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Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 69. No. 1, Jul. 2010 증가하게되어 2009년 11월에는일평균약만명의환자가보고되었다 6. 신종인플루엔자에대한이해가부족했던초기에는전국민이공포에빠지게되었으나, 치명률이높지않음이확인이되고지역사회에신종인플루엔자가만연한뒤로는고위험군을중심으로적극적인투약및공중보건학적조치와연이은백신예방접종이이루어지면서현재는통제가되고있는상황이다. 인플루엔자는폐렴이가장중요한합병증이다 7. 인플루엔자로사망하는경우는바이러스폐렴, 2차적인세균폐렴, 기저질환악화로사망하는것으로알려져있는데 8, 신종인플루엔자 A (H1N1) 바이러스감염으로사망한사람의대부분이폐렴으로인한호흡곤란증후군, 패혈증으로보고되고있어 9 폐렴환자의임상양상을이해하는것이중요하겠다. 이와같이신종인플루엔자바이러스는사람간에효과적감염전파능력이있고사망까지초래할수있어신종인플루엔자의신속한진단, 치료및예방을위한노력이중요한상황이다. 저자들은신종인플루엔자감염으로인해인플루엔자감염의가장중요한합병증인폐렴이발생한환자의임상양상을보고하여신종인플루엔자에대한이해를높이려고한다. 대상및방법 1. 대상경기도고양시에신종인플루엔자거점치료병원으로지정된두종합병원에서신종인플루엔자전담진료소를운영하기시작한 2009년 8월 24일부터 2010년 1월 31일까지신종인플루엔자로확진되어격리병실에입원한 18세이상의성인환자를대상으로의무기록을후향적으로분석하였다. 본연구는임상시험윤리위원회의승인을받았다. 대상은급성열성호흡기질환을갖고있으며, real-time reverse transcriptase (RT)-polymerase chain reaction (PCR) 검사를통해인플루엔자 A (H1N1) 이확인이되고단순흉부촬영상폐침윤이관찰된환자로하였다. 임상자료는의무기록과혈액학적검사및영상의학검사를통해인구학적자료, 동반질환, 증상발현및병원내원시기, 항바이러스제투약시기, 미생물학적결과, 흉부방사선소견등을조사하였고, 위험예측도로서지역사회획득폐렴의예후지표인 pneumonia severity index (PSI) 점수를계산하였다. 치료및경과조사를위해입원중중환자 실입실과기계호흡적용여부등을조사하였다. Realtime RT-PCR 검사는신종인플루엔자의심환자의비인두또는구인두도말검체를채취하여각제조사의지시에따라검사를시행하였다. Real-time PCR kit는 AmpliSens R Influenza virus A/H1 swine (Federal State Institution of Science, Moscow, Russia) 을이용하여 Rotor-Gene Q (QIAGEN, Hilden, Germany) 을통해분석하였다. 2. 정의 급성열성호흡기질환은내원당시문진및신체검진소견상 7일이내 37.8 o C 이상의발열 ( 단, 체온이 37.8 o C 미만이더라도체온측정 12시간이내해열제나해열성분이포함된감기약을복용한경우는발열증상으로인정 ) 과더불어콧물혹은코막힘, 인후통, 기침증상중 1개이상의증상이있는경우로정의하였다. 고위험군은 65세이상의노인, 임신부, 만성폐쇄성폐질환, 기관지확장증, 진폐증, 기관지폐형성이상, 천식등의만성폐질환자, 선천성심장질환, 만성심부전, 허혈성심장질환등만성심혈관질환자, 인슐린이나경구혈당강하제를필요로하는당뇨병환자, 콩팥증후군, 만성신부전증, 신이식등만성신장질환자, 간경변등만성간질환자, 악성종양환자, 무비장증, 비장기능이상, HIV 감염자, 화학요법치료로면역저하환자, 스테로이드등면역억제제를한달이상복용한환자로정의하였다. 폐렴진단은호흡기증상과단순흉부촬영상폐침윤이있고청진상수포음이들리는경우로정의하였다. 인플루엔자 A (H1N1) 바이러스성폐렴은 RT-PCR 검사에서인플루엔자 A (H1N1) 바이러스양성이며폐렴이진단된경우로, 혼합감염폐렴은 RT-PCR 검사에서인플루엔자 A (H1N1) 바이러스양성이며혈액또는객담배양에서세균성원인균주가동정된경우로정의하였다 10. 객담검체의경우는현미경검사저배율시야에서편평상피세포 10개미만, 백혈구 25개이상인경우에원인균주로하였고, 구강상재균이검출된경우는제외하였다. 3. 통계분석 통계적분석은 SPSS version 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을이용하여분석하였다. 연속형변수는중앙값 ( 사분위수 ) 을구하였고범주형변수는빈도를구하였다. 서로다른군간의임상양상비교는변수에따라 Fisher s exact 검정, Mann-Whitney 검정을이용하였다. p값이 0.05 미만일때통계적으로유의성을두었다. 25

