동의생리병리학회지제 22 권 6 호 Korean J. Oriental Physiology & Pathology 22(6):6 620, 2008 아토피피부염환자에서黃連解毒湯이함유된한방화장품에대한임상연구 윤대철 김희택 * 김이화 호동수 2 세명대학교한의과대학안이비인후피부과교실, : 경혈학교실, 2 : 한방바이오산업임상지원센터 Clinical Research of Atopic Dermatitis Treated by Hwangryeonhaedok-Tang in Cosmetics Dae Chul Yun, Hee Taek Kim*, Ee Hwa Kim, Dong Su Ho 2 Department of Ophthalmology & Otolaryngology & Dermatology, :Department of Acupoint & Meridian, College of Oriental Medicine, Semyung University, 2:The Clinical Trial Center for Bio-Industry at Semyung University This clinical research was conducted to test patients with Atopic Dermatitis by external application with Hwangryeonhaedok-Tang in cosmetics. We gave scores to 3 patients who visited the Dept. of Oriental Medical Opthalmology & Otolaryngology & Dermatology of Semyung University Jecheon Oriental Medical Hospital from May 5th, 2008 to June 26th. Fifteen patients were treated with the ointment that contain Hwangryeonhaedok-Tang (experimental group) and sixteen patients were treated with normal ointment that doesn't have Hwangryeonhaedok-Tang (control group) for 4 weeks. We observed change of total IgE, eosinophil count, Skin Temperature, Transepidermal Water Loss(TEWL), Skin Hydration and Skin ph. Also Clinical Index of Atopic Dermatitis(SCORAD Index) and global assesment of efficacy were used to evaluate the effects of Hwangryeonhaedok-Tang. Statistical analysis was performed by using frequency analysis and descriptive analysis. Statistical significance was achieved if the probability was less than 5%(p<0.05). After 4 weeks of external application treatment, SCORAD Index in experimental group was significant statistically decreased compared with control group. After 4 weeks of external application treatment, total IgE of both groups were decreased and eosinophil count in control group was decreased but experimental group was unstatistically decreased. Unstatistically, both groups didn't showed significant effect on Skin Temperature. Transepidermal Water Loss(TEWL) in both groups were increased but experimental group was significant decreased compared with control group. Skin Hydration in experimental group was significant statistically increased compared with control group. Statistically, both groups didn't showed significant effect on Skin ph. Only experimental group showed little increase. After 4 weeks of external application treatment, experimental group showed significant effect on global assesment of efficacy. Considering the above results, we can speculate that cosmetics with Hwangryeonhaedok-Tang has some therapeutical effects in mitigating the symptoms of Atopic Dermatitis. Key words : atopic dermatitis, Hwangryeonhaedok-Tang, cosmetics, external application, total IgE, eosinophil count, skin temperature, TEWL, skin hydration, skin ph 서론아토피피부염은대부분유아기나소아기때발생하여증상의호전과악화를반복하는비교적흔한만성, 염증성피부질환 * 교신저자 : 김희택, 충북제천시신월동세명대학교부속제천한방병원 E-mail : kht8725c@semyung.ac.kr, Tel : 043-649-87 접수 : 2008/09/0 수정 : 2008/0/06 채택 : 2008/0/30 으로특징적인병변분포및특정알레르겐에대한알레르기반응등이특징적이다 ). 산업화된국가에서아토피환자는지속적으로증가하는추세인데구미와유럽의유병율은 20~35% 정도이며국내의경우유치원생의 34%, 초등학생의 25% 정도가아토 - 6 -
