2001 년도대한쉐담도연구회연수강화디특집口 춰 l 장효소제 대구가롤릭의대 김 호 각 p s in 과 chymotripsin 은 lipase 에비해위산에강하 서 론 만성춰l 장엽은임상적으로춰l 장의염증, 쉐장주 변의신경의염증, 춰l 장실질흑은춰l관의압력의 증가, 총수담관및십이지장의협착등에의해유 발되는통증 (pai n) 과춰l 장실질이파괴되어서일어 나는설사, 체중감소, 소화불량등의외분비춰l 장 기능부전 (exoc rine pancreatic insufficiency) 이 문제 가된다 쉐장에서분비되는소화효소중 lipase의결핍 이있으면식이중에중성지방산 (πiglyceride) 이분 해가안되어체중감소, 설사, 지방변 (steatorrhea) 이 생기지만쉐장의외분비 분비능 (exocrine excretion) 이 90 % 이상파괴되어쉐장의 lipase 분비능 이 10% 이하가되어야증상이생기며보통만성 쉐장염이 10년이상경과되어야 lipase 결핍을볼 수있다 l 쉐효소 ( pancreatic enzym e) 에의한지방 가수분해에는 lipa se가필수이며가수분해된지방 산이소장에서흡수가되기위해서는유리지방산 (free fatty acid) 이담즙산 (b ile acid) 과 micelle을형 성하여야하며, micelle 형성을위해서는십이지장 의 ph가춰l장에서분비된 bicarbonate에의해알칼 리쪽으로높아져있어야한다 즉혜장성지방 변의치료를위해서는 lipase의투여와함께십이 지장의 ph가 4 이상으로유지되어야한다. 혜효소 중 tripsin과 chymotripsin이 부족하면단백변 (azotorrhea) 이 초래되며 역시 외분비 쉐장분비능이 10% 미만으로떨어져있어야단백변이생기며만 성춰l 장엽이 15 년이상경과되어야초래된다. Tri- 며, 경구용춰l효소투여로쉽게단백변이소실될수가있다춰l장부전에서 amylase 부족에의한탄수화물의흉수장애는별문제가되지않는다타액의 amylase가보상적으로증가하며경구용쉐효소투여로쉽게해결될수가있다. 급성혜장염이나춰l장종양에서는춰l 효소제요법이의의가없으며쉐장절제후의쉐장조직소실의경우도만성웨장염에서와같은증상이있 면동일하게춰l효소제를적용한다. 여기서는주로만성춰l장염에의한증상인웨장기능부전과통증에대한쉐효소제 (pimcreatic enzyme supplementation) 요법에대해알아보고자한다. 본론 1. 춰 장기능부전에서의훼장효소제요법 1) 목적 : 쉐효소제요법의목적은외분비쉐장기능부전을보전해주고외분비기능의소실에의한증상의치료에있다. 2) 적응증 : 어느정도의지방변에서웨효소제요법을시작하겠는가? 외분비쉐장기능부전의치료에있어서가장중요한문제는지방변을어떻게 치료하느냐이다. 경한지방변은증상이별로없고체중감소만경하게일으킬수있어서치료가필요가없다. 지방변이어느정도심할때에쉐효소제요법을시작하느냐가문제인데일반적으로하루지방소실이 15 gm 이상혹은체중이감소되고있거나설사혹은소화불량증세가있S면치료를 시작한다. 111
;@112 2001 년도대한쉐담도연구회연수캉좌 QX@: ω-m @(> m1~@)i60 40 20 7 0 75 ιfig. 1. Relation of lipase output per 30 min following 3) 약제의제형과필요량. 하루 9알이상의많은양의혜효소제가펼요하다. 시판되고있는춰1 효소제에는 powder,, capsule 등의여러가지종류의제형이있으며 capsule에는미죽 (chyme) 과잘섞이게하기위해 microsphere 혹은 micro 등의형태로효소제를포함하기도한다. 흉수장애 (malabsorption) 를치료하기위해서는십이지장으로전달되는쉐효소의양이쉐장의최대분비능의 5-10% 정도가되어야하며 (Fig. 1)3.4 효 소가위나십이지장에서변성이없다면매식사 stimulation with cholecystokinin-pancreazymin to average 24 h fecal fat excretion for 3 days in 52 patients with chronic pancreatitis (from reference 4) 마다약 30,000 단위의 lipase를섭취하여야한다이는하루약 5-10 g의 pancreatin에해당한다 5 상품화된 pancreatin은대부분돼지쉐장추출물로만든것이데제조공정에따라차이가있으나 1 g 의 pancreatin에는 30,000 FIP (Federation Internationale Pharmaceutique, 1 FIP; 1 United States Phar- 상품명 제약회사 Table 1. 