대한내과학회지 : 제 70 권제 4 호 2006 종 설 다낭성난소증후군의내과적진단과치료 이화여자대학교의과대학내과학교실내분비 - 대사내과 성연아 다낭성난소증후군 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 은만성무배란과고안드로겐증을특징으로하는가임기여성에서가장흔한질환이며여성불임의가장흔한원인이다 1, 2). PCOS의병인은아직정확하게밝혀져있지않으며생식샘자극호르몬분비호르몬 (gonadotropin releasing hormone: GnRH) 분비체계이상부신의안드로겐생산이상, 난소자체의안드로겐합성의이상, 인슐린저항성등여러가지가설이제기되어있고, 이들중어느한가지병인으로 PCOS의다양한특징을완전히설명할수없다 3). PCOS의임상증세는희박월경, 다모증과여드름등의안드로겐과다증세뿐아니라, 비만, 고지혈증, 내당능장애, 고혈압등의대사이상이동반되는등매우다양하다. 현재까지 PCOS는병인이확실하지않고임상양상이매우다양하여한가지통일된진단기준이없다 4). 최근에는 PCOS가불임과연관된부인과질환일뿐아니라당뇨병이나심혈관계질환의위험이높은대사증후군의한형태로생각되어내과의사에게도관심질환이되고있다. PCOS는불임과월경이상이라는문제만으로접근할질환이아니라이에동반되는대사이상에주목하여가임기여성에서그어느질환보다흔한질환임을생각하고내과의사가장기적으로추적하고관리해야하는대사질환의한유형으로생각해야할것이다 5). PCOS는여성에서매우흔하고장기적인건강문제 를유발할수있는질환이며인종에따라질환의표현양상이다를것으로추측됨에도불구하고현재까지한국여성에서 PCOS의장기적인추적관찰과역학적, 임상적표현형규명에관한연구는부족하고진단기준에대한연구나제언, 권고안도없는실정이다. 본문에서는필자등이관찰한한국인 PCOS 환자의임상특징에근거하여진단적접근과치료에대해제안해보고자한다. 진단이차성무월경이있는젊은여성이라면반드시 PCOS의가능성을고려해야한다. 이차성무월경의원인은표 1에있는바와같이다양하며 PCOS의진단에는비만을동반한이차성무월경의다른원인인쿠싱증후군, 선천성부신과증식, 안드로겐분비종양등을반드시배제해야한다. PCOS의진단에는일치된기준이없었으나 1990년 NICHD conference는 1) 희박월경이나무월경 2) 고안드로겐증 ( 임상적고안드로겐증이나고안드로겐혈증 ) 이있고, 선천성부신과증식이나쿠싱증후군등고안드로겐증의다른원인을배제했을경우 PCOS로진단할수있다고하였다. 2003년 Rotterdam ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology) 에서는보다범위를확대한진단기준을제시하여 1) 희박월 Table 1. Causes of secondary amenorrhea Hypothalamic (35%): exercise, stress, anorexia nervosa, psychiatric diseases Polycystic ovary syndrome (30%): androgen excess Pituitary disease (19%): hyperprolactinemia Ovarian disease (10%): except polycystic ovary syndrome: premature menopause Uterine diseases (5%) Others(1%): thyroid and adrenal (e.g. Cushing's syndrome) - 356 -
-Yeon-Ah Sung : Medical diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome - Table 2. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome 1990 NICHD 2003 ESHRE both 1 and 2 2 out of 3 1. clinical and/or biochemical signs of 1. clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism hyperandrogenism 2. oligo-ovulation 2. oligo- or anovulation 3. polycystic ovaries: 12 or more follicles in each ovary measuring 2-9 mm in diameter, and/or increased ovarian volume (10 ml) and and exclusion of known disorders, such