윤대철 김희택 김이화 호동수 피피부염증세를보인다 2). 주로가족력이있으며감염, 정신적인스트레스, 계절과기후의변화, 자극및알레르겐에의해악화된다. 이때문에확실한병인론은밝혀져있지않으나면역학적이상이관여하는유전적질환으로여겨지고있다 3). 하지만이것만으로는설명이되지않는부분들이많아최근에는아토피피부염에서피부장벽기능의이상이주요한원인으로대두되고있다 4). 피부장벽이란피부를구성하는구조중표피, 진피, 표피부속기, 피하지방등의구조중표피의가장바깥쪽에위치하는각질층에존재하며각질세포와지질로이루어진다 5). 피부장벽기능의손상은알레르겐이나자극성물질의피부투과성을높여서피부염증을악화시키는여건을만들게되고면역학적기전에의하여발생한피부의염증반응은피부장벽의손상을유도할수있는것으로알려져있다 6). 현재대개의양방치료는주로국소부신피질호르몬제제의도포가주류를이루는실정이다. 국소부신피질호르몬제는급성, 만성아토피피부염병변에서염증, 소양증, S. aureus 밀도를감소시켜치료효과를나타내는것으로알려져있다. 그러나피부위축, 혈관확장, 색소탈실및팽창선의부작용도널리알려져있다 5). 더욱이성인형아토피피부염환자는질병에이환된기간이길어서이러한부신피질호르몬제제의지속적도포가최선의해결책이될수없다. 최근에는국소부신피질호르몬의부작용을염려하여주로보습제를사용함으로써부작용은피하고효과적으로치료하려는노력이계속되고있다 7). 최근아토피피부염환자의증가로다양한보습제, 특히개별한약재나한방처방및식물추출물을이용한제품들이판매되고있으며이러한제품들을사용했을때보조치료법으로성인형아토피피부염을앓고있는환자들에게도움이될것으로사료되어본시험을시작하게되었다. 본임상연구는黃連解毒湯이함유된한방화장품이그렇지않은보습제에비해얼마나효과적으로아토피피부염으로손상된피부장벽을회복하는지관찰하기위하여시행되었다. 우선임상연구모집공고를통하여모집된대상자중 Hanifin과 Rajka의진단기준에따라아토피피부염으로판정되고현재약물 ( 한약, 양약 ) 치료나외용제치료를하고있지않은만 6세이상환자를대상으로이중맹검 (Double Blinding), 블록무작위배정 (Block Randomization) 하여실험군과대조군으로나누어 4주간의시험기간동안육안적평가, 혈액학적검사, 피부측정장비를통한기기적평가를시험전후에실시하여유의성있는결과를얻었기에보고하는바이다. 대상및방법. 대상임상연구모집공고를통하여세명대학교부속제천한방병원한방안이비인후피부과에내원하여한방안이비인후피부과전문의및전문수련의의진료후 Hanifin과 Rajka의기준에의해아토피피부염으로진단된만 6세이상환자중피험자선정기준에합당하고제외기준에해당되지않는환자를대상으로 2008 년 5월 5일부터 2008년 6월 26일까지임상연구를진행하였다. 또한임상연구에들어가기전, 피험자에게임상연구의목적과내용에대하여상세히설명을한후, 피험자동의서에서명한환자들만을연구에참여시켰다. 연구에참여하게된 39명중에서동의철회, 순응도미달, 계획서위반등으로중도탈락한 8명을제외한 3명을대상으로하였다. 본임상연구는 2008년 4월 4일임상시험심사위원회에서승인받고실시하게되었으며, 구체적인선정기준과제외기준은다음과같다. ) 선정기준 () Hanifin과 Rajka의진단기준에따라주소견중 3개이상, 부소견중 3개이상의증상이있는아토피피부염환자 (2) 치료를받지않을정도로심하지않은아토피피부염을가진환자 (3) 본임상시험에자의로참여를결정하고동의서에서명한환자 (4) 피험자제외기준에포함되지않은자 2) 제외기준 () 심한아토피피부염으로약물치료 ( 항히스타민제, 부신피질호르몬제, 한약등 ) 를하고있는환자 (2) 면역계에영향을미치는특별한치료제를사용하고있는환자 (3) 본시험에영향을줄수있다고생각되는건강보조식품을복용하고있는환자 (4) 아토피피부염치료목적으로외용약이나보습제를사용하고있는환자 (5) 임신부, 수유부또는적절한피임방법을사용하지않는가임기여성 (6) 기타위의사항들외에시험책임자의판단으로연구수행이곤란하다고판단되는환자 2. 방법임상연구에사용되는시험제품과대조제품은 ( 주 ) 렉스진바이오텍기술연구소에서동일한튜브용기에 00 g씩담아제조공급하였고, 한방병원 IP 보관실에서관리약사가관리를맡았다. ) 시험제품 ( 실험군 ) () 제품명 : 黃連解毒湯을함유한한방보습제크림 (Table ) (2) 제형 : 크림 (3) 저장방법 : 고온이나저온직사광선을피하고일반적인화장품보관방법에준하였다. (4) 대상인원 : 5명 ( 남자 7명, 여자 8명 ) Table. Prescription of Hwang-Ryeon-Hae-Dok-Tang Herbs Scientific name Dose(g) 黃連 Coptidis Rhizoma 4.5 黃芩 Scutellariae Radix 4.5 黃柏 Phellodendri Cortex 4.5 梔子 Gardeniae Fructus 4.5 Total amount 8.0 2) 대조제품 ( 대조군 ) () 제품명 : ( 주 ) 렉스진바이오텍에서제작한보습크림으로실 - 62 -
아토피피부염환자에서黃連解毒湯이함유된한방화장품에대한임상연구 험군에서황련해독탕성분만제외한것 (2) 제형 : 크림 (3) 저장방법 : 고온이나저온직사광선을피하고일반적인화장품보관방법에준하였다. (4) 대상인원 : 6명 ( 남자 3명, 여자 3명 ) 3) 도포기간, 도포량및도포방법 () 도포기간제품의도포기간은 4주간으로하였다. (2) 도포량및도포방법임상연구에참여하기로결정되면실험군또는대조군으로무작위배정하여사용상주의사항을교육하고시험제품또는대조제품 4주분량 (00 g 튜브용기제품 2개 ) 을공급하였다. 시험기간중아토피피부염병변부위가넓어사용제품이부족할경우에는 ( 주 ) 렉스진바이오텍기술연구소에연락하여동일한제품을공급받게하였다. 시험제품, 대조제품모두하루 2~3회아토피피부염병변부위에도포하도록하였다. 4) 임상연구한방화장품사용상주의사항 () 화장품을사용하여다음과같은이상이있을경우에는사용을중지하여야하며, 계속사용하면증상을악화시키므로시험책임자등에게연락해주시기바랍니다. 사용중붉은반점, 부어오름, 가려움증, 자극등의이상이있을경우 적용부위가직사광선에의하여위와같은이상이있을경우 (2) 상처가있는부위, 습진및기타피부염등의이상이있는부위에는사용하지마십시오. (3) 보관및취급상의주의사항 사용후에는반드시마개를닫아주십시오. 유소아의손에닿지아니하는곳에보관하십시오. 고온내지저온의장소및일광이닿는곳에는보관하지마십시오. 3. 