ) 51 명을제외한 159명을대상으로관련성을분석하고다음과같은결과를얻었다. 1. H. pylori에감염이되면중성구침윤이높게나타나는통계적으로유의한차이를보이는것으로나타났으며, 장상피화생이있는경우가장상피화생이없는경우에비해 H. pylori감염이유의하게높았다 (p<0.05). 2. 중성구침윤이있는경우장상피화생의빈도가증가하였고중성구침윤이장상피화생의유무와통계학적으로밀접한관련이있는것을알수있었고, H. pylori 감염과중성구침윤에따른장상피화생의관계는통계학적으로유의한차이를보였다 (p<0.05). 참고문헌 1. Correa P. Fontham E, Pickle LW, Chen V, Lin YP, Haenszel W. Dietary determinants of gastric cancer in south Louisiana inhabitants. J Natl Cancer Inst 75(4): 645-654, 1999. 2. Csendes A, Smok G, Burdiles P, et al. Carditis an objective histological marker for pathologic gastroesophageal reflux disease. Dis Esophgus 11:101-105, 1998. 3. De Boer WA. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 32(suppl):35-42, 1997. 4. Goldblum JR, Vicari JJ, Falk GW et al. Inflammation and intestinal metaplasia of the gastric cardia: the role of gastroesophageal reflux and H. pylori infection. Gastroenterology 114:633-639, 1998. 5. Graham DY. Theraphy of Helicobacter pylori: current status and issues. Gastroenterology 118: S2-S8, 2000 6. Marshall BJ. Helicobacter pylori the etiologic agent for peptic ulcer. JAMA 274:1064-1066, 1995. 7. Morales TG, Sampliner RE, Bhattacharyya A. Intestinal metaplasia of the gastric cardia. Am J Gastroenterol 92:414-418, 1997. 8. Pera M, Cameron AJ, Trastek VF, Carpenter HA, Zinsmeister AR. Increasing incidence of adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction. Gastroenterology 104:510-513, 1993. 9. Price AB. The histological recognition of Helicobacter pylori. p33-49, Saunders, London, 1995. 10. Rugge M, Cassaro M, Leandro G, et al. Helicobacter pylori in promotion of gastric carcinogenesis. Dig Dis Sci 11:50-955, 1996. 11. Shun WMS, CT, Lee WC, et al. Gastric cancer risk in relation to Helicobacter pylori infection and subtypes of intestinal metaplasia. Br J Cancer 78:125-128, 1998. 12. Spechler SJ. The role of gastric carditis in metaplasia and neoplasia at the gastroesophageal junction. Gastroenterology 117:218-228, 1999. 13. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1:1273-1275, 1983. 14. Xiang Z, Bugnoil M, Rappuoli R, Coracci A, Ponzetto A, Crabtree JE. Helicobacter pylori host 195
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