as Cushing's exclusion of known disorders, such as Cushing's syndrome, hyperprolactinemia, and congenital adrenal syndrome, hyperprolactinemia, and congenital adrenal hyperplasia hyperplasia Table 3. Diagnostic steps for polycystic ovary syndrome Hormones Step 1; urine HCG and progesterone withdrawl Step 2; diagnostic studies for PCOS Total & biologically available testosterone (+SHBG) DHEAS Prolactin 0700-0900 h 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 17-OHP >200-300 ng/dl 1hour ACTH stimulation test: 0, 1 hour 17-OHP Optional LH, FSH, Insulin Metabolic Blood lipids 75 g oral glucose tolerance test 경이나무월경 2) 고안드로겐증 ( 임상적고안드로겐증이나고안드로겐혈증 3) 다낭성난소의기준중두가지를만족하면서선천성부신과증식이나쿠싱증후군등고안드로겐증의다른원인을배제하면 PCOS로진단할것을권고하고있다 ( 표 2) 4). 그러나저자의경험으로는환자를진료하는데실제적인 PCOS의진단은무월경환자에서표 3의호르몬검사와같이진행함이무난할것으로생각한다. 질이나직장을통한초음파검사로다낭난소를확인하기란쉽지않고이를통하여 PCOS가진단된다면대사적지표의검사를하는것이환자의장기적인건강관리의측면에서이로울것이다. 고안드로겐혈증의확인은 equilibrium dialysis방법이나암모니아침전법으로직접유리테스토스테론농도를측정하거나총테스토스테론농도와 SHBG를이용하 여유리테스토스테론지수 (free androgen index) 혹은유리테스토스테론농도를계산하여확인한다. 그러나고안드로겐혈증의판정에는정상가임여성의테스토스테론농도의정상수치와비교해야하는어려움이있다. 고안드로겐혈증은월경주기가정상이고, 다모증이없으면서총테스토스테론이나유리테스토스테론의 90백분율이상일때고안드로겐혈증으로판별할수있을것으로생각한다. 본교실의조사에의하면월경주기가정상이고다모증이없는 20대여성 190명의 90백분율에해당하는총테스토스테론농도는 52 ng/dl, 유리테스토스테론농도는 0.86 ng/dl이었다. 유리테스토스테론의계산은총테스토스테론과성선호르몬결합글로불린, 알부민농도를이용하여 Kaufman 의공식으로계산할수있고웹사이트인 http://www.issam.ch/freetesto.htm에서총테스토스테론과성선호르몬결합글로불린, 알부민 - 357 -
- 대한내과학회지 : 제 70 권제 4 호통권제 548 호 2006 - 농도를입력하면간단히구할수있다. PCOS 의유병률과임상특징한국여성에서 PCOS의유병률을조사하기위해이화여자대학교의과대학학생을대상으로 2003년 3월부터 2004년 8월까지설문조사를시행하였고, 검사에동의한응답자에서난포기초기에혈액검사와신체계측을하였다. PCOS의진단은 1990년 NICHD conference의기준에의하여선천성부신증식증및쿠싱증후군등고안드로겐증을유발할수있는내분비질환이동반되지않고년 9회이하의희소월경과고안드로겐혈증이있는경우로하였다. 고안드로겐혈증의정의는월경주기가정상이고 Ferriman- Gallwey 방법으로산정한조모증이없는정상군의유리테스토스테론농도 90백분률이상으로하였다. 정상월경을하는여성의 90백분율에해당하는테스토스테론의값은총테스토스테론 52 ng/dl, 계산한유리테스토스테론 0.86 ng/dl 이었다. 총 492명중 386명이설문에응답하였으며 252명이혈액검사에참여하였다. 정상 141명 (56.0%), 희박월경 43명 (17.1%), PCOS 24명 (9.5%) 이었다. PCOS 환자중 2명 (8.3%) 에서비만과다모증이발견되었으며평균 BMI는 21.8±3.3 kg/m 2 이였다. PCOS 환자의직계가족중당뇨병환자의비율이정상군에비해유의하게높았다. 서울지역여자대학생에서 PCOS 유병률은 9.5% 이며, 다모증이나비만의빈도가다른인종에비해낮았다 6). 이연구를통하여한국인여성에서 PCOS 는흔한질환임을확인하였고진단에기준으로사용할수있는고안드로겐혈증의기준을제시할수있었다. 