평가항목 ) 육안적평가 () SCORAD Index SCORAD의임상평가지표를기준으로시험전과시험종료후 extent criteria, intensity criteria, subjective symptoms에대한 total score를계산하여 SCORAD Index를관찰하였다 (Table 2). (2) 이미지촬영임상연구에참여한연구대상자의병변부위를시험전과시험종료후 ( 주 )SOMETECH의의료용화상시스템인 DCS-04T 를이용하여이미지촬영하였다. 2) 혈액학적검사혈액검사는임상병리실에서연구대상자의혈액을 6 cc정도채취하여이원검사센터로보내 Total IgE와 Eosinophil을측정하였다. Total IgE는혈청의샘플로 CENTUAR(USA) 의면역분석장비를이용하였고, 측정 Reagent kit는 Total IgE(SIEMENSE, USA) 를사용하여 CLIA(Chemi Luminescence Immuno Assay 화학발광면역측정법 ) 검사방법으로측정하였다. 정상범위는.4-52.3(0~세 ), 0.4-35.6(~4세 ), 0.5-393.0(5~0세 ),.9-70.0(~5세 ), 0.0~58.0 IU/ ml ( 성인 ) 으로평가하였다. Eosinophil count는말초혈액의샘플로 XE-200(Sysmax, Japan) 을이용하여자동혈구계산법의원리로측정하였으며, 측정 Reagent kit는 STROMATOLASER-4DS를사용하였으며, 정상범위 50.00~500.00/uL 이하로평가하였다. Table 2. SCORAD Index SCORAD Index Head(9) : Body Anterior(8) : Body Posterior(8) : Upper Extremity(Rt.9) : Upper Extremity(Lt.9) : Lower Extremity(Rt.8) : Lower Extremity(Lt.8) : Genital Area() : A. Extent Criteria (0-00) : B. Intensity Criteria (0-8) : Edema/ Oozing/ Erythema Excoriation Lichenification Dryness papulation crust 0 2 30 2 30 2 30 2 3 0 2 3 0 2 3 * 0 = none = mild 2 = moderate 3 = severe C. Subjective symptoms (during the 3 previous days) : Pruritus Insomnia 0 2 3 4 5 6 7 8 9 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 0 Total score A(0-00)/5 + 7B(0-8)/2 + C(0-20) : Mild AD(Atopic Dermatitis) : Objective Score<5 Moderate AD(Atopic Dermatitis) : 5<Objective Score<40 Severe AD(Atopic Dermatitis) : Objective Score>40 3) 피부측정장비를통한기기적평가 피부상태의정확한상태를측정하기위하여항온항습시설이갖추어진세명대학교한방바이오산업임상지원센터 3층에있는피부진단실에서기기적평가를실시하였다. 항온항습조건은실내온도 20~25, 실내습도 40~60% ( 시험전평균온도 23.34, 습도 46.35%, 시험후평균온도 22.79, 습도 49.%) 로설정하였다. 연구대상자가피부진단실에들어오면 30분간안정을취해피부표면의온도와습도를측정공간의온도와습도에적응하게하였고, 정확한평가를위해수분섭취를제한하였다. 피부측정은시험전과시험후총 2회에걸쳐실시하였고, 객관적인결과를얻기위하여연구자 인이측정부위를사진촬영하고그위치를표시하여 4주후에도동일한부위를측정할수있게하였다. 피부측정은피부표면온도측정, 경피수분손실량측정, 피부수분함유량측정, 피부산성도측정순으로진행하였다. () 피부표면온도측정 (Thermometer) Thermometer SM85(Courage+Khazaka electronic GmbH, - 63 -
윤대철 김희택 김이화 호동수 Germany) 를이용하여주관절부위의피부표면온도를측정하였다. (2) 경피수분손실량 (TEWL) 측정 Tewameter TM300(Courage+Khazaka electronic GmbH, Germany) 를이용하여주관절부위의경피수분손실량을측정하였다. (3) 피부수분함유량측정 Corneometer CM825(Courage+Khazaka electronic GmbH, Germany) 를이용하여주관절부위의피부수분함유량을측정하였다. (4) 피부산성도측정 Skin-pH-Meter PH905(Courage+Khazaka electronic GmbH, Germany) 를이용하여주관절부위의피부산성도를측정하였다. 4) 총괄적유효성평가 (Global assesment of efficacy) 연구대상자에게제품도포후 4주째증상의전반적인개선상태를 5단계로나누어시험에참가한피험자와이를담당한담당자가평가하게하였다 (Table 3). Table 3. 총괄적유효성평가기준 평가기준증상의호전정도 증상이없어졌음 2 전반적으로증상이뚜렷이좋아짐 3 전반적으로증상이약간좋아짐 4 치료전과증상의변화가없음 5 치료전보다증상이나빠짐 5) 기타관찰항목 임상연구시작전인구학적조사 ( 성별, 생년월일, 신장, 체중 ), 활력징후측정 ( 혈압, 맥박, 체온, 호흡수 ), 병력조사 ( 주소증, 발병일, 가족력, 과거력, 검사및치료조사 ) 를실시하였고, 시험종료후활력징후를측정하였다. 4. 통계분석 본인체시험의결과정리및분석을위하여 Excel program 과통계소프트웨어인 SPSS Window. version 0.을사용하였으며, 통계의유의성을위하여유의수준 0.05를설정하였고, 분석을위하여이용되는통계적방법은전체피험자의 baseline characteristics은동질성검사를위하여독립표본 T-검정해석방법으로분석하였다. 결. 연구대상자의일반적특성 ) 성별분포 과 연구대상자는남자가 0명, 여자가 2명으로총 3명을분석대상자로하였다. 실험군이 5명, 대조군이 6명으로실험군에서남자는 7명, 여자는 8명이었으며, 대조군에서는남자가 3명, 여자가 3명이었다 (Table 4). 2) 나이, 신장, 체중 대조군의평균연령은 2.0±2.20세였고, 실험군에서평균연령은 2.0±2.50세였다. 총연구대상자 3명에서평균연령은 2.0±2.30세로나타났다. 신장은대조군이평균 66.9±8.70 cm, 실험군이 64.7±8.40 cm였으며전체평균은 65.7±8.30 cm로나타났다. 