제 7 회페루자국제암회의 항구토요법지침 (2008 년 3 월최신개정 ) BASED ON: THE CONSENSUS CONFERENCE ON ANTIEMETIC THERAPY* 한국호스피스완화의료학회 * Conference conducted in March 2004
MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) 가제공한이슬라이드들은 MASCC 로고와정보를변형하지않고자유롭게사용할수있다. 의문사항이있으면아래로문의하시기바랍니다 : Cynthia Rittenberg - cindyrit@bellsouth.net
항구토요법지침에관한합의 이지침은 2004 년 6 월 1 일 MASCC 지침위원회에서인정되었고, 2008 년 3 월까지인준된모든개정사항이반영되었다.
페루자 2004 항구토요법지침 - 개발과정 - 1) 각위원회는페루자회의에앞서분야별로작업을하였다. 페루자에서각위원회의의장들은전체그룹에게 ASCO 와 MASCC 의근거수준과신뢰수준을포함한연구결과를발표하였다. 2) 그룹토론과투표후에합의가이루어졌다. 합의기준 이전회의 * 에서합의된지침을바꿀때 : 토론자의 75% 이상이동의해야한다. 기존지침을바꿀때 : 일반적으로지침과부합되고최상의실무를반영하는대조군과비교한연구를통하여확실한증거가있어야한다. * 2001 콜롬비아항구토제회의합의
페루자 2004 항구토요법지침 - 위원회및전문분야 (1/2) - I. 구토유발정도에따른항암제분류 II. III. IV. 급성구토 : 구토유발가능성이높은항암화학요법 지연성구토 : 구토유발가능성이높은항암화학요법 급성구토 : 구토유발가능성이중등도인항암화학요법 V. 지연성구토 : 구토유발가능성이중등도인항암화학요법
VI. VII. VIII. 페루자 2004 항구토요법지침 - 위원회및전문분야 (2/2) - 구토유발가능성이낮거나매우낮은항암화학요법에의한구토 추가적논점 : 난치성구토 (refractory emesis), 구제항구토요법 (rescue antiemetic therapy), 수일간투여하는항암화학요법 (multiple day chemotherapy), 고용량항암화학요법 (high dose chemotherapy) 예기구토 IX. 방사선요법에의한구토, 항암화학요법을받는아동의항구토제 X. 향후고려사항 : 연구의방향, 연구설계, 비용문제등 난치성구토 (refractory emesis): 이전항암화학요법중에예방적으로항구토제를사용했음에도불구하고발생하는구토돌발성구토 (breakthrouth emesis): 최적의예방적항구토제를사용했음에도불구하고치료기간중에발생하는구토구제항구토요법 (rescue antiemetic therapy): 돌발성구토조절을위해사용하는항구토제
지침개정을위한과정 : 페루자 2004 항구토요법지침 - 향후과제 : 최신의정확하고타당한지침유지방안 - 위원회는계속적으로운영된다. 각의장은위원회에게매 6 개월마다지침에영향을줄만한새로운정보가있는지를문의한다. 운영위원회는이러한제안에관해의장들에게문의한다. 만약증거가명백하면, 모든구성원은자신의견해를알린다. 합의가이루어지면, 웹 - 지침문서 (MASCC) 를개정하고, 참여한모든단체를제시한다. 앞으로인쇄되는출판물에는단체간의협의하에작업이이루어졌음을명시한다.
