대한내과학회지 : 제 70 권제 6 호 2006 고중성지방혈증환자에서 Fenofibrate가 C-reactive protein 농도에미치는효과 중앙대학교의과대학내과학교실 이성호 이경헌 최여진 이광호 최수희이경은 이광제 김태호 고홍숙 김치정 류왕성 =Abstract= Effect of fenofibrate on C-reactive protein levels in hypertriglyceridemic patients Sung Ho Lee, M.D., Kyung Heon Lee, M.D., Yeo Jin Choi, M.D., Kwang Ho Lee, M.D., Soo Hee Choi, M.D., Kyung Eun Lee, M.D., Kwang Je Lee, M.D., Tae Ho Kim, M.D., Hong Sook Ko, PhD, Chee Jeong Kim, M.D. and Wang Seong Ryu, M.D. Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea Background : High levels of C-reactive protein (CRP) are associated with an increased risk for cardiovascular diseases. Most reports on the effect of fibrate on CRP level have inadequate study designs and the results are inconsistent. This study was designed to evaluate the effect of fenofibrate on CRP levels in hypertriglyceridemic patients. Methods : Patients with triglyceride (TG) level over 200 mg/dl were treated with 200 mg of fenofibrate (Fenofibrate group, n=30) or with general measures (Control group, n=30). Patients with CRP levels >10 mg/l were excluded. Patients with hypercholesterolemia were treated with HMG CoA reductase inhibitor (Statin group, n=30). Lipid and lipoprotein levels were measured before and 2 months after medication. Results : Baseline characteristics were similar in Fenofibrate and Control groups. Baseline CRP levels were independently associated with the presence of diabetes mellitus. Fenofibrate therapy did not change CRP levels (1.67±1.60 vs 1.76±1.88 mg/l, p=0.79) as did Control group (p=0.46). When both Fenofibrate and Control groups were divided into three subgroups in terms of baseline CRP levels, CRP levels were increased in the lowest group (p=0.019), did not change in the middle and the highest groups (p=0.89 and p=0.47 respectively). In patients with baseline CRP level 3 mg/l, CRP levels were decreased (p=0.041). Changes of CRP levels were independently associated with baseline CRP levels. Statin therapy decreased CRP levels (p=0.046). Conclusions : Fenofibrate did not change CRP levels in hypertriglyceridemic patients. Cardioprotective effects of fibrates may not be associated with anti-inflammatory mechanisms in contrast to those of statins.(korean J Med 70:656-662, 2006) Key Words : C-reactive protein, Fenofibric acid, Lipid, Lipoprotein 접수 : 2005년 7월 19일 통과 : 2005년 11월 1일 교신저자 : 김치정, 서울시동작구흑석동224-1, 중앙대학교병원내과 (156-070) E-mail : cjkim@cau.ac.kr * 이논문은 2005년도중앙대학교학술연구비지원에의한것임. - 656 -