체중은대조군이평균 70.0±8.00 kg, 실험군이 59.0±.00 kg였으며전체평균은 64.0±5.00 kg이었다 (Table 5). 3) 발병시기 발병시기는 0~4세가 4명으로제일많았고 5~9세가 6 명, 0~4세가 5명, 20세이상이 4명, 5~9세가 2명순이었다 (Table 6). 4) 아토피피부염진단기준 Hanifin과 Rajka의진단기준에근거하여대조군과실험군의주소견과부소견을비교하였다. 대조군과실험군모두 3가지이상의주소견을갖고있었다. 부소견은건조피부가가장빈도가높았으며구순염, 오톨도톨한모공주위피부, 앞목의피부주름, 음식물에의한이상반응등의빈도가높았다 (Fig., Table 7). Table 4. Sex Distribution ITT analysis No. of Cases Male Female Total Control Experimental 3 7 3 8 6 5 Total 0 2 3 Table 5. Distribution on Age, Height, Weight Total(n=3) Control(n=6) Experimental(n=5) Age(yrs) 2.0±2.30 2.0±2.20 2.0±2.50 Height(cm) 65.7±8.30 66.9±8.70 64.7±8.40 Weight(kg) 64.0±5.00 70.0±8.00 59.0±.00 Table 6. Onset Age & Sex 0-4 5-9 0-4 5-9 over Total Experimental group Control group Male Female Male Female 3 3 2 6 0 0 0 0 4 3 2 0 7 8 3 3 5 6 Table 7. 아토피피부염진단기준. 소양증 2. 성인에서는굴측부태선화, 유소아에서는얼굴과신측병변등의특징적소견 피부증상. 건조피부 2. 심상성어린선 3. 모공각화증 ( 닭살 ) 4. 잔주름이많은손바닥 5. 비특이적수족부습진 6. 유두부습진 7. 구순염 8. 백색비강진 ( 마른버짐 ) 9. 안와하부피부주름 0. 앞목의피부주름. 오톨도톨한모공주위피부 2. 습진의이른초발연령 3. 비정상적면역학적소견 아토피피부염진단기준주소견 major features 부소견 minor features Total 4 2 5 6 4 3 3. 만성, 혹은만성재발성피부염 4. 아토피질환의과거력혹은가족력 4. 즉시형피부반응 ( 두드러기 ) 5. 증가된혈중의총 IgE 수치 6. 빈발하는피부감염증 7. 음식물에의한이상반응 8. 이상혈관반응 9. 안면부창백또는홍조 20. 백색피부묘기증 2. 아세칠콜린에대한지연성혈관수축반응안과적소견 22. 재발성결막염 23. 원추각막 24. 아토피성백내장 25. 검은눈주위피부 - 64 -
아토피피부염환자에서黃連解毒湯이함유된한방화장품에대한임상연구 Total IgE와 Eosinophil count를이원검사센터에의뢰하여분석하였다. Total IgE 항목은대조군과실험군이모두감소하였으나통계적유의성은찾지못하였다 (Table 9). Eosinophil 항목은대조군에서는감소하고실험군에서는증가하는양상을보였으나통계적유의성은찾지못하였다 (Table 0). Table 8. Change of SCORAD Index between baseline and after 4 weeks SCORAD Index Control group (N=6) Experimental group (N=5) Baseline 6.4.±0.57 22.37±9.72 After 4 weeks 6.4±2.44 5.32±7.4 p-value 0.008 Table 9. Change of Total IgE Total IgE Control group (N=6) Experimental group (N=5) Baseline 468.9±50.93 09.2±326.56 After 4 Weeks 409.87±393.56 874.48±060.96 p-value 0.367 Table 0. Change of Eosinophil count Eosinophil count Control group (N=6) Experimental group (N=5) Baseline 46.94±00.65 36.07±85.27 After 4 Weeks 22.50±60.72 47.40±92.39 p-value 0.65 4. 피부측정장비를통한기기적평가항온항습시설이갖추어진피부진단실에서시험전 ( 평균온도 23.34, 습도 46.35%) 과시험후 ( 평균온도 22.79, 습도 49.%) 피부의객관적인상태변화를알아보기위하여주관절부위의피부표면온도, 경피수분손실량 (TEWL), 피부수분함유량, 피부산성도를측정하였다. ) 피부표면온도의비교 C+K사의 Thermometer SM85를이용하여주관절부위의피부표면온도를측정한결과실험군과대조군모두약간의차이만보였을뿐통계적인유의성은없었다 (Table ). Fig.. Diagnosis of Atopic Dermatitis 2. 육안적평가제품도포전과도포 4주후의 SCORAD Index를비교하였다. 대조군은도포전 6.4.±0.57점, 도포 4주후 6.4±2.44점으로큰차이가없었으나, 실험군은도포전 22.37±9.72점, 도포 4주후 5.32±7.4점으로감소하여대조군에비하여실험군이유의성있는감소를보였다 (Table 8). 3. 혈액학적검사 (Total IgE, Eosinophil) 임상연구시험전과시험후약 6 cc의혈액의채취하여 Table. Change of Skin Temperature Skin Control group (N=6) Experimental group N=5) Temperature Baseline 33.22±.53 33.05±.66 After 4 Weeks 33.45±.57 33.57±.28 p-value 0.452 2) 경피수분손실량 (TEWL) 비교 일반적으로아토피피부염은피부건조로인하여경피의수분손실량이증가하는데본시험에서는 C+K사의 Tewameter TM300을이용하여시험전과시험후주관절부위의 TEWL을측정하였다. 측정결과시험군과대조군모두시험전과후경피수분손실량이증가하였지만대조군에비하여실험군의경피수분손실량이상대적으로적게나타났다 (Table 2). - 65 -