페루자 2004 항구토요법지침 항구토제지침 - 위원회 I (1/5): 4 대구토위험군 - 구토유발가능성 고위험군 * 거의모든환자 (> 90%) 중등도위험군환자의 30% ~ 90% 저위험군 환자의 10% ~ 30% 미만 최저위험군 환자의 10% 미만 * 예방적항구토요법을하지않았을때구토발생빈도 (%)
페루자 2004 항구토요법지침 항구토요법지침 - 위원회 I (2/5): 구토위험군 ( 단독으로정맥주사했을때 ) HIGH Cisplatin Mechlorethamine Streptozocin Cyclophosphamide > 1500 mg/m2 Carmustine Dacarbazine MODERATE Oxaliplatin Cytarabine > 1 gm/m2 Carboplatin Ifosfamide Cyclophosphamide < 1500 mg/m2 Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin Irinotecan
페루자 2004 항구토요법지침 항구토요법지침 - 위원회 I (3/5): 구토위험군 ( 단독으로정맥주사했을때 ) LOW Paclitaxel Docetaxel Mitoxantrone Topotecan Etoposide Pemetrexed Methotrexate Doxorubicin HCL liposome injection Mitomycin Gemcitabine Cytarabine < 100 mg/m2 5-Fluorouracil Bortezomib Cetuximab Trastuzumab
페루자 2004 항구토요법지침 항구토요법지침 - 위원회 I (4/5): 구토위험군 ( 단독으로정맥주사했을때 ) MINIMAL Bleomycin Busulfan 2-Chlorodeoxyadenosine Fludarabine Vinblastine Vincristine Vinorelbine Bevacizumab
페루자 2004 항구토요법지침 항구토요법지침 - 위원회 I (5/5): 구토위험군 ( 단독으로경구투여했을때 ) HIGH MODERATE LOW MINIMAL Hexamethylmelamine Procarbazine Cyclophosphamide Etoposide Temozolomide Capecitabine Tegafur uracil Chlorambucil Hydroxyurea L-Phenylalanine mustard Vinorelbine Imatinib 6-Thioguanine Methotrexate Gefitinib
위원회 II: 구토유발가능성이높은항암화학요법후급성오심 / 구토예방지침 : 항암화학요법전에 5-HT 3 수용체길항제, dexamethasone, aprepitant 를함께 1 회투여할것을권장한다. MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : I ASCO 권장등급 : A
위원회 II 와 IV - 고위험군과중등도위험군의급성구토돌봄원칙 - 만장일치합의 : 제 1 범주근거 - 충분히효과가검증된최소용량을사용한다. - 항암화학요법전에단독용량을주는것이가장좋은예방법이다. - 비교연구 (controlled trial) 에서 5-HT 3 수용체길항제들의항구토효능과부작용은유사하다. - 정맥주사제와경구약제는효과와안정성이동일하다.* - 항암화학요법전에는항상 5-HT 3 수용체길항제와 dexamethasone 을투여한다. * Palonosetron 만이정맥주사제로연구되었다.
위원회 III: 구토유발가능성이높은항암화학요법후지연성오심 / 구토예방지침 : 급성오심 / 구토를예방하기위해 aprepitant( 또는 fosaprepitant), 5-HT 3 수용체길항제, dexamethasone 을사용한이후지연성구토를예방하는데는, dexamethasone 과 aprepitant 를함께투여하는것이 dexamethasone 를단독투여하는것보다우수하다. MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 합의수준 : 중간 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : A
위원회 IV (1/3): 구토유발가능성이중등도인항암화학요법후급성오심 / 구토예방지침 : Anthracycline 과 cyclophosphamide 를투여하는여자의경우는특히오심과구토의위험이크다. 이경우급성구토를예방하기위해서는항암화학요법전에 5-HT 3 수용체길항제, dexamethasone, aprepitant( 또는 fosaprepitant) 를함께 1 회투여할것을권장한다. MASCC 신뢰수준 : 중간 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : A
위원회 (2/3): 구토유발가능성이중등도인항암화학요법후지연성오심 / 구토예방지침 : Anthracycline와 cyclophosphamide의병합요법을제외하고, 구토유발가능성이중등도인항암화학요법의경우는첫번째코스에서급성오심과구토를예방하기위해 5-HT 3 수용체길항제와 dexamethasone을함께투여할것을권장한다. MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : I ASCO 권장등급 : A
위원회 (3/3): 구토유발가능성이중등도인항암화학요법후급성오심 / 구토예방지침 : dexamethasone 8 mg 을 1 회정맥주사한다. MASCC 신뢰수준 : 중간 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : B
급성구토에대한 5-HT 3 수용체길항제의권장용량 약제투여경로용량 Ondansetron Granisetron Dolasetron Tropisetron 정맥주사 경구 정주 경구 정주 경구 정주 경구 8 mg 또는 0.15 mg / Kg 16 mg* 1 mg 또는 0.01 mg / Kg 2 mg ( 또는 1 mg**) 100 mg 또는 1.8 mg / Kg 100 mg 5 mg 5 mg Palonosetron 정주 0.25 mg * 무작위연구는 8 mg 씩하루 2 회투여함. ** 일부전문가는 1 mg 용량을선호함.: 구토유발가능성이중등도인항암제에대한소규모무작위연구, 구토유발가능성이중등도인항암제 2 상연구
Corticosteroid* (dexamethasone) 의권장용량 DEXAMETHASONE 용량및투여일정 고위험군 중등도위험군 급성구토지연성구토급성구토지연성구토 20 mg 한번 (aprepitant 또는 fosaprepitant 와병용할때는 12 mg 한번 )** 8 mg 씩하루두번, 3-4 일간 (aprepitant 또는 fosaprepitant 와병용할때는 8 mg 하루한번 ) 8 mg 한번 (aprepitant 또는 fosaprepitant 와병용할때는 12 mg 한번 )** 8 mg 하루한번, 2-3 일간 ( 많은전문가들은 4mg 씩하루두번사용 ) 저위험군급성구토 4-8 mg 한번 *Dexamethasone 이외의 corticosteroid 도효과적인항구토제이지만, dexamethasone 이다양한용량으로광범위하게사용할수있어서지침약제로선정되었다. ** Dexamethasone 12 mg 은 aprepitant 와함께대규모무작위연구에서검증된유일한약제이다.
