Association between SBI and hs-crp: Sigle Hospital Based Case-Control Study DG Kim, et al. 대상및방법 대상본 연구는 년 월부터 년 월까지 분당차병원 신경과로 입원한 환자 중 와 및 다른 뇌경색의 위

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형범 봉
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1 ORIGINAL ARTICLE online ML Comm J Neurocrit Care 2013;6:16-20 ISSN 무증상뇌경색과고감도 C-반응성단백질의상관관계 : 단일병원환자대조군연구 서울대학교병원신경과, 1 CHA 의과학대학교신경과학교실 2 김동건 1 오승헌 2 김진권 2 김옥준 2 Association between Silent Brain Infarction and High-Sensitivity C-Reactive Protein: Single Hospital Based Case-Control Study Dong-Gun Kim, MD 1, Seung-Hun Oh, MD 2, Jin-Kwon Kim, MD 2 and Ok-Joon Kim, MD, PhD 2 1 Department of Neurology, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea 2 Department of Neurology, CHA University School of Medicine, Seongnam, Korea Background: Silent brain infarction (SBI) is often found on magnetic resonance images (MRI) of otherwise healthy individuals with cardiovascular risk factors. Several studies reported SBI as independent risk factor of cerebral infarction. High-sensitivity C-reactive protein (hs-crp) was related to cerebral atherosclerosis and prognosis of cerebral infarction. The purpose of this study was to investigate the association between hs-crp and SBI. Methods: Two hundred twenty-seven patients without history of cerebrovascular accidents were enrolled for this study. Forty-five patients have SBI. All patients underwent brain MRI and risk factor evaluation including hypertension, diabetes mellitus, smoking, lipid profile, homocysteine, vitamin B12, folate, and hs-crp. Results: Mean hs-crp level (P=0.04) and homocysteine level (P=0.02) was higher in SBI group than in those without. Only hs-crp level was meaningful after adjusting traditional cardiovascular risk factor (odds ratio 2.49, P=0.03). Conclusion: Higher level of hs-crp seems to be associated with SBI, suggesting role of the inflammatory process in the progression of SBI. J Neurocrit Care 2013;6:16-20 KEY WORDS: High-sensitivity C-reactive protein Silent brain infarction Inflammation. 