윤대철 김희택 김이화 호동수 Table 2. Change of Transepidermal Water Loss(TEWL) TEWL Control group (N=6) Experimental group (N=5) Baseline 5.47±7.74 9.97±9.83 After 4 Weeks 2.09±0.70 2.7±0.95 p-value 0.54 * 참고기준표 Interpretation help TEWL VALUE(g/h/m²) very healthy condition 0~9 healthy condition 0~4 normal condition 5~24 strained condition 25~29 critical condition above 30 3) 피부수분함유량비교 C+K사의 Corneometer CM825는피부표면각질층에서하방 30~40 micrometer 깊이이내의수분함량을측정할수있는장비로시험전과시험후주관절부위의피부수분함유량을측정한결과대조군에비하여실험군에서유의성있게피부수분함유량이증가하였다 (Table 3). Table 3. Change of Skin Hydration Hydration Control group (N=6) Experimental group (N=5) Baseline 34.87±5.52 27.69±2.35 After 4 Weeks 34.55±4.39 40.2±8.82 p-value 0.030 * 참고기준표 Type Forehead, T-zone, Scalp, Measurement Cheek, Eyelid, Temple, Corner area of the Mouth, Upper body parts, Back, Neck Arms, Hands, Legs, Elbows Very Dry < 30 < 5 Dry 30-49 5-29 Moisturized 50-59 30-39 Sufficiently Moisturized > 60 > 40 4) 피부산성도 C+K사의 Skin-pH-Meter PH905를이용하여시험전과시험후주관절부위의피부산성도를측정한결과대조군과실험군모두약산성과약알칼리성의경계에위치하였고, 4주후실험군의피부 ph가증가하였으나통계적으로유의성은없었다 (Table 4). Table 4. Change of Skin ph Skin ph Control group (N=6) Experimental group (N=5) Baseline 5.4±0.43 5.46±0.56 After 4 Weeks 5.54±0.65 5.66±0.58 p-value 0.796 * 참고기준표 ph-value <3.5 3.8 4.0 4.3 4.5 5.0 5.3 5.5 5.7 5.9 6.2 6.5 >6.5 woman + acidic range - normal + alkaline range - men + acidic range - normal + alkaline range - 5. 총괄적유효성평가 (Global assesment of efficacy) 4주간의임상연구후시험에참여한피험자와시험을담당한담당자에게총괄적유효성평가를실시하였다. 피험자와담당자 모두대조군에비해실험군의유효성이높게나타났다 (Table 5). Table 5. Global assesment of efficacy 피험자 average standard deviation Total (N= 3) 3.5 0.96 types 대조군 (N=6) 3.8 0.98 실험군 (N=5) 3.5 0.96 담당자 average standard deviation Total (N= 3) 3.4 0.89 types 대조군 (N=6) 실험군 (N=5) 고 3.75 3.4 찰 0.86 0.89 아토피피부염은소양증을동반한만성재발성염증성피부질환으로정확한병인은알려져있지않으나유전적, 환경적그리고면역학적요인이복잡하게연관되어발병하는것으로추측되고있다 8). 최근들어아토피피부염에대한관심이많아지고전반적으로환자의수가증가하고있다 2). 전통적으로 Hanifin과 Rajka의진단기준에따라진단을내리던것을인종마다의임상양상의차이점을인정하고국내외적으로현실에맞는진단기준을마련하고자하는노력이계속되고있다 9-3). 임상양상이나이에따라차이가나는데유아기에는생후 2~3개월이후에급성병변으로시작하며, 뺨이나이마, 두피등에호발하고삼출이나가피형태의급성습진성병변의양상이흔하다. 소아기로가면서전주와와슬와같은굴측부의병변이뚜렷해지며엉덩이, 눈꺼풀, 손목, 발목등에도나타난다. 건조증의형태로나타나는경우가많다. 유아기보다는급성병변이적고사춘기와성인기로이행되면간찰부위, 목이나안면과손이흔히침범되고양진과태선화가관찰된다 4-6). 아토피피부염의치료법으로과거에는피부염에대한치료가중심이었으나현재는증상의완화뿐아니라재발을방지하고병을초기단계에서치료하는증아토피피부염이진행과정을조절하는장기간의전략이필요하다는데에의견을같이하고있다. 이 7) 등의연구에따르면아토피피부염의초기단계에는피부보습을위해피부완화제를충분히사용하게하며환자와보호자에게악화인자에대한충분한교육을실시하도록하고있다. 이미진행된상태라면급성기병변의조절을위해국소부신피질호르몬제제를단기간사용하며증상의완화를확인하면약한스테로이드제로교체하도록하고있다. 박 8) 은아토피피부염발생시국소부신피질호르몬제제와보습제를같이사용하게되는데국소부신피질호르몬제제는장기간사용시피부위축, 혈관확장, 색소탈실및팽창선조의부작용이있기때문에주로보습제를사용해서부작용을줄이고효과적인치료를할수있을것으로생각하였다. 감감작요법이나소파의억제와 UVB, PUVA 등을이용한광선치료법, 일반치료에반응이없는사람에게 Interferon-γ를투여하거나 cyclosporin을이용한면역요법 4,9) 도있으나어디까지나치료의주류는국소부신피질호르몬제제의도포요법이었다. 하지만스테로이드제는지속적으로사용하는경우에는일차적으로피부위축, 모세혈관확장, 색소침착저하, 스테로이드성여드름, 다모증등의피부질환을일으킬수있고 - 66 -