-Sung Ho Lee, et al : Fenofibrate and hscrp - 서론염증반응은죽상동맥경화의발생과진행뿐만아니라, 죽상동맥경화반의불안정화, 반의파열및이에의한급성관증후군의발생에중요한역할을한다 1-3). 따라서염증반응의대표적인지표인 C-reactive protein (CRP) 의농도가다른위험인자와독립적으로향후심혈관계질환이발생할위험도를예측하는데유용한것으로확인되었다 4, 5). 특히이전에정상으로분류되었던혈중 CRP 농도를고감도측정방법을통하여정확히측정한이후에심혈관계질환발생의예측인자로서의역할이명확해졌다 6). 고콜레스테롤혈증환자에서 Hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase 억제제 ( 스타틴 ) 는심혈관계질환의발생이나재발을억제한다 7). 이러한효과에는지질저하효과가중요한역할을하겠지만이외에항염증효과가작용한다는주장이있으며 8), 거의모든연구에서스타틴은 CRP 농도를감소시켰다 9-11). 피브린산유도체는혈중콜레스테롤농도를감소시키기위한약제로개발되었으나, 저밀도지단백 (LDL) 콜레스테롤을저하시키는효과는스타틴에비해약하다. 특히고중성지방혈증환자에서는오히려증가시키는경향이있어, 현재는주로고밀도지단백 (HDL) 콜레스테롤농도를올리고중성지방농도를감소시키는약제로사용된다 12). 피브린산유도체는 CRP 농도를감소시킨다고주장되고있다. 하지만지금까지수개의연구결과만이발표되었으며, 대부분혼합형고지혈증환자를대상으로하였다 13-20). 또한대조군이없거나 13, 14), 대조군으로스타틴군을사용하거나 15-17), 치료전 CRP 농도가높은환자를대상으로하였으며 13-15, 18-20), 일부감소시키지못한다는보고도있어 14, 16) 위와같은결론을내리기에는문제가있다. 특히고중성지방혈증환자를대상으로한연구는매우드물다 20). 따라서본연구에서는고중성지방혈증환자에게피브린산유도체를투여하여 CRP 농도의변화를관찰하고자하였다. 대상및방법중성지방농도가 200 mg/dl 이상인환자를대상으로하였다. 이들중에최근 3개월이내에지질농도에영향 을줄수있는당뇨병등의내분비질환이나, 급성심근경색혹은급성감염질환과같은질환이발생한경우에는제외하였다. 또한 3개월이내에지질농도에영향을줄수있는고지혈증약제나당뇨병약등의약제를복용하기시작한환자도대상에서제외하였다. 이들을 micronized fenofibrate 200 mg을투여한피브린산군 (n=30) 과약제를투여하지않고식이요법등의비약물요법만을시행한대조군 (n=30) 으로나누어관찰하였다. 또한콜레스테롤농도가 220 mg/dl 이상인환자를대상으로 20 mg의 lovastatin이나 10 mg의 atorvastatin을투여한스타틴군 (n=30) 을양성대조군으로이용하여변화를비교하였다. 투약전과 2개월간투약혹은추적후에지질농도와 CRP 농도를측정하였다. 혈액은 12시간이상금식후에채취하였고, 혈청의총콜레스테롤과중성지방의농도는효소법을 HDL 콜레스테롤은직접법을이용하여 Hitachi사의자동분석기를사용하여측정하였다. LDL 콜레스테롤은 Friedewald 공식을이용하여중성지방이 400 mg/dl 미만인경우에만계산하였다. 고감도 CRP 농도는 N High Sensitivity CRP kit (Dade Behring Marburg GmbH, 독일 ) 를사용하여 nephelometer 방법으로측정하였다. 모든수치는평균과표준편차로표시하였다. CRP와중성지방의통계적분석은군간비교를위해 Mann- Whitney U test와 Kruskal-Wallis 방법을치료전후의비교를위해서는 Wilcoxon signed ranks test를이용하였다. 다른변수의경우에는 Student t-test와 ANOVA 혹은 paired t-test 방법들을각각사용하였다. 각지질과 CRP 농도사이의관계를분석하기위해서는 Spearman correlation 방법을이용하였으며, 독립인자를찾기위해서는 multivariate stepwise linear regression 분석을이용하였으며, 이때에 CRP, 중성지방, 비HDL 콜레스테롤농도는로그변형하여사용하였다. 비연속변수의군간비교는 Chi-square 검사를사용하였다. p 값이 0.05 미만일때통계적인의미가있는것으로판정하였다. 결과나이와성별은 3군간에차이가없었으며, 동반질환중당뇨병의빈도가피브린산군에서높았다 (p=0.012). 하지만대조군과피브린산군사이에는통계적으로유의하지않았다 (p=0.08). 스타틴으로는 lovastatin이주로사용되었다 (67%, 표 1). - 657 -