시중에서처방될수있는헤효소제의소화력비교 제형 성분함량 Lipase m 빼없( 獅Dl 잉P κ따proteas Vι- 때Amylase 보험약가 ( 원 I) Beszyme 동아제약 pancreatin 400 mg bromelain 30 mg 10,000 33,000 31,α)() 135 Festal gold 한독아엔티스 enteric-coated lipase 15 mg 19,600 12,000 15,000 132 pancreatin 150 mg Festal plus 한독아벤티스 pancreatin 315 mg 9,660 25,000 31,000 유통가 Pancron 영진약품 enteric-coated pancreatin 175 mg 5,366 22,000 17,400 60 Bearse 대웅제약 enteric-coated granule lipase 15 mg pancreatin 78.6 mg 24,000 4,200 36,α)() 109 Gesterin 삼진제약 dragee pancreatin 200 mg bromelain 7,500 U 6,133 23,000 20,αm 72 Romantadine 중외제약 pancreatin 300 mg 10,500 37,500 30,000 112 Molytase forte 진양제약 dragee pancreatin 700 mg 17,500 35,000 70,α)() 63 Dages 한럽제약 capsule and enteric-coated pancreatin 50 mg pancrelipase 13 mg 14,500 4,000 6,500 112 USP, United States Pharmacopoeia; Dragee, 당의정
김호각쉐장효소제 113 macopo e ia) 의 lipase activity, 1,200 FIP (IFIP=62.5 USP) 의 protease activity, 24,000 FIP (1 FIP=4.15 USP) 의 amylase activity가포함되어있다. 경구섭취한 pancre atin은위소장을지나면서 activity를많이소실하게되는데이중 tripsin은 22%, lipase 는 8% 만이 ligament of Treitz에서 activity를유지할수있다결국쉐장효소제요법의효과의가장중요한요소는 lipase의투여이다시중에서시판되는쉐장효소제는 pancreatin의 300-400 mg 이상이되는제품의경우매식사마다 3정정도, pancreatin 양이적은경우는 5-6정의투여가필요하다 (Table 1) 4) 치료스케줄. 쉐장기능부전에대한혜효소치료의의료보험기준이펼요하다. 쉐효소제의최선의투여스케줄은초창기에는매시간투여하는것이식사와함께투여하는것보다우월하다고조사되었으나나중에는별차이가없음이밝혀졌다. 하루필요한 lipase 양은약 100,000 unit이며매식사때마다 20, 000에서 40,000 unit를투여하게된다 시판되는제제에따라차이가있지만 pancre atin이 400 mg 이포함된제재인경우식사때에 2-4 capsules, 간식때에 1-2 caps비 es을투여하면된다그러나우리나라의경우모든쉐효소약제가의료보험에쉐장기능부전의치료제로효능, 효과가등록되어있지않고소화제로등록되어있어서, 필자가건강보험심사평가원에질의한결과일일 3정까지만보험인정을받고있다. 이문제는학회에서보건복지부에춰l 장기능부전이라는허가외사항범위질환에대한효능인정을요청해야할것으로생각된다. 5) 약제효과 : 투여된춰l 효소제의양이적거나위산에의해비활성화되면효과가없다. 웨효소제치료의효과는환자에게서체중의증가, 설사복통복부팽만의호전을확인함으로써판정할수있다춰l 효소제투여로단백변은지방변보다더쉽게호전된다 7 그이유로는첫째, 만성춰l장염의경우 protease 분비가 lipase 분비보다보존이더오래 되며, 둘째, lipas e 보다 trypsin 이십이지장에서비 활성화가적다 6 춰 l 장기능부전에서춰 l 효소를투여 해도반응이없는경우는 (1) 진단이잘못된경우, 즉춰 l 장성 지방변이아니고 giardiasis, bacte 디 al overgrowth 혹은회장말단부질환등에의한지방 변을의심해야하고, (2) 환자가투약을옳게하지 못한경우, (3) 웨효소의처방및투약양이적은 경우, 그리고 (4) 투여된춰l 효소가위산에의해비 활성화되었거나위에서십이지장으로음식과동 시에넘어가지못한경우등이다 Pancreatic lipase 는비가역적으로 ph 4 미만의 위산에의해비활성화된다. 쉐장기능부전의경우 쉐액중 bicarbonate 의분비가줄어서십이지장의 ph 가산성쪽으로떨어지게되어투여된춰 l 효소 가활성을잃게된다. 6) 부작용. 돼지단백에의한과민성반응이있 을수있다. 