대사이상 : 다양한표현형 PCOS의대사적인이상중특징적인것은인슐린저항성과고인슐린혈증이며그기전이아직확실하지는않지만췌장베타세포의인슐린분비도이상이있는것이관찰되어당뇨병이나내당능장애의유병률이높을것으로예상된다. PCOS 환자에서내당능장애의유병률은 25~40%, 제2형당뇨병의유병률은 10% 로대조군에비해높게보고되고있으나실제로 PCOS 환자들에서제2형당뇨병발병의위험을장기추적한연구결과는많지않다. 최근비교적규모가큰 PCOS 중년여성코호트에서당뇨병의비교위험도는대조군에비해 3배가높다고하였으며향후 PCOS에서제2형당뇨병발병과관련 하여장기적추적연구가필요할것이다 7). 1. PCOS 환자의인슐린감수성본교실의연구에의하면 138명의 PCOS 환자중 62.2 % 가정상체중 ( 체질량지수 <23 kg/m 2 ), 11.8% 가과체중 (23 kg/m 2 체질량지수 <25 kg/m 2 ), 26% 가비만 ( 체질량지수 25 kg/m 2 ) 이었다 8). PCOS 환자모두인슐린저항성일있는것은아니므로 PCOS 환자의인슐린저항성정도에따른생식적, 대사적특징을비교하여인슐린저항성의병인으로서의역할을알아보고자하였다. PCOS 환자와정상월경주기를가진대조군에서정상혈당고인슐린클램프검사를시행하였고, 대조군의인슐린감수성지표인 M값 10 백분률값인 4.5 mg/kg min 보다 M 값이감소되어있을때인슐린저항성이있다고정하였다. 이러한기준을적용하면 PCOS 환자중 42.5% 가인슐린저항성이있었고, 비만한환자는 87.9%, 비만하지않은환자는 26.6% 가인슐린저항성군으로분류되었다. 인슐린저항성이있는환자는인슐린저항성이없는환자에비해체질량지수, 허리둘레, 내장지방면적, 유리테스토스테론, 혈청지질농도, 경구당부하후혈당, 혈압이높았고, LH 농도는낮았다. 이중 LH 농도는체질량지수와허리둘레보정후에도의미가있었다. 따라서 PCOS에서인슐린저항성은대사이상과관련되면서성호르몬조절에관여하여안드로겐과다에도기여하는병인일가능성이있음을알수있었으며인슐린저항성외에도다양한병인이 PCOS의발현에영향을미칠것으로보인다. 이상과같이 PCOS 환자는인슐린저항성의유무에따라임상적인표현형이다를것이고여러가지원인으로이질환이발생한다는것을짐작할수있다. 2. PCOS 환자에서내당능이상 PCOS 환자 138명중당뇨병 2.4%, 공복혈당장애 4.8% 내당능장애 16.8% 였으며서울목동지역의 40세미만여성의내당능장애와당뇨병의유병률 1.5% 에비하면내당능이상의빈도는매우높았다. 3. 대사증후군의유병률과심혈관질환의위험요인저자등이관찰한바에의하면 PCOS 환자에서허리둘레 80cm로기준을변경한국제당뇨병학회진단기준에의한대사증후군의유병율은 14.7% 였고, 10~20 대환자에서 9.4%, 30대의환자에서 27.3% 였다. 대사증후군 - 358 -
- 성연아 : 다낭성난소증후군의내과적진단과치료 - Table 4. Treatment of polycystic ovary syndrome Control of Hyperandrogenism 1. Weight reduction 2. Suppressive therapy: ethnyl estradiol 35 μg 3. Anti-androgens: spironolactone 75-200 mg qd 4. Insulin-sensitizing agents: metformin, thiazolidinedione Protection of the Endometrium 1. Intermittent progestin :5mg medroxy progesterone 10-14 day every month 2. Oral contraceptive 의구성요인별유병률은복부비만 24.0%, 고혈압 20.2%, 공복혈당장애 4.8 %, 고중성지방혈증 13.3%, HDL 감소 45% 였다. 과거본교실이목동지역에서조사한 40세미만여성의대사증후군유병률이 4.3% 임을감안하면이들의유병률은매우높았다. 대사증후군이있는 PCOS는대사증후군이없는 PCOS에비해체질량지수, 유리테스토스테론, 공복및포도당부하후인슐린농도가높았고, SHBG와 M값이감소되어있었다. 이중체질량지수보정후에는 M값만유의한차이를보여결국인슐린저항성이 PCOS에서대사증후군의발생에기여한다고추측할수있었다. 치료 PCOS의치료목적은크게안드로겐의과다의조절과자궁내막의보호이다. 안드로겐과다의조절은체중감량, spironolactone과같은항안드로겐제의사용, 안드로겐생산을증가시키는고인슐린혈증과인슐린저항성완화를위해 metformin 과같은인슐린저항성개선제의사용등이있으며자궁내막의증식을억제하기위해서는경구피임약이나프로게스테론을복용한다 ( 표 4) 5, 9). 