- 대한내과학회지 : 제 70 권제 6 호통권제 550 호 2006 - Table 1. Baseline clinical characteristics in three groups Fenofibrate (n=30) Control (n=30) p* Statin (n=30) Sex (M/F) 16/14 16/14-17/13 Age 59.6±9.6 59.9±9.2 0.91 58.8±9.5 Associated disease Hypertension 30 (100%) 27 (90%) 0.24 28 (93%) IHD 6 (20%) 3 (10%) 0.47 2 (7%) DM 8 (27%) 2 (7%) 0.08 1 (3%) Data are n(%) or mean±sd. *, Fenofibrate vs Control; IHD, ischemic heart disease; DM, diabetes mellitus 치료전 CRP 농도는피브린산군과대조군사이에차이가없었으며 (p=0.84), 중성지방농도도두군사이에차이가없었다 (p=0.13). 이외에다른지질의농도도비슷하였다. 하지만스타틴군은선정기준이달라지질의농도가피브린산군이나대조군과차이가있었다 ( 표 2). 2개월간의 fenofibrate 투여는 CRP 농도를변화시키지못하였으며 (1.67±1.60 mg/l vs 1.76±1.88 mg/l, p=0.79), 대조군에서도변화가없었다 (p=0.46)( 표 2). 반면에스타틴의투여는 CRP 농도를 1.88±1.72 mg/l에서 1.46±1.46 mg/l로감소시켰다 (p=0.046). 피브린산군과대조군을합하여치료전 CRP 농도에따라 3군으로나누고변화를분석하면, 가장낮은군 (CRP 0.60 mg/l, n=20) 에서는 CRP 농도가 0.49±0.09 mg/l에서 0.88±0.84 mg/l로증가하였고 (p=0.019), 중간군에서는변화가없었으며 (0.61~1.60 mg/l, n=20, p=0.89), 가장높은군 (CRP 1.61 mg/l, n=20) 에서는 3.57±1.88 mg/l에서 3.13±1.87 mg/l로감소하는추세를보였다 (p=0.47). 하지만치료전 CRP 농도가 3 mg/l 이상인예 (n=12) 들에서는 CRP 농도가 4.54±1.84 mg/l 에서 3.07±1.34 mg/l로감소하였다 (p=0.041)( 그림 1). 피브린산군과대조군에서치료전 CRP 농도와여러지질이나동반질환과의관계에서는당뇨병의유무 (r=0.49, p=0.000), creatine kinase (CK, r=-0.34, p=0.022), aspartate aminotransferase (AST, r=0.32, p=0.014) 만이연관이있었으며, 지질과는상관관계가없었다. 이들중에당뇨병의유무만이독립적인자였다. 당뇨병환자 (n=10) 에서는 CRP 농도가 3.41±1.83 mg/l 로당뇨병이없는환자 (n=50) 의 1.33±1.51 mg/l 보다높았다 (p=0.000). 하지만추적 CRP 농도는각각 3.23± 2.19 mg/l와 1.41±1.30 mg/l로당뇨병유무에상관없이치료전농도와차이가없었다 (p=0.82, p=0.56). p=0.019 p=0.89 Figure 1. Changes of CRP levels when Fenofibrate and Control groups were divided into three groups in terms of baseline CRP levels. CRP 농도의변화량과연관이있는인자로서는치료전 CRP 농도 (r=0.37, p=0.004), 총콜레스테롤농도의변화 (r=0.34, p=0.007), 비HDL 콜레스테롤농도의변화 (r=0.34, p=0.008), 치료전 AST 농도 (r=0.26, p=0.044) 가있었으며, 이중치료전 CRP 농도만이독립인자였다 (r=0.73, p=0.000). 피브린산유도체는 HDL 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤을상승시키고, 중성지방과비HDL 콜레스테롤을감소시켰으며, 대조군에서는지질의변화가없었다. 스타틴은총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 비HDL 콜레스테롤을감소시켰다. 고찰 p=0.47 p=0.041 본연구에서는피브린산유도체가고중성지방혈증환자에서 CRP 농도를감소시키지못하며, 농도의변화가치료전 CRP 농도에따라달라질수있고, 당뇨병의유무가지질보다 CRP 농도의결정에더중요하다는것을관찰하였다. - 658 -