대부분의상용화된 pancreatin 은돼지 의쉐장추출물이므로돼지단백에과민성이있는 경우는투여를피해야한다. 혜장추출물을투여 받은외분비혜장기능부전환자나, 투여한가족이 나간호사에서즉시과민성반응 (i mmediate hypersensitivity reaction) 이보고된바가있다 8, 9 최근의 몇몇보고에의하면 cystic fibrosis가있는소아에서많은양의고단위쉐효소를투여한경우대장협착을볼수있었다 10 소아에서는과량의쉐효소투여는주의를요해야하나성인에서는장협착이보고된바가없다. 경구용춰l 장추출물의투여에의한엽산흉수장애및철분흡수장애도보고된경우가있다 11, 12 7) 위산에의한훼효소파괴 장용코탱청, 위산분비억제제로위산에의한비활성화를줄일수있다. 쉐장 lipase는 ph 4.0 미만의위산에서쉽게비활성화되어파괴되어버린다. 만성웨장염의경우춰l장에서정상적인 bicarbonate 분비가되지않아정상인보다십이지장의산도가높아지며 6, 1 3 십이지장의높은산도는담액과쉐액의분비를증가시켜십이지장의내용물을희석하게되어춰l 효소의작용농도가모자라게된다. 경구투여된쉐효소가위산에의해비활성화되는것을막으려
114 2001 년도대한춰 l 딩도연구회연수강좌 면제산제 (antacid), H 2 길항제혹은 proton pump inhibitor 를같이투여하던지장용코팅 ( enteric-coated) 같은효소보호막을이용할수있다. 최근의연구 에서고용량의 lipase (25,000 U) 를함유한장용코 팅이된 2.0 mm 의 micro 를이용하였을때하 루 3알로지방변을현저히줄일수있었다 14 여러 종류의 antacid 중에는 aluminum hydroxid 만이쉐 효소와병용투여시에지방변을줄인다고보고되 어있고 15 magnesium and aluminum hydroxide, calcium carbonate 의병용투여는오히려대변의지방 배출을증가시킨다고한다. 이는 calcium soap 의 형성에의한것으로설명되고있다 16 제산제가쉐 효소의비활성화를막으려면위산도를식후 60 분 간적어도 ph 4.0 이상을유지해야하며, 십이지 장산도를 90 분간 ph 4.0 이상을유지해야한다 17 이 경우위내용물이증가되고쉐효소가회석되 어지방변방지를위한정상춰 l 효소의최저량인 5-10% 유지가어렵게된다. Cimetidine 제제의 병용투여는지방변을감소시킨다고보고되기도 하며 (Fig. 2)1 8,19 효과가없다고보고되기도한 다 1 5,20 Cim e tidine 을병용투여할때의이점은경 구로투여하는 lipase 의양에좌우된다위산에 80 70 60 융 50 N 공 40 30 20 10 o 잇 & 월 e se 용윷 F 앓 c.f...s @@ 4P 샅,þ<> XG @ x 상 xv 이 8 ð..c:>'" 'X:.-'. ιe r_e '<" ~,o'l,!!j)j 'þ'" s lρ @ @5 );-.1>'" Fig. 2. Effects of different treatments with Viokase@ on steatorrhea of pancreatic insufficiency in six patients. Normal value of feca-fat excretion is > 7 gj24 h (from reference 19). 저항하도록만들어진장용코팅미세과립 (entericcoated microsphere) 은 ph가 5.5 이상에서유리가되기때문에일반쉐효소정제보다우수하지만 21 코팅의 ph 민감도에따라, 위산의분비량에따라, lipase의함유량에따라차이가있다. 최근의조사에서는세균에서추출한 lipase가흔히쓰이는돼지에서추출한 lipase 보다사람의위섭이지장내용물에서더활동도가우수하다고하 f2 개발이진행되고있다. 8) 춰 장효소제에대한영양소의영향 : 지방분해능은식이중의단백성분이많을경우높고탄수화물성분이많을수록냥다따라서쉐장기능부전이있는경우식이는고단백식, 저탄수화물식이추천되고있다. 웨장효소중의 protease, 특히 chymotrypsin은 lipa se의활동도를낮춘다. 식이중의섬유질은혜효소제의효과를낮추어주기때문에만성쉐장염에서고섬유질식이는흡수장애를악화시켜서춰l효소요법중인경우는섬유질은금하는것이좋다 2 3 9) 휘 효소제의십이지장으로의전달1. 4 mm의과렵이이상적이다. 경구투여한춰I효소제의식후위배출정도는효소제의효능과관련이있다. 1 mm 미만의과럽은 2.4 mm의과럽보다빨리위에서십이지장으로배출이된다 24 쉐효소제의업자가 1.4 mm 인경우에미죽 (chyme) 과가장완전히섞이며위에서음식과같은속도로섭이지장으로배출된다. 입자가큰경우는음식이내려간뒤에도위에남아있어서흉수장애의치료에효과적이지못하다. Layer 등 25에의하면식후 30분내에는적은소립자 (1. 0-1. 2 mm) 의경우가큰소럽자 (1.8-2.0 mm) 의경우보다십이지장으로의 lipase 전달이나중성지방산의소화가더크지만식후 30분이지나서는두종류의소립자는효과가같았다. 우리나라의경우상품화된쉐효소제중에서장용코팅된제품은많이있으나소립자로된제품은 enteric-coated granule 한제품밖에없었고그제품도 granul e의크기는확인할수가없었으 며 (Table 1), 의료보험에만성혜장염의치료제로효능 / 효과가동록된제품은하나도없고모두소