NK1 수용체길항제의권장용량 APREPITANT 와 FOSAPREPITANT** 급성구토 지연성구토 용량과투여방법 Aprepitant: 125 mg 경구투여, 항암제투여시한번 또는 Fosaprepitant: 115mg 정맥주사, 항암제투여시한번 Aprepitant 80 mg 경구투여, 항암제투여후 2 일간하루한번씩 *Aprepitant 와 Fosaprepitant 는현재유일하게공인된 NK1 길항제항구토제이다. **Fosaprepitant 는정맥으로투여가가능한 aprepitant 의전구약물 (pro-drug) 이다. Fosaprepitant 의사용이가능한국가에서는항암제투여첫날에 aprepitant 대신에 Fosaprepitant 를사용할수있다. 하지만두가지약물을모두사용할수있더라도, 항암제투여후이틀간은 aprepitant 80mg 을경구로투여해야한다. Fosaprepitant 는동일한항구토제비교임상연구는아니었지만, aprepitant 와비슷한약동학적양상을보여서공인되었다. (Lasseter et al. J Clin Pharm. 47, 834-840; 2007)
위원회 V (1/3): 구토유발가능성이중등도인항암화학요법후지연성오심 / 구토예방지침 : 구토유발가능성이중등도인항암화학요법으로치료하는경우는지연성오심과구토가상당히발생하는것으로알려져있기때문에예방적항구토제를투여해야한다. MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 일치수준 : 높음 ASCO 근거수준 : I ASCO 권장등급 : A
위원회 V (2/3): 구토유발가능성이중등도인항암화학요법후지연성오심 / 구토예방지침 : Anthracycline 과 cyclophosphamide 로치료하는경우는 급성오심과구토를예방하기위하여 aprepitant( 또는 fosaprepitant) 와 5- HT 3 수용체길항제와 dexamethasone 을투여하고, 지연성구토의예방에는 aprepitant 또는 dexamethasone 을투여하도록권장한다. MASCC 신뢰수준 : 중간 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : A
위원회 V (3/3): 구토유발가능성이중등도인항암화학요법후지연성오심 / 구토예방지침 : 급성구토예방으로 aprepitant( 또는 fosaprepitant) 를사용하지않는경우는 dexamethasone 경구투여가선호된다. MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : A 만약 corticosteroid 를사용할수없다면, 5-HT 3 수용체길항제를대신사용한다. MASCC 신뢰수준 : 중간 MASCC 합의수준 : 중간 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : B
위원회 VI (1/2): 구토유발가능성이낮은항암화학요법후급성오심 / 구토예방지침 : 저용량 corticosteroid 와같은단독약물이권장된다. MASCC: 신뢰수준 : 없음 MASCC: 합의수준 : 중간 ASCO 근거수준 : III, IV ASCO 권장등급 : D
위원회 VI (2/2): 구토유발가능성이매우낮은항암화학요법후급성오심 / 구토예방지침 *: 오심과구토의과거력이없는경우는항암화학요법전에항구토제를투여할필요가없다. MASCC 신뢰수준 : 없음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : V, 전문가합의 ASCO 권장등급 : D * 이수준에서는드물지만지침에따라서치료하던중구토가발생한다면, 한단계높은구토유발위험군의항구토요법으로치료한다.
위원회 VII: 수일간 cisplatin 을투여하는경우를위한지침 : 수일동안 cisplatin 을투여하는경우는급성오심과구토를예방하기위해서는 5-HT 3 수용체길항제와 dexamethasone 을사용하고, 지연성오심과구토를조절하기위해서는 dexamethasone 을사용한다. Palonosetron 은 5-HT 3 수용체길항제종류의하나이다. (0.25mg 정맥주사 1,3,5 일 ) MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : A 참고 : 고용량항암화학요법이나구제항구토제에대한적절한지침은없는것같다.