아토피피부염환자에서黃連解毒湯이함유된한방화장품에대한임상연구 시상하부-뇌하수체-부신피질호르몬축억제, 성장장애, 안합병증, 쿠싱증후군과같은전신적인부작용을일으킬수있다 20-24). 최근에는아토피피부염의치료에있어질병의병력, 범위및중증도에대한분석과심리적인측면및가족에미치는영향에대한분석을고려하면서 25-27) 의사와환자간의대화를중시하며스테로이드제제의안정성에대해반성하는연구들이늘어나고있다. 양방에서도녹차추출물을함유한보습제의항염증효과에대한윤 7) 등의연구가국소부신피질호르몬제의사용량을줄이면서효과적인치료를하고자하는최근의경향을대변해준다. 박 8) 은스테로이드제는염증반응에따른습진을호전시키는데반해보습제는비정상적인피부장벽의기능을호전시키고정상적인피부장벽의손상을막아서피부염발생을감소시키므로피부장벽의복구, 진피에서표피로의수분확산, 세포간지질의합성과원상회복이라는면에서적절한보습제의사용이아토피피부염의보조요법으로도움이됨을역설하였다. 한의학에서는乳癬, 胎熱, 胎癬, 奶癬, 胎斂瘡, 濕疹등의범주로아토피피부염을파악하였고 28), 치료에있어서는탕제나환제를이용한內治法에머무르는것이대부분이었다 29). 하지만아토피피부염치료를위해한약을복용한사람중 22% 에서만호전을느꼈다는보고 30) 가보여주듯내복약만으로는의사와환자가모두만족할만한효과를내기가어려웠던것이사실이다. 이에한방외용제 3) 나한방화장품 32) 에대한임상연구가활발히이루어지고있으며본시험도오랜기간질병을앓아정서적, 사회적으로고통을받고있는성인아토피피부염환자 25) 를위한보조적요법의일환으로한방추출물을함유한보습제를사용한후의피부상태개선을확인하고자하였다. 본임상연구에사용한黃連解毒湯은 肘後備急方 33) 에처음수록되었고 外臺秘要 34) 에서作方經緯와病症에대해논하여진처방으로항염증, 항균작용으로최근임상에서는염증성질환과알레르기성질환의초기에다용되고있다 35). 저자들은黃連解毒湯성분이함유된보습제가그렇지않은보습제에비해얼마나효과적으로아토피피부염으로손상된피부장벽을회복시키는지알아보기위해본임상연구를계획하였다. 임상연구모집공고를통하여모집된대상자중 Hanifin과 Rajka의진단기준에따라아토피피부염으로판정되고현재약물 ( 한약, 양약 ) 치료나외용제치료를하고있지않은만 6세이상환자를대상으로이중맹검 (Double Blinding), 블록무작위배정 (Block Randomization) 하여실험군과대조군으로나누어 4주간의시험기간동안육안적평가, 혈액학적검사, 피부측정장비를통한기기적평가를시험전후에실시하였다. 그리고본연구에대한분석및통계처리는피험자선정기준에합당하고제외기준에해당되지않으며, 피험자동의서에서명한후연구계획대로시험을종료한 3명을대상으로하였다. 연구대상자의일반적특성을살펴보면성별분포에서는남자가 0명, 여자가 2명으로총 3명을분석대상자로하였다. 실험군이 5명, 대조군이 6명으로실험군에서남자는 7명, 여자는 8명이었으며, 대조군에서는남자가 3명, 여자가 3명이었다. 나이는대조군에서의평균연령은 2.0±2.20세였고, 실험군에서평 균연령은 2.0±2.50세였다. 총연구대상자 3명에서평균연령은 2.0±2.30세로나타났다. 신장은대조군이평균 66.9±8.70 cm, 실험군이 64.7±8.40 cm였으며전체평균은 65.7±8.30 cm로나타났다. 체중은대조군이평균 70.0±8.00 kg, 실험군이 59.0±.00 kg였으며전체평균은 64.0±5.00 kg이었다. 발병시기는 0~4세가 4명으로제일많았고 5~9세가 6명, 0~4세가 5명, 20세이상이 4명, 5~9세가 2명순이었다. 성인형아토피피부염의발병이대개유아기부터시작됨을알수있었다. Hanifin과 Rajka의진단기준에근거하여대조군과실험군의주소견과부소견을비교하였다. 대조군과실험군모두 3가지이상의주소견을갖고있었다. 부소견은건조피부가가장빈도가높았으며구순염, 오톨도톨한모공주위피부, 앞목의피부주름, 음식물에의한이상반응등의빈도가높았다. 제품도포전과도포 4주후피부상태의변화를객관적으로평가하기위하여본임상연구에서는육안적평가와피부측정장비를통한기기적평가를동시에진행하였다. 육안적평가로는 SCORAD Index를사용했는데연구자의관점이나숙련도에따라 total score에차이를보일수있기때문에최대한객관성을확보하기위하여숙련된연구자 인이평가하고다른연구자가이를확인하는방식을취하였다. 시험전과후 SCORAD Index 의변화를살펴보면대조군은도포전 6.4.±0.57점, 도포 4주후 6.4±2.44점으로큰차이가없었으나, 실험군은도포전 22.37±9.72점, 도포 4주후 5.32±7.4점으로감소하여대조군에비하여실험군이유의성있는감소를보였다. 혈액학적검사로는 Total IgE와 Eosinophil count를이원검사센터에의뢰하여분석하였다. 아토피피부염환자에서혈청 IgE의증가는이미잘알려져있으나 36), 소량의 IgE가생산되고있을때에는대부분이세포부착 IgE로존재하여혈중에서검출되지않을수도있고피부증상이소실된후에도높은상태로남아있는경우가있어임상증상의정도와혈청 IgE의상관관계에대해서는논란이있는상태이다 37). 본연구에서는 Total IgE 수치의변화가대조군과실험군이모두감소하였으나통계적유의성은찾지못하였다 (Table 0). Eosinophil 항목은대조군에서는감소하고실험군에서는증가하는양상을보였으나통계적유의성은찾지못하였다. 이러한결과로보아향후 IgE와 Eosinophil 에대한많은연구가필요할것으로생각된다. 피부측정장비를통한기기적평가는 C+K사 (Courage+Khazaka electronic GmbH, Germany) 의측정장비를사용하여비침습적인방법으로항온항습시설이갖추어진피부진단실에서시험전 ( 평균온도 23.34, 습도 46.35%) 과시험후 ( 평균온도 22.79, 습도 49.%) 피부의객관적인상태변화를알아보기위하여주관절부위의피부표면온도, 경피수분손실량 (TEWL), 피부수분함유량, 피부산성도순서로측정을하였다. 인체의정상체온은 36~37 로알려져있으나피부표면온도는이보다는일반적으로낮으며부위에따라다른온도분포를보이는데, 특히피부염소견을보이는부위는건강한부위의피부보다높은온도를보이는경향이있다. C+K사의 Thermometer SM85를이용하여주관절부위의피부표면온도 - 67 -
윤대철 김희택 김이화 호동수 를측정한결과실험군과대조군모두약간의차이만보였을뿐통계적인유의성은없었다. 피부장벽의기능은수분의함유량뿐만아니라보유한수분을얼마나잘지키는가도매우중요한문제로피부가함유한수분을외부에빼앗기지않고얼마나많이함유하고있는가하는개념에서경피수분손실량 (TEWL) 은피부장벽의기능을측정하는중요한방법의하나이다. TEWL은아토피피부염의증상정도를제일잘반영하는척도 38) 일뿐만아니라, 피부장벽손상후회복정도를측정하는지표 39) 로서활용되고있다. 일반적으로아토피피부염은피부건조로인하여경피의수분손실량이증가하는데본시험에서는 C+K사의 Tewameter TM300을이용하여시험전과시험후주관절부위의 TEWL을측정하였다. 측정결과시험군과대조군모두시험전과후경피수분손실량이증가하였지만대조군에비하여실험군의경피수분손실량이상대적으로적게나타났다. 건강한피부를위해서는피부가함유하고있는수분의함량이매우중요하다. 본연구에사용된 C+K사의 Corneometer CM825는피부표면각질층에서하방 30~40 micrometer 깊이이내의수분함량을측정할수있는장비로시험전과시험후주관절부위의피부수분함유량을측정한결과대조군에비하여실험군에서유의성있게피부수분함유량이증가하였다. 