서 무증상 뇌경색 은 신경학적 결손이 없이 뇌영상검사에서 뇌경색이 확인된 경우를 말한다 이전에 뇌경색이 없던 사람이나 처음으로 뇌경색이 발생한 사람들을 대상으로 컴퓨터단층촬영과 자기공명영상 을 시행해보면 상당히 빈번하게 가 존재하는 것을 확인할 수 있다 는 나이가 들어갈수록 증가하며 그 빈도는 에서 까지 발 Received: January 21, 2013 / Revised: March 19, 2013 Accepted: June 28, 2013 Address for correspondence: Ok-Joon Kim, MD, PhD Department of Neurology, CHA University School of Medicine, Bundang CHA Medical Center, 59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: okjun77@cha.ac.kr 론 견되는 것으로 알려졌다 또한 는 단순한 영상 소견이 아니라 추적관찰에서 가 존재하는 환자의 경우 그렇지 않은 환자들보다 유의하게 뇌경색의 발생률이 높았다 최근의 메타분석에 의하면 세 이상의 에서 일반적으로 알려진 뇌경색의 위험인자인 고혈압 대사증후군 관상동맥질환 체질량지수 등과 연관성이 있음을 확인하였다 혈장 고감도 반응성 단백질 은 대뇌혈관의 죽상 경화증 및 뇌경색의 예후와 유의한 연관성을 보이며 이는 뇌경색에서 급성 염증반응의 중요성을 시사한다 의 중요성에도 불구하고 아직 와 간의 연관관계에 대해서는 잘 알려져 있지 않다 이에 저자들은 혈장 의 농도와 사이에 유의한 연관관계가 있는지 알아보고자 한다 16 Copyright 2013 The Korean Neurocritical Care Society

2 Association between SBI and hs-crp: Sigle Hospital Based Case-Control Study DG Kim, et al. 대상및방법 대상본 연구는 년 월부터 년 월까지 분당차병원 신경과로 입원한 환자 중 와 및 다른 뇌경색의 위험인자 확인을 위한 병력 청취 심전도 혈액 및 생화학검사를 시행한 명 중 급성 뇌경색 환자 명 과거에 뇌경색 병력이 있었던 환자 명 폐렴 비뇨기계 감염 욕창 등 명백한 염증 소견이 있는 경우나 발열로 인해 대증적인 치료로써 항생제를 사용한 환자 명을 제외한 명의 환자를 대상으로 하였다 방법위험인자조사신경과 의사의 개인 면담을 통해 모든 환자의 혈관 질환의 위험인자를 조사하였다 고혈압은 수축기 혈압이 이상이거나 이완기 혈압이 이상이 두 번 이상 확인되거나 고혈압약을 먹고 있을 때로 정의하였다 당뇨병은 공복혈당이 이상이거나 경구 혈당강하제나 인슐린으로 치료 중인 경우로 정의하였다 흡연은 검사 당시 흡연하고 있거나 금연 중이라도 이전에 갑년 이상 핀 경우로 정의하였다 아울러 심전도 혈액검사 공복혈당 총콜레스테롤 중성지방 고밀도콜레스테롤 저밀도콜레스테롤 호모시스테인 비타민 엽산 를 하였다 자기공명영상검사자기공명영상은 - 로 시행하였으며 과 강조영상 이미지는 두께로 촬영하였다 는 이전의 연구들을 따라 이상의 크기로 강조영상에서 저음영을 보이고 강조영상에서 고음영을 보이는 경우로 정의하였다 생화학검사 검사는 시간 이상 공복 후 채취한 혈액을 튜브를 이용해서 에서 분간 원심분리를 하여 혈청을 분리하였다 분리된 혈청은 사의 시약을 이용한 - 장비를 이용해서 면역비탁법으로 측정하였다 정상수치는 미만이다 통계분석 군과 가 없는 군 간의 일반적인 특징을 분석하기 위해 범주형 자료 성별 흡연 고혈압유무 당뇨유무 는 카이제곱검정을 사용하였고 연속형 자료 체질량지수 총콜레스테롤 저밀도 콜레스테롤 고밀도 콜레스테롤 중성지방 수축기 혈압 이완기 혈압 공복시 혈당 - 비타민 엽산 호모시스테인 는 독립표본 검정을 실시하였다 와 독립적으로 연관된 변수를 찾기 위하여 나이 성별 단변량 분석에서 < 인 변수들을 보정한 다변량 회귀분석을 시행하였다 통계분석은 TABLE 1. Comparion of variable factors between SBI and SBI (-) groups SBI SBI (-) P Number (n) Men 24 (53%) 87 (47.8%) 0.51 Age (yrs, mean±sd) 63± ± Hypertension 27 (60%) 102 (56%) 0.63 Diabetes mellitus 9 (20%) 42 (23.1%) 0.12 Smoking 17 (37.8%) 68 (37.4%) 0.96 BMI 24.1± ± Cholesterol (mg/dl) 190.4± ± LDL-cholesterol (mg/dl) 122± ± HDL-cholesterol (mg/dl) 42.9± ± Triglyceride (mg/dl) 147.6± ± Fasting blood sugar 131.8± ± HbA1c 6.3± ± Homocysteine 10.8± ± Vitamin B ± ± Folate 7.4± ± hs-crp 0.36± ± SBI: silent brain infarction, BMI: body mass index, LDL: low density lipoprotein, HDL: high density lipoprotein, hs-crp: high sensitive C-reactive protein 17