위원회 VIII : 참고 : 예기구토를치료하는최선의방법은급성과지연성구토를가능한최대로조절하는것이다.
위원회 VIII: 항암화학요법이나방사선요법으로치료하는경우예기오심과구토관리지침 : 예기오심과구토는심리적인기법으로관리해야한다. MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 합의수준 : 높음 benzodiazepines 은심리적인기법을대신하여사용하거나심리적기법과함께사용할수있다. MASCC 신뢰수준 : 중간 MASCC 합의수준 : 높음
위원회 IX (1/5) - 방사선조사부위에따른구토유발위험정도 - 구토유발가능성 고위험군 방사선조사부위 전신 중등도위험군 상복부 저위험군 하흉부, 골반, 두개 ( 방사선수술 ), 뇌척수 최저위험군 두경부, 사지, 두개, 유방
위원회 IX (2/5): 구토유발가능성이높은방사선요법으로치료하는경우오심 / 구토의예방지침 ( 전신방사선조사 ) 5-HT 3 수용체길항제와 dexamethasone 을사용해야한다. MASCC 신뢰수준 : 중간 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : III ASCO 권장등급 : C
위원회 IX (3/5): 구토유발가능성이증등도인방사선요법으로치료하는경우오심 / 구토의예방지침 ( 상복부방사선조사 ) 5-HT 3 수용체길항제를사용해야한다. MASCC 신뢰수준 : 높음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : II ASCO 권장등급 : A
위원회 IX (4/5): 구토유발가능성이낮은방사선요법으로치료하는경우오심 / 구토의예방을위한지침 ( 하흉부, 골반, 두개 ( 방사선수술 ), 뇌척수방사선조사 ) 구제용량의 5-HT 3 수용체길항제를사용한다. MASCC 신뢰수준 : 낮음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : IV ASCO 권장등급 : D 만약구토유발가능성이낮은방사선요법으로치료하는경우에구토가발생했다면, 이후에는 5-HT 3 수용체길항제를예방적으로사용해야한다. MASCC 신뢰수준 : 중간 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : III ASCO 권장등급 : B
위원회 IX (5/5): 구토유발위험성이매우낮은방사선요법으로치료하는경우오심 / 구토예방지침 ( 두경부, 사지, 두개, 유방방사선조사 ) dopamine 수용체길항제나 5-HT 3 수용체길항제를구제목적으로사용해야한다. MASCC 신뢰수준 : 낮음 MASCC 합의수준 : 높음 ASCO 근거수준 : IV ASCO 권장등급 : D
비교연구에서 : 항구토요법연구 ( 위원회 X) (1/9) - 일반적방법론 : 고위험군과중등도위험군 - 구토자극은가능한비슷해야한다. 고위험 비슷한용량과방법을사용한 Cisplatin vs Cisplatin 을비교 비슷한용량과방법을사용한 Dacarbazine vs Dacarbazine 을비교 중등도위험 AC (EC, FAC) 는다른모든중등도위험군약제보다 AC 와비교 알려진위험군을층화하여분석한다. ( 특히 : 성별, 나이, 음주력 ) 연구와임상에서사용할수있는환자의위험요소에따른알고리즘 (algorithm) 이타당한지고려 방사선요법도동일한방법을적용
항구토요법연구 ( 위원회 X) (2/9) - 일반적방법론 : 지연성구토 ( 위원회 III & V) - 구토유발인자를조절하는것은물론급성구토시처방하는항구토제는모든환자에게동일해야한다. 지침에서권장하는처방은비교연구결과를바탕으로해야한다. 연구설계에서는급성구토약물에대한환자의반응을설명해야한다. - 완전한조절대불완전한조절
항구토요법연구 ( 위원회 X) (3/9) - 아직까지덜다루어진분야 - 저위험군 전향적연구의부족 (Com VI) - 수행에어려움이없다. - 적절하고경제적인처방이가능하다. - 처음시도가불충분할때를대비할수있는검증된치료법이있다. 소아 (Com IX) - 연구의수가적고, 질이낮다. - 대상이되는환자의비율이높다. 방사선요법 (Com IX) - 특정연구들이계속해서필요하다. - 작용시간이긴새로운제제들이특히좋은연구대상이다. - 위험군분류의타당성을입증해야한다. 항구토제의부작용 - NK 1 수용체에작용하는제제는혈구수에영향을미치는가?