피부는젊고건강할수록산성을띠며나이가들고노화가진행될수록알칼리성을띠지만피부표면의이물질또는오염상태에따라서도알칼리화된다. 낮은 ph의피부는피부장벽의재생력도뛰어난것으로알려져있으며현재일반적으로사용중인비누및 cleansing 제품들은강알칼리성으로대부분 ph가 6.5 이상에속한다 40). C+K사의 Skin-pH-Meter PH905를이용하여시험전과시험후주관절부위의피부산성도를측정한결과대조군과실험군모두약산성과약알칼리성의경계에위치하였고, 4주후실험군의피부 ph가증가하였으나통계적으로유의성은없었다. 이러한결과는피부 ph의정상범위가 4.3 또는 4.5에서 5.5인점을감안할때 4주간의시험기간동안피부 ph를개선시키지못했다고판단된다. 4주간의임상연구후시험에참여한피험자와시험을담당한담당자에게총괄적유효성평가를실시하였다. 피험자항목에서대조군은평균 3.8±0.98, 실험군은 3.5±0.96, 담당자항목에서대조군은 3.75±0.86, 실험군은 3.4±0.89로피험자와담당자모두대조군에비해실험군의유효성이높게나타났다. 이상의결과로黃連解毒湯이함유된한방화장품이대조군에비해아토피피부염에효과적이었으며큰이상반응없이안전하게사용될수있음을확인하였다. 한방피부과영역에서실험군과대조군을설정하여외용제품에대한임상연구를진행한경우는있었지만피부상태를객관적으로평가할수있는시설들, 즉항온항습시설과피부측정장비를갖추고외용제품의효과를검증한연구가전무했기때문에본연구가가지는의미는크다고생각한다. 향후아토피피부염에대한지속적인데이터축적과한의학적변증에따른프로토콜개발을통해한방외용제의객관성을확보할수있는연구가이루어진다면한방치료방법의 확대와대중화에많은도움을줄수있을것으로생각한다. 결론 2008년 5월 5일부터 2008년 6월 24일까지세명대학교부속제천한방병원한방안이비인후피부과에내원한아토피피부염환자 3명을대상으로 4주간黃連解毒湯이함유된한방화장품이황련해독탕을함유하지않은보습제에비해얼마나효과적으로아토피피부염으로손상된피부장벽을회복하는지를알아보기위한임상연구를시행하였으며다음과결론을얻었다. 총연구대상자는 3명으로실험군이 5명, 대조군이 6명이었다. 전체평균연령은 2.0±2.30세였고평균키는 65.7±8.30 cm, 평균몸무게는 64.0±5.00kg이었다. 발병시기는 0~4세, 5~ 9세, 0~4세순이었다. 아토피피부염의진단기준은대조군과실험군모두 3가지이상의주소견을갖고있었으며, 대조군과실험군모두 3가지이상의주소견을갖고있었다. 부소견은건조피부가가장빈도가높았으며구순염, 오톨도톨한모공주위피부, 앞목의피부주름, 음식물에의한이상반응등의빈도가높았다. 시험전과후 SCORAD Index의변화를살펴보면대조군은큰변화가없었지만실험군에서는유의성있는감소를보였다. Total IgE 변화는대조군과실험군모두시험전에비해시험후에수치가감소하였고, Eosinophil count 변화는대조군에서는감소, 실험군에서는증가하였으나통계적유의성은없었다. 피부표면온도는실험군과대조군모두모두약간의차이만보였을뿐통계적인유의성은없었다. 경피수분손실량은시험군과대조군모두시험전과후경피수분손실량이증가하였지만대조군에비하여실험군의경피수분손실량이상대적으로적게나타났다. 피부수분함유량은대조군에비하여실험군에서유의성있게피부수분함유량이증가하였다. 피부산성도는대조군과실험군모두약산성과약알칼리성의경계에위치하였고, 4주후실험군의피부 ph가증가하였으나통계적으로유의성은없었다. 총괄적유효성평가는피험자와담당자모두대조군에비해실험군의유효성이높게나타났다. 감사의글 이논문은지식경제부지역산업기술개발사업 ( 지역산업중점기술개발 ) 의지원에의하여연구되었음. 참고문헌. Shultz, L.F., Hanifin, J.M. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North AM. 22: -24, 2002. 2. Oh, J.W., Kim, K.E., Pyun, B.Y. Nationwide study for epidemiological changes of atopic dermatitis in school aged children between 995 and 2000 and kindergarten aged children in 2003 in Korea. Pediatr Allergy Resir Dis. 3(4):227-237, 2003. - 68 -
아토피피부염환자에서黃連解毒湯이함유된한방화장품에대한임상연구 3. Bos, J.D., Wierenga, E.A., Sillevis, J.H., Heijden, F.L., Kapsenberg, M.L. Immuune dysregulation in atopic eczema. Arch Dermatol. 28: 509-52, 992. 4. Taieb, A. Hypothesis: from epidermal barrier dysfunction to atopic disorders. Contact Dermatitis. 4: 77-80, 999. 5. 안석용, 안성구, 이승헌. 아토피피부염과피부장벽. 한국피부장벽학회지 8():47-5, 2006. 6. Ogawa, H., Yoshiike, T. A speculative view of atopic dermatitis: barrier dysfunction in pathogenesis. J Dermatol Sci. 5: 97-204, 993. 7. 윤상웅, 황인아, 유종엽, 박경찬. 녹차추출물을함유한보습제의항염증효과평가. 대한피부과학회지 4():5-20, 2003. 8. Bohme, M., Svenson, A., Kull, I., Nordvall, S.L., Wahlgren, C.F. Clinical features of atopic dermatitis at two years of age. A prospective, population-based case-control study. Acta Derm Venerol. 8: 93-97, 200. 9. 박영립, 김형동, 김규한, 김명남, 김진우, 노영석, 받천욱, 이광훈, 이애영, 조상현, 최지호. 아토피피부염학회보고서 : 한국인아토피피부염의진단기준에대한연구. 대한피부과학회지 44(6):659-663, 2006. 0. Kim, K.H., Hwang, J.H., Park, K.C. Periauricular eczematization in chilldhood atopic dermatitis. Ped Dermatol. 4: 278-280, 996.. Kanwar, A.J., Dhar, S., Kaur, S. Evaluation of minor clinical features of atopic dermatitis. Ped Dermatol. 