3 J Neurocrit Care 2013;6:16-20 를 이용하였다 모든 통계 분석은 양측검정을 시행하였으며 유의수준은 로 설정하 였다 결 과 SBI 와 SBI 아닌그룹간의인구통계학적, 생화학적차이 본 연구에 포함된 군은 명 남자 명 여자 명 으 로 평균 연령은 ± 세였으며 가 아닌 군은 양성 발 작성 체위성 현훈 명 두통 명 단순 검진환자 명 명 남자 명 여자 명 으로 평균 연령은 ± 세로 통 계학적 유의점은 보이지 않았다 고혈압 당뇨병력 체질량지수 수축기 혈압 이완기 혈압 총콜레스테롤 저밀 도콜레스테롤 중성지방 공복 혈당 비타민 엽산 수치 에서도 유의한 차이는 보이지 않았다 고밀도 콜레스테롤의 경우 군은 ± 가 아닌 군은 ± 로 가 아닌 군이 군보다 높았으나 통계적인 유 의점은 보이지 않았으며 도 군에서 ± 가 아닌 군에서 ± 로 군에서 높았으나 통 계적인 유의성은 보이지 않았다 호모시스테인 농 도는 군에서 ± μ 가 아닌 군에서 ± μ 로 군에서 통계적으로 유의하게 높았고 수치도 군에서 ± 가 아닌 군에서 ± 로 군에서 유의하게 높았다 로지스틱회귀분석 통계학적 유의성을 보였던 < 호모시스테인 와 유의수준 < 인 당뇨 병력 그리고 나이 성별을 보정하여 로지스틱 회귀분석을 시행하였다 분석 결 과상 의 보정오즈비는 신뢰구간 HbA1c (0.06) hs-crp (0.03) Homocysteine (P=0.15) Adjusted OR (CI) FIGURE 1. Multiple logistic regression analysis for variables. ORs were derived from logistic regression analyses. Adjusted OR: adjusted for age, sex, diabetes mellitus, HbA1c, homocysteine, hs-crp. OR: odds ratio, CI: confidence interval, hs-crp: high sensitive C- reactive protein. 로 의 존재와 유의한 연관성을 보였다 고찰 은 급성 염증반응 물질로서 전신적인 염증반응의 표지자이다 다양한 연구에서 심근경색 허혈뇌경색 말초혈관질환 갑작스런 심장마비 뇌경색의 예후 등과 강하게 연관되어 있음이 밝혀졌는데 이는 가 단순히 염증의 정도만을 반영하는 것이 아니라 심혈관계 염증반응 및 혈전의 형성과 파열에도 직접적인 병태생리학적인 역할을 담당하기 때문으로 생각한다 염증반응이 시작될 때 는 과 결합해서 손상된 세포의 성분과 같은 외부의 항원을 인식하여 보체를 활성화하고 탐식세포와도 결합하여 체액면역 및 세포면역체계를 활성화한다 한 연구에서는 가 혈관 평활근에서 안지오텐신 형 수용체를 상향조절 하여 동맥의 죽상경화를 증가시킨다고 설명하기도 한다 는 최근 뇌영상기술의 발달로 보다 흔히 발견되고 있으며 가 존재하는 환자의 뇌경색 위험도가 경동맥 죽상경화증이나 대뇌백질변성보다 더 높을 정도로 뇌경색과 밀접하게 연관되어 있다 뇌경색의 분류체계에서 심장성 뇌경색을 제외하고 뇌혈관 자체로 인해 발생하는 뇌경색은 죽상동맥경화와 소혈관질환으로 나눌 수 있다 는 죽상동맥경화보다는 소혈관질환에 의해 더 많이 발생한다고 알려져 있고 소혈관질환의 진행에는 혈관 내피세포가 중요한 역할을 한다 정상적인 상황에서 혈관내피세포는 뇌의 혈류조절과 혈관 뇌 장벽 의 역할을 하는데 특정 자극에 의해 혈관 내피세포가 활성화되면 염증반응이 시작된다 이는 병리학적으로도 확인이 되는데 소혈관질환이 있는 뇌에서는 의 파괴와 혈관내피세포의 부종이 관찰되었다 최근에는 혈관 신생과 동맥경화의 진행 과정에서 내피전구세포의 역할이 대두되고 있는데 내피전구세포는 의 자극을 받아 골수에서 말초혈액으로 동원되어 허혈 조직에서의 혈관형성과 맥관의 신생에 기여하고 혈관내피세포의 재생에 관여하는 것으로 알려져 있으며 가 이와 밀접한 관련이 있다 그러나 다른 연구에 따르면 가 에 의한 내피전구세포의 동원 및 기능을 억제하여 내피세포의 혈관재생능력을 방해한다는 보고가 있었다 이렇듯 의 상승이 급성 염증반응기에 증가하는 것이 염증을 일으키기 위함인지 염증에 대응하기 위한 체계에 의한 것인지에 대해서는 논란이 있지만 가 염증반응 18