- 이성호외 10 인 : 고중성지방혈증환자에서 Fenofibrate 가 C-reactive protein 농도에미치는효과 - Table 2. Changes of lipid and lipoprotein profiles in three groups Fenofibrate Control p * Statin CRP (mg/l) Pre 1.67±1.60 1.69±1.89 0.84 1.88±1.72 Post 1.76±1.88 1.66±1.33 0.97 1.46±1.89 p 0.79 0.46 0.046 Cholesterol Pre 205.9±33.0 207.8±29.3 0.82 261.6±25.0 (mg/dl) Post 198.0±29.0 209.9±35.7 0.14 196.1±24.0 p 0.19 0.63 0.000 HDL-C Pre 42.9±10.1 45.1±7.7 0.35 55.5±10.0 (mg/dl) Post 52.4±11.1 46.8±8.5 0.031 52.6±9.8 p 0.000 0.15 0.056 nhdl-c Pre 163.0±33.0 162.7±26.8 0.85 206.1±26.1 (mg/dl) Post 145.5±27.1 163.1±33.8 0.062 143.5±20.3 p 0.006 0.71 0.000 LDL-C Pre 92.1±25.4 98.3±26.7 0.29 172.4±28.1 (mg/dl) Post 110.9±23.4 105.1±35.8 0.53 112.6±22.4 p 0.005 0.20 0.000 Triglyceride Pre 417.8±275.2 322.9±97.4 0.13 176.3±64.1 (mg/dl) Post 172.6±124.9 288.1±116.8 0.000 159.6±84.9 p 0.000 0.12 0.16 AST Pre 27.9±13.1 27.4±13.0 0.86 23.1±6.8 (U/L) Post 31.6±17.2 24.6±9.6 0.058 23.5±5.8 p 0.25 0.18 0.67 ALT Pre 30.1±15.4 28.4±14.0 0.62 25.9±14.5 (U/L) Post 29.7±17.9 25.6±11.0 0.30 29.7±25.3 p 0.91 0.10 0.40 Creatine kinase Pre 74.5±41.4 108.6±59.9 0.017 93.4±40.1 (U/L) Post 105.1±72.1 91.7±35.9 0.43 99.9±39.6 p 0.23 0.12 0.34 Data are n(%) or mean±sd. *, fenofibrate vs control;, calculated by Friedewald equation in cases with triglyceride levels < 400 mg/dl (n=21 in each group); HDL-C, high density lipoprotein-cholesterol; nhdl-c, non high density lipoprotein-cholesterol; LDL-C, low density lipoprotein-cholesterol; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase 본연구에서는대조군으로비약물요법만을사용한군외에스타틴군을설정하였다. 이는지금까지발표된거의모든연구에서스타틴은 CRP 농도를감소시켰기때문에 9-11) 양성대조군으로사용한것으로본연구에서도같은결과를얻었다. 따라서본연구에서피브린산유도체가 CRP 농도를감소시키지못한것은최소한측정의부정확성에의한것은아닌것으로생각된다. 일반적으로피브린산유도체는 CRP 농도를감소시키는것으로알려져있으며, 그근거로수개의연구들이인용되고있다 13-20). 가장먼저발표되었고, 대표적으로인용되는 Staels 등 13) 의연구는 in vitro 연구결과와함 께경도의고지혈증이있는 19명의관상동맥질환자와 19명의정상인을대상으로하였다. Fenofibrate를투여한결과양군모두에서 CRP 농도가감소하였다. 하지만이연구의문제점으로는치료전 CRP 농도가높아평균농도가 5 mg/l 이상이면서대조군이없다는것이다. 본연구에서대조군과피브린산군모두에서 CRP가변화가없었으므로이두군을합하여치료전 CRP 농도에따라 3군으로나누어분석한결과, 가장낮은군에서는 CRP 농도가증가하였고, 가장높은군에서는비록통계적의미는없으나감소하는추세를보였다. 더욱이치료전 CRP 농도가 3 mg/l 이상인환자에서는감소하 - 659 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 70, No. 6, 2006 - 였다. 또한치료전 CRP 농도는 CRP 농도의변화를예측하는데가장중요한독립적인자였다. 따라서치료전 CRP 농도가높은환자에서는약제의효과와상관이없이추적검사에서농도가감소할가능성이높고, 이를배제하기위해서는꼭대조군이있어야한다. 