검호각쉐장효소제 115 화제 (digestives) 로등록되어있다. 10) 춰 효소제치료의결론및추천 : 이상적인 쉐효소제가되려면 1) 효소량이충분해야하며특 히 lipa s e 의양이충분해야하며, 2) 위산에저항성 이 있어야하며, 3) 십이지장으로음식과함께배 출이되어야하며, 서빠르게유리되어야한다. 4) 십이지장의알칼리환경에 외분비쉐장기능부전이있으면서위산분비가 정상인경우는장용코팅제제를사용하고, 저위산 증이있거나위절제술을받은경우는과립형태의 제채를투여하는것이이상적이다. 지방변이있을 떼혜효소제의추천용량은매식사와함께 25,α)() --:-, 40,000 unit 의 pancreatm 을투여하며, 효과판정은 Pancreatic enzyme tab (Iipase 25-40 ku/me 외 ) 설사가줄고, 복통이나복부팽만감이줄거나, 대변의양과지방이줄어드는것으로알수있다. 만일증상호전이충분치않거나치료에실패시에는효소제양을 2-3 배증량하거나, 환자가충분히약을복용하고있는지확인하고, 다른질환S 로인한지방변 (blind loop syndrome, bacterial overgrowth, terminal ileal disease 등 ) 은아닌지를확인해보고, 마지막으로저지방식 ( 하루 40-60 g 미만 ) 을권유하거나혹은 H2-길항제나 proton pump inhibitor를추가해본다 (Fig. 3). 만성쉐장염중에서도우세한증상에따라효소제를차별해서다르게선택할수있다. Protease 특히 chymotrypsin 은 lipase를비휠성화시킬수있기때문에흉수장애가저명한경우는 lipase가많고 protease가적게포함된제제를, 통증이저명한증상일경우는 lipase가적고 protease가많이포항된제제를선택하는것이좋다, Successfull Unsuccessful 2. 훼장성당뇨병에서의효소제치료 Noncompliant 양{ 맴@ { 멤Unsuccessful Compliant Reevaluation of diagnosis Evidence of -Bacterial overgrowth? -blind loop in operated patients? -terminal ileal disease N Exclude other intestinal absorption disorders No Last trials -Decrease fat intake (<40 g/day) -Add H2-brokcer or pr 이 on pump inhibitor Fig. 3. Suggested treatment of exocrine pancreatic insufficiency [from chronic pancreatitis: treatment. In Lankisch PG, Ba따cs PA (eds) Pancreatitis. Springer, 8erlin-Heidelberg, p 326]. 만성춰l장염에서는 insulin 의존형당뇨병이생기며평균혈당을 120-150 mgjml 정도로혈당을조절하기위해 insulin을 20-30 U을 2-3회분할해서주사하게된다. 쉐효소제를병용투여하였을때에복통, 지방변, 만족감 (sense of well being) 의호전이있었고식후혈당이나 HbA1C의감소를볼수있었다 26 식사는여러번분복시키며매식사마다쉐효소제를같이투여하여야한다. 3. 통증에서의춰 장효소제요법 1) 경구용춰 효소제의기전. 고용량의혜효소제가혜분비를감소시킨다. 경구용춰l 효소제가만성춰l장염에의한통증을경감하고악화를방지하는기전으로는쉐액분비의 feedback regulation 이있다. 즉만성웨장염에의한섭이지장내의낮은 protease activity가십이지장에서 cholecystokinin (CCK) 분비를자극하고 CCK는쉐장에서효소분비를자극한다는것이다 (Fig. 4).27 통증이있으며십이지장내 protease activiη가낮은만성쉐장엽의경우경구로투여한쉐효소제는십이지장내의