항구토요법연구 ( 위원회 X) (4/9) - 최근의관심영역 : 오심의조절 - 방법론적문제들 : - 항구토요법연구에서환자들이의미하는오심의정의가같은가? 오심을식욕부진이나, 피로, 가슴의화끈거리는느낌과혼돈하는가? - 이러한원인때문에연구들에서오심점수가낮은가? - 오심은많은임상시험들에서일차종료점이되어야한다. 효율성문제들 : - 구토가조절된후에도오심은있을수있다. - 다른치료적중재가필요한가? Dexamethasone 의용량은? - 오심과구토의조절간에상호관련은높지만다른기전이작용하지않을까? - 오심은분명히심한고통의원인이고중요한문제이다.
항구토요법연구 ( 위원회 X) (5/9) - 기초과학연구와상관관계 - 새로운수용체군에대한조사 - opioid 수용체 - cannabinoid 수용체 - 기타수용체후보 PET 을이용한약물작용기간연구 유전학적 / 분자생물학적연구 - 유전자배열 - 약물유전학적연구
항구토요법연구 ( 위원회 X) (6/9) - 기타방법론적고려사항 - 구토유발가능성이있는항암제의전향적연구 : (Com I) - 새로운항암화학요법 : oxaliplatin, pemetrexed - 새로운약제 : gefitinib, erlotinib, cetuximab 장기치료에관한연구 (Com I) - 경구항암화학요법 - 방사선요법 특수한방법연구 : - 반복주기투여연구 (multiple cycle studies) - 구제요법연구 (rescue trials) 예후인자연구 : - NK 1 길항제를사용할때모든환자에게효과가동일한가? - 성별, 호르몬영향 대규모자료 (data base) 검토를포함 - 정신적요인과의상관관계, 결과에대한기대효과
항구토요법연구 ( 위원회 X) (7/9) - 경제적고려사항 - 해당되는연구에서는경제적요인을언급해야만한다. - 결과가같다면저렴한약물을선호해야한다. - 일반약 (generic agent) 의역할이커질것이다. - 보험수가는치료를선택하는데현실적인기준이다. 경제학적연구들 : - 독립적인집단이시행해야한다. - 관점을명확하게해야한다. - 무작위연구에서전향적으로수행하는것이유용하다. - 더욱완벽한연구들이전체비용을평가한다.
항구토요법연구 ( 위원회 X) (8/9) - 지침서와활용과고려사항 - 지침서의사용 : 다음을평가하는연구들이이루어져야한다. - 지침의사용이개인에게미치는영향 - 언제, 왜지침을따르지않는가 - 지침의사용을증가시키기위한성공전략 항구토제 ( 구토조절 ) 의가치에대한인식 - 종양전문가 - 환자 - 일반대중 삶의질연구들 - 타당한도구를사용하는후속연구가더필요한가? - 구토조절이삶의질에미치는영향이다른치료인자에상응하는가?
항구토요법연구 - 위원회 10 의결론 (9/9) - 가까운미래에권장되는연구의영역 : - 새로운약제의출현 - 지침중근거수준이낮은영역 - 잘조절이되지않는영역및오심에관한문제 방법론적인고려는더욱중요해진다. - 사용가능한처방에대한더좋은결과들 - 연구하기어려운오래된문제들 분자생물학적기술은이분야에서큰가능성을가지고있다. 다기관협력연구와대규모치료연구에지지적돌봄을적용하고조사하는것은중요하다 : - 확립된지지적돌봄중재를필수적으로하게한다. - 질적인지지적돌봄연구를수행한다.
항구토요법지침에대한합의 - 9 개의국제암그룹들이공식적과정에서명하였다. - 국가 : MASCC 북미 : - 미국 ASCO, ONS, NCCN - 캐나다 CCO 유럽 : 아프리카 : 호주 : ESMO, EONS SASMO COSA
페루자항구토요법지침개발과정의참여자 : 2004 Matti Aapro, MD Enzo Ballatori, PhD Sussanne Borjeson, RN, PhD Rebecca Clark-Snow, RN, BSN, OCN Albano Del Favero, MD Lawrence Einhorn, MD Petra Feyer, MD Richard Gralla, MD Steven Grunberg, MD Jørn Herrstedt, MD Paul Hesketh, MD Jim Koeller, RPh, MS Mark Kris, MD Ernesto Maranzano, MD Alexander Molassiotis, RN, PhD Ian Olver, MD, PhD David Osoba, MD Bernardo Rapoport, MD Cynthia Rittenberg, RN, MN, AOCN Fausto Roila, MD Maurizio Tonato, MD David Warr, MD Rolf Kaiser, MD, PhD