하지만위의연구는대조군이없으므로 CRP 농도가감소한것이 fenofibrate의효과라는증거로는불충분하다. 이외에대부분의다른연구들에서도대조군이없거나 13, 14), 스타틴투여군을대조군으로하였고 15-17), 주로 CRP 농도가높은환자를대상으로시행하였다 13-15, 18-20). 대조군이있는 Jonkers 등 19) 의연구에서는 400 mg의 bezafibrate 투여가 CRP 농도를 45% 감소시켰다. 하지만이연구도투약군은심한인슐린저항성을가진고중성지방혈증환자이나대조군은정상인으로구성되어있는문제점이있다. 또한 CRP 농도가 10 mg/l 이상인 1 예를제외하면저하효과가없었다. CRP 농도가 10 mg/l 이상인경우이는죽상동맥경화와연관되어상승된것이기보다는다른활동성염증에의해상승되었을가능성이많다. 본연구에서는이러한가능성을배제하기위해이런환자들을대상환자에서제외하였다. 최근에비만과대사증후군이있는환자를대상으로 1200 mg의 gemfibrozil을투여한연구결과가발표되었다 18). 대조군에서는 CRP 농도가변하지않았으나투약군에서는 32.7% 감소하였다. 하지만이연구에서는대조군의평균 CRP 농도가 2 mg/l가안되는반면에투약군은 2.58 mg/l으로두군이동일하지않았고, CRP 생산과직접적인연관이있는것으로알려진 interleukin-6 의농도가변화가없었다. 또한양군모두에서비만도와체지방이감소하였다고기술하였으나두군간차이의유무에대해서는언급이없다. 고중성지방혈증환자에대해서는최근에한연구가발표되었는데 fenofibrate 투여가 CRP 농도를 34% 감소시켰다 20). 하지만이연구에서도치료전 CRP 농도가높은환자를대상으로하였고역시대조군이없었다. 따라서 fibrate의투여가 CRP 농도를감소시키는가에대해서는아직연구의기본원칙이제대로갖추어진연구가발표된적이없고, 일부연구에서는피브린산유도 14, 16) 체가 CRP 농도를감소시키지못한다고발표하여아직결론을내릴수없다. 본연구는이전의연구들에비해비교적기본원칙에충실하도록구성하였으며, 고중성지방혈증환자에서 fenofibrate의투여는 CRP 농도 를감소시키지못하였다. 향후이를확인하기위한연구가여러환자군을대상으로시행되어야할것으로생각된다. CRP 농도는지질의농도와는연관이없고 5, 21), 비만, 대사증후군및당뇨병환자에서높은것으로알려져있다 22-25). 본연구에서도대조군과피브린산군을합하여분석한결과에서치료전 CRP 농도는당뇨병유무와연관이있었으며당뇨병환자에서더높았다. 10명의당뇨병환자들중에 8명이피브린산군이었으나이들에서도 CRP 농도는감소하지않았다. 따라서대상수가너무적어결론을내릴수는없으나 fenofibrate는당뇨병이있는고중성지방혈증환자에서도 CRP 저하효과가없을가능성이있으며향후추가연구가필요할것으로생각된다. 이외에 CRP 농도는 CK와음의상관관계가 AST와양의상관관계가관찰되었다. 고중성지방혈증에의해지방간이나간염이있는경우에이들도염증반응이므로 CRP가상승될수있으며이와같은결과는이전에도발표된적이있다. 하지만 CK와음의상관관계를보이는것에대해서는아직적절한설명이불가능해보인다. 근염이있어 CK가상승한다면 CRP가상승할것으로예측되는데본연구의결과에서는반대의결과가관찰되었다. 이는본연구의대상수가적어우연히관찰되었을가능성이높으나, 향후이의의미를찾아내는연구가필요할것으로생각된다. 본연구의문제점으로대상선정에있어피브린산군과대조군사이에약간의이질성이있다는것이다. 환자의나이성별및 CRP 농도를바탕으로피브린산군과대조군을선정하였으나, 당뇨병의빈도와중성지방의농도가비록통계적인의미는없으나피브린산군에서높은경향이있었다. 하지만당뇨병의경우에도 CRP 농도의변화가없었고, CRP 농도의변화가중성지방의농도나변화와상관이없었으므로이러한차이가결과에큰영향은없을것으로생각된다. 또한 2개월간의단기연구이므로체중의의미가적을것으로생각되어초기에체중을측정하지않았다. 따라서비만도와 CRP 농도와의관계, 체중변화가 CRP 농도에미치는영향등을관찰할수없었다. 요약목적 : 염증반응은죽상동맥경화와이에의한급성관 - 660 -
-Sung Ho Lee, et al : Fenofibrate and hscrp - 증후군의발생에중요한역할을하며, 염증반응의대표적인지표인 C-reactive protein (CRP) 의농도가다른위험인자와독립적으로향후심혈관계질환이발생할위험도를예측하는데유용한것으로확인되었다. 피브린산유도체는 CRP 농도를감소시킨다고주장되고있으나, 지금까지의연구는대상의선정에문제점이많으며결과도일치하지않았다. 본연구에서는고중성지방혈증환자에게피브린산유도체를투여하여 CRP 농도의변화를관찰하고자하였다. 방법 : 중성지방농도가 200 mg/dl 이상인환자를대상으로하였다. Micronized fenofibrate 200 mg을투여한피브린산군 (n=30) 과약제를투여하지않고식이요법등의비약물요법만을시행한대조군 (n=30) 으로나누어관찰하였다. 