116 2001 년도대한혜담도연구회연수강좌 Normal pancreas: Chronic Chronic pancreatitis + Basal secretion pancreatitis Oral enzyme therapy 맺 c> i5' 말 지방변이있는외분비웨장기능부전의경우 lipase 가대량포함된일반적인쉐효소제를먼저 투여해보고, 호전이없으면식이에서지방을줄 o = CCK-releasing enzyme = Pancreatic enzymes (proteases) Fig. 4. The mechanism by which oral pancreatic enzyme therapy may reduce the pain of chronic pancreatttls 이고, 장용코팅된미세과립정을 H2 -길항제나 omeprazo!e과함께투여한다. 그래도호전이없으면춰l 장기능부전외의다른원인을생각해보아야한다. 임상에서는실지 pancreatin이 400 mg 이상포함된상용화된효소제를하루 9정이상식사와 함께투여하여야한다. protease acti vity를증가시키며, 이는 CCK에의한춰 l 분비를감소시켜서쉐관내의압력을냥추어서통증을경감시킬수있다. 최근까지많은연구에서통증에대한조사가시행되었는데일부의연구에서는통증감소가있었고 28 장용코팅정이나미세과럽의웨효소제를투여한경우는통증치료에효과가없었다 29 이는활성이있는춰l 효소의유리가섭이지장보다하부에서분비되었기때문으로보고있다따라서십이지장에서쉽게유리되는효소제를사용하여야한다. 또한특발성쉐장염및경도의알콜성춰l장염의통증에서는경구용춰 l효소제는통증치료에효과가있으나많이진행한알콜성쉐장염에서는효과가없었다 30,31 가장좋은성적으로는환자스스로가통증이없어질때까지용량을증가시키면서복용하는방법으로상용량에서보다통증감소의효과가좋았다 32 2) 추천 Protease가풍부한혜효소제가통증을감소시컬수있다. Medline을통한 meta-ana!ysis 에서경구용쉐효소요법은통증해소에효과가없다고하나 33 통증이있는만성쉐장염의경우에고용량의 protease가많이함유된비장용코팅정 (nonenteri c coated tab!et) 을식사와함께수주간투여하여본다비알콜성쉐장염, 재발성이아닌꾸준한통증, 경도미만의쉐장기능부전의쉐장염에서가장좋은효과가기대된다 34 웨장에의한통증의치료에는쉐관내스텐트 삽입, 복강내신경절차단, 쉐장절제술등을시도 하기전에우선 protease 가많이함유된춰 l 효소제 를 1-2개월시도해보고가능하면많은양을투 여해본다 참고문헌 1. DiMagno EP, Malagelada JR, 00 VLW: Relationship between alcoh이 ism and pancreatic insufficiency. NY Acad Sci 1975; 252: 200-7 2. Anderson JR, Bemdtsen F, Oversen L, et al: Pancreatic insufficiency: duodenal and jejunal ph. bile acid activity, and micellar 1 pid solubilization. Int J Pancreatol 1990; 6: 263-70 3. DiMagno EP, 00 VLW, Summerskill WHJ: Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. N Eng J Med 1973; 288: 813-5 4. Lankish PO, Lembcke B, Wemken 0, Creutzfeldt W Functional reverse capacity of the exocrine pancreas Digestion 1986; 35: 175-81 5. DiMagno EP: Controversies in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. Dig Dis Sci 1982; 27 481-4 6. DiMagno EP, Malagelada JR, 00 VLW, Moeπel CO: Fate of orally ingested enzymes in pacreatic insufficiency. Comparison of two dosage schedules. N Engl J Med 1977; 296: 1318-22. 7. Oraham DY : AN enteric-coated pancreatic enzyme preparation that works. Dig Dis Sci 1979; 24 : 906-7. 8. Dolan TF Jr, Meyers A: Bronchial asthma and allergic
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