4 Association between SBI and hs-crp: Sigle Hospital Based Case-Control Study DG Kim, et al. 및 그와 연관되어 발생하는 여러 혈관성 질환과 밀접한 관련 이 있다는 사실은 명확하다 또한 의 혈중농도가 급 성 뇌경색의 발생 후 개월 이상 높게 지속되었다는 연구결 과도 있는데 이는 급성기 이후에도 혈관질환의 염증반응이 지속되고 있음을 시사하며 에서도 가 기본적으 로 높게 유지될 수 있음을 설명할 수 있겠다 우리나라와 뇌 경색의 발생유형이 비슷한 일본의 연구에서도 환자군에 서 수치가 가 없는 군보다 높았다는 연구결과가 있어 지속되는 염증반응 및 이와 연관된 소혈관질환의 발 생이 를 일으키는 것으로 예상된다 군 중에서도 가 높은 그룹은 향후에 뇌경색의 발생위험이 더 높다는 연구도 있어 해당 환자군에서는 더욱 주의해야 한다 이 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다 첫째 한 기관에 서 입원 환자만을 대상으로 시행하여 선택오류가 있을 수 있 다 여러 기관에서 보다 대표성을 지닌 환자군에서의 연구가 필요하겠다 둘째 군의 수가 작아서 혈중 의 농 도차이에 따른 의 빈도수를 비교할 수가 없었다 셋째 비 록 와 의 연관성은 연구결과에서 나타났으나 이 들 간의 인과관계는 본 연구로 밝혀낼 수 없다는 한계가 있 다 넷째 외에 다른 염증인자인 - 등에 대한 검사를 시행하지 못했다 다섯째 혈관촬영이 시행된 그룹이 적어서 동맥경화와 와 의 관계에 대해서는 분석할 수 없었다 그러나 이러한 한계에 도 불구하고 국내에서 처음으로 와 혈중 의 연관 관계에 대해 조사했다는 데 의의가 있다 결 론 결론적으로 본 연구에서는 와 와의 상관관계 를 알아보고자 연구를 진행하여 명의 자료를 분석하였고 혈중 의 농도와 가 유의한 상관관계가 있다는 결과를 얻었다 혈중 가 높은 환자들에게 가 높은 점을 볼 때 해당 환자들에 대한 보다 적극적인 뇌졸중의 예 방 치료전략이 필요하겠다 REFERENCES 1. Caplan LR. 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5 J Neurocrit Care 2013;6:16-20 et al. Smoking cessation rapidly increases circulating progenitor cells in peripheral blood in chronic smokers. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: Shintani S, Murohara T, Ikeda H, Ueno T, Honma T, Katoh A, et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2001;103: Suh W, Kim KL, Choi JH, Lee YS, Lee JY, Kim JM, et al. C-reactive protein impairs angiogenic functions and decreases the secretion of arteriogenic chemo-cytokines in human endothelial progenitor cells. Biochem Biophys Res Commun 2004;321: Elkind MS, Coates K, Tai W, Paik MC, Boden-Albala B, Sacco RL. Levels of acute phase proteins remain stable after ischemic stroke. BMC Neurol 2006;6: Hoshi T, Kitagawa K, Yamagami H, Furukado S, Hougaku H, Hori M. Relations of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 levels with silent brain infarction. Stroke 2005;36: Satizabal CL, Zhu YC, Mazoyer B, Dufouil C, Tzourio C. Circulating IL-6 and CRP are associated with MRI findings in the elderly: the 3C-Dijon Study. Neurology 2012;78: Shimizu M, Ishikawa J, Yano Y, Hoshide S, Shimada K, Kario K. The relationship between the morning blood pressure surge and low-grade inflammation on silent cerebral infarct and clinical stroke events. Atherosclerosis 2011;219:

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