또한콜레스테롤농도가 220 mg/dl 이상인환자를대상으로스타틴을투여한스타틴군 (n=30) 을양성대조군으로이용하여변화를비교하였다. 투약전과 2개월간투약혹은추적후에지질농도와 CRP 농도를측정하였다. 결과 : 2개월간의 fenofibrate 투여는 CRP 농도를변화시키지못하였으며 (1.67±1.60 mg/l vs 1.76±1.88 mg/l, p=0.79), 대조군에서도변화가없었다 (p=0.46). 반면에스타틴의투여는 CRP 농도를감소시켰다 (p= 0.046). 피브린산군과대조군을합하여치료전 CRP 농도가 3 mg/l 이상인예 (n=12) 들에서는 CRP 농도가 4.54±1.84 mg/l에서 3.07±1.34 mg/l로감소하였다 (p=0.041). 피브린산군과대조군에서치료전 CRP 농도와여러지질이나동반질환과의관계에서는당뇨병의유무 (r=0.49, p=0.000), creatine kinase (r=-0.34, p=0.022), aspartate aminotransferase (r=0.32, p=0.014) 만이연관이있었으며, 다른지질과는상관관계가없었다. 당뇨병환자 (n=10) 에서는 CRP 농도가당뇨병이없는환자 (n=50) 보다높았다 (p=0.000). 하지만추적 CRP 농도는각각 3.23±2.19 mg/l와 1.41±1.30 mg/l로당뇨병유무에상관없이치료전농도와차이가없었다 (p=0.82, p=0.56). 결론 : 피브린산유도체인 fenofibrate는고중성지방혈증환자에서 CRP 농도를감소시키지못하였다. 따라서피브린산유도체가심혈관계질환을예방하는기전에항염증효과는작용하지않을것으로생각한다. 중심단어 : C 반응단백질, Fenofibric acid, 지질, 지단백 REFERENCES 1) Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 340:115-126, 1999 2) Kim CJ. Atherosclerosis and inflammation. Korean J Lipid Atherscler 11:413-419, 2001 3) Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 104:365-372, 2001 4) Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol 144:537-547, 1996 5) Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 107:363-369, 2003 6) Macy EM, Hayes TE, Tracy RP. Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy subjects: implications for reference intervals and epidemiological applications. Clin Chem 43:52-58, 1997 7) Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation 101:207-213, 2000 8) Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21:1712-1719, 2001 9) Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 100:230-235, 1999 10) Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj S. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C- reactive protein levels. Circulation 103:1933-1935, 2001 11) Jung KS, Lee KE, Lee SH, Kim SJ, Lee KJ, Kim SW, Kim TH, Ko HS, Kim CJ, Ryu WS, Park AJ. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor on high sensitivity C-reactive protein levels in hypercholesterolemic patients without atherosclerotic diseases. Korean Circ J 34:381-387, 2004 12) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment - 661 -
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