환자를초진을한의사로서가임기여성에서무월경, 1년에 9회이하의희박월경이있다면상기한진단과정을거쳐 PCOS 진단후인슐린저항성개선제등을초기약물로투여해볼수있겠다. 본교실에서는한국인 PCOS에서인슐린감수성개선제를투여후대사, 호르몬이상의개선여부와인슐린감수성개선제효과의예측인자를조사한바있다. PCOS 환자 62명에게메트포민 1.5 g/day 혹은로지글리타존 4 mg/day 를투여한후 8~12주후에치료반응을판별하였다. 36명이월경이회복되었고, 5명이임신이되어약물반응도는 66.7% 였다. 약물반응군과무반응군사이의유의한대사적지표나성호르몬의차이는없었다. PCOS 여성에서약물치료후인슐린감수지표인 M 값은유의하게개선되었고, 유리테스테스테론농도는 유의하게감소되었으나체중의변화는없었다. 한국인 PCOS 여성에서적어도 12주이상인슐린감수성개선제를사용하는것은월경의회복및고안드로겐혈증의개선에효과적이었지만약물반응을예측할수있는대사지표나성호르몬의특징은관찰할수없었다 10). 결론적으로저자의경험과연구에의하면한국여성에서 PCOS는흔한질환이고부인과적, 신체계측학적특징은타인종과는다르며인슐린저항성과대사이상은명백히존재할것으로보인다. 따라서내과의사로서도무월경혹은희박월경이있는환자라면 PCOS의가능성을염두에두고상기에기술한 PCOS 진단을위한선별검사를해야할것이며환자에게이질환이평생관리해야하는대사질환일수있음을교육하고인슐린감수성개선제등의치료제를시도해봐야할것이다. 향후에는다양한연령층을포함한여성에서역학조사를실시하여고안드로겐증의기준등실제적인한국인 PCOS의진단기준을확립하고 PCOS의병인과표현형은다양한만큼개별화한치료방법개발이되어야할것이다. Key Words : Polycystic ovary syndrome, Oligomenorrhea, Metabolic abnormalities 색인단어 : 다낭성난소증후군, 희박월경, 대사이상 REFERENCES 1) Knochenhauser ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 83:3078-3082, 1998 2) Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: Syndrome XX? Trends Endocrinol Metab 14:365-370, 2003 3) Abbott DH, Dumesic DA, and Franks S. Developmental origin of polycystic ovary syndrome - a - 359 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 70, No. 4, 2006 - hypothesis. J Endocrinol 174:1-5, 2002 4) The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long health risks related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 19:41-47, 2004 5) Ehrmann D. polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 352:1223-1236, 2005 6) 변은경, 오지영, 홍영선, 성연아. 서울지역여자대학생에서다낭성난소증후군의유병률. 대한내분비학회지 20:120-126, 2005 7) Legro RS. Polycystic Ovary Syndrome and Cardiovascular Disease: A Premature Association? Endocr Rev 24: 302-312, 2003 8) 박휘라, 최영주, 김효정, 오지영, 홍영선, 성연아. 처음진단받은다낭성난소증후군환자의임상적특징. 대한내분비학회지 20:147, 2005 9) Harborne L, Fleming R, Lyall H, Norman J, Sattar N. Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome. Lancet 361:1894-1901, 2003 10) 오지영, 변은경, 박휘라, 최영주, 김효정, 이혜진, 홍영선, 성연아, 정혜원. 한국인다낭성난소증후군여성에서월경주기회복에대한 Metformin 과 Rosiglitazone 의치료효과. 대한내분비학회지 20:467-475, 2005-360 -