8: 4-6, 99. 2. Sevensson, A., Edman, B., Moller, H. A diagnostic tool for atopic dermatitis based on clinical criteria. Acta Derm Venereol (Stockh) Suppl. 4: 33-40, 985. 3. Moller, H. Clinical aspects of atopic dermatitis in children. Acta Derm Venereol (Stockh) Suppl. 95: 25-28, 98. 4. 대한피부과학회교과서편찬위원회. 피부과학제5판. 여문각, 서울, pp 70-78, 2008. 5. Eigenmann, P.A. Clinical features and diagnostic criteria of atopic dermatitis in relation to age. Pediatr Allergy Immunol. 2: 69-74, 200. 6. Park, Y.M., Park, H.J., Kim, T.Y., Kim, J.W. The study on the hospital-based relative frequency, and clinical and laboratory findings of atopic dermatitis. Korean J Dermatol. 35: 96-06, 997. 7. 이지현, 김규한, 김명남, 김진우, 노영석, 박영립, 박천욱, 이광훈, 이애영, 조상현, 최지호. 아토피피부염학회보고서 : 한국아토피피부염의치료지침대한피부과학회지 44(8):907-93, 2006. 8. 박영립. 아토피피부염에서보습제사용. 한국피부장벽학회지 9():37-40, 2007. 9. 최인화, 채병윤. 아토피피부염에관한임상적연구. 대한한의사협회지 2():73-83, 99. 20. Hill, C.J., Rosenberg, A. Jr. Adverse effects from topical steroids. Cutis. 2: 624-628, 978. 2. Ruiz-Maldonado, R., Zapata, G., Lourdes, T., Robles, C. Cushing's syndrome after topical application of corticosteroids. Am J Dis Child. 36: 274-275, 982. 22. McLean, C.J., Lobo, R.F., Brazier, D.J. Cataracts glaucoma, and femoral avascular necrosis caused by topical corticosteroids ointment. Lancet. 345: 330, 995. 23. Bode, H.H. Dwarfism following long-term topical corticosteroid therapy. JAMA. 244: 83-84, 980. 24. Queille, C., Pommarede, R., Saurat, J.H. Efficacy versus systemic effect of six topical steroids in the treatment of atopic dermatitis of childhood. Pediatr Dermatol. : 246-253, 984. 25. 이희정, 박창욱, 이주희, 이광훈. 상인아토피피부염환자에서삶의질평가의임상적유용성. 대한피부과학회지 45(2):59-64, 2007. 26. 신나라, 김성현, 조소연, 황규광, 함정희. 소아기아토피피부염이가족에미치는영향에관한연구. 대한피부과학회지 38(4):494-499, 2000. 27. 양수진, 윤숙정, 이재욱, 이지범, 김성진, 원영호, 이승철. 소아에서아토피피부염의중증도와정신, 행동및가족문제의관련성. 대한피부과학회지 43(9):70-76, 2005. 28. 공남미, 지선영. 아토피피부염의양한방적고찰. 대한외관과학회지 2: 24-253, 999. 29. 朴志修, 金允姬. 아토피환자의식이요법및외용요법의조사와체질별적용. 대한한방소아과학회지 7(2):85-0, 2003. 30. 장은영, 정승원, 안강모, 이상일. 소아아토피피부염에서의대체보완요법이용에관한연구. 천식및알레르기학회지 25(2):0-6, 2005. 3. 김창훈, 김정태, 정현아, 노석선. 아토피피부염환자에서한방추출물이포함된외용제품에대한임상효과. 한방안이비인후피부과학회지 20(2):87-98, 2007. 32. 황순이, 황보민, 지선영, 김소연, 권영규, 서정철. 아토피피부염환자에서七葉膽을함유한화장품의임상적연구. 한방안이비인후피부과학회지 20(3):22-22, 2007. 33. 葛仙翁. 肘後備急方. 集文書局, 臺北, 3-8-9, 978. 34. 王燾. 外臺秘要. 國立中國醫藥硏究所, 臺北, p 72, 968. 35. 이인수, 김희택, 이은용, 김이화, 류주현. 黃連解毒湯의사람비점막섬유아세포 IL-8 분비에대한효과. 대한안이비인후피부과학회지6(3):68-8, 2003. 36. 최유성, 유충의, 박미연, 손숙자, 황규왕. 아토피피부염의중증도에따른임상및검사실소견에관한연구. 대한피부과학회지 44(7):824-829, 2006. 37. 김명남, 신봉주, 탁우정, 노병인, 박애자. 아토피피부염에서말초혈액내호산구수, 혈청IgE, eosinophil cationic proteinm, IL-4 및 soluble E-selection의변화. 대한피부과학회지 40():367-373, 2002. 38. Kim, D.W., Park, J.Y., Na, G.Y., Lee, S.J., Lee, W.J. - 69 -
윤대철 김희택 김이화 호동수 Correlation of clinical features and skin barrier function in adolescent and adult patients with atopic dermatitis. Int J Dermatol. 45(6):698-70, 2006. 39. 장윤환, 김효진, 성현철, 김도원, 이원주, 나건연. Tape Stripping 에의한각질층제거정도에따른피부장벽기능의변화. 대한피부과학회지 43(7):99-925, 2005. 40. 소병화. 피부효과의기기평가. 한국피부장벽학회지 8():68-75, 2006. - 620 -