CH Han et al: Clinical features of pneumonia in novel influenza A (H1N1) 1. 전체환자 결 연구기간중신종인플루엔자확진검사는두병원에서총 32,028건에확진은 15,700건으로확진검사양성률은 49.0% 이었다. 신종인플루엔자감염환자로총 528명이입원치료하였으며 18세이상의성인입원환자는 159명이었다. 이들환자중에서단순흉부촬영상폐침윤이관찰되어폐렴으로진단된환자는모두 43명으로 Table 1에임상자료를나타내었다. 연령의중앙값 ( 사분위수 ) 이 51 (38 72) 세였고, 남자가 25명 (58.1%), 여자가 18명 (41.9%) 이었으며, 이들가운데임신부는없었다. 22예 (51.2%) 가고위험군에해당되었는데 65세이상이 14명이었고허혈 Table 1. Baseline clinical characteristics of the 43 patients with pneumonia in novel influenza A (H1N1) infection Characteristic Value, No. % Age, yr* 51 (38~72) Male gender 25 58.1 Higher risk factors 22 51.2 for complications Symptoms Cough 38 88.4 Fever 32 74.4 Sputum production 27 62.8 Chill 18 41.9 Dyspnea 16 37.2 Sore throat 11 25.6 Rhinorrhea 10 23.3 Nausea, vomiting 8 18.6 Diarrhea 4 9.3 Laboratory findings Leukocyte count, 7,200 (5,500 10,100) /mm 3 * Lymphocyte count, 700 (407 1,000) /mm 3 * PaO 2, mm Hg* 62.7 (51.0 73.0) C-reactive protein, 7.3 (3.5 14.6) mg/dl* Chest radiograph Multilobar infiltrates 11 25.6 Unilobar infiltrates 10 23.3 Multilobar consolidation 10 23.3 Unilobar consolidation 11 25.6 PSI score* 69 (45 94) PSI: pneumonia severity index. *Median (interquatile range). 과 성심질환 5명과울혈성심부전 5명으로만성심혈관질환자가 10명, 투약이필요한당뇨환자가 9명, 면역저하자가 7명으로흔한고위험군해당이유였다. 입원당시임상증상은기침 (38/43, 88.4%) 이가장흔하였으며발열 (32/43, 74.4%), 객담 (27/43, 62.8%), 오한 (18/43, 41.9%), 호흡곤란 (16/43, 37.2%) 순으로증상이많았다. 첫증상발현부터병원에내원할때까지의기간은중앙값 ( 사분위수 ) 2.0 (1 4) 일이소요되었다. 일반혈액검사상림프구수는중앙값 ( 사분위수 ) 700 (407 1,000)/ mm 3 이었으며림프구는측정가능했던 41명모든환자에서 1,500/mm 3 이하로측정되어림프구저하증소견을나타내었다. 첫병원내원당시동맥혈가스검사가진행된 25명에게서측정된동맥혈산소분압의중앙값은 62.7 (51.0 73.0) mm Hg였다. 배양검사에서균주동정이이루어진경우가 15명에게서나타났다. 객담배양은 12명에서균주가동정되었는데 Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, 메치실린내성 Staphylococcus aureus가각각 3명, 2명, 2명으로흔하였다. 적어도 2쌍이상의혈액배양이모든환자에서실시되었고, 3명에게서균이동정되었으며 Klebsiella pneumoniae, 메치실린감수성 Staphylococcus aureus 이었다. 입원당시시행한단순흉부방사선소견은다엽성혹은단엽성으로경화및침윤소견등이다양하게나타났다. PSI 점수는중앙값 69 (45 94) 점이었다. 치료는 43명환자모두에게 oseltamivir가 1일 150 mg 투여되었으며 1예에서 zanamivir가 oseltamivir 5일투약후투여되었다. 첫발열증상발생후 48시간내에항바이러스제가투약된경우는 23명 (53.3%) 이었다. 항바이러스제투약기간의중앙값은 5.0일이었고 36명 (83.7%) 이 5일간투약되었다. 항바이러스제투약후발열지속기간의중앙값 ( 사분위수 ) 은 2.0 (1 4) 일이었다. 1명에서만 oseltamivir 투약후부작용으로오심, 구토를호소하였으나투약을중지할정도는아니었다. 경험적항생제는국내외폐렴지침에따라임상의사판단으로 40명에서투약이되었다. 임상양상이다양하여증상호전이빨라 5일내퇴원한환자가 14명 (32.6%) 이었으나, 중환자실에서기계호흡치료가필요했던경우가 6명 (14.0%) 이었고, 이중급성호흡곤란증후군환자는 3명 (7.0%) 이었다. 조사기간동안사망은 1예가있었는데환자는중증폐렴으로인한급성호흡곤란증후군및다발성장기부전으로사망하였으며악성종양및고용량스테로이드를장기간투약한고위험군에해당되었다. 26

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 69. No. 1, Jul. 2010 Table 2. Clinical characteristics of the patients with viral pneumonia and the patients with mixed viral and bacterial pneumonia Viral (n=28) Mixed (n=15) p-value Age, yr* Male gender Higher risk factors Symptoms Cough Fever Sputum production Chill Dyspnea Nausea, vomiting Laboratory findings Leukocyte count, /mm 3 * Lymphocyte count, /mm 3 * PaO 2, mm Hg* C-reactive protein, mg/dl* Initial Peak Chest radiograph Unilobar consolidation PSI score* 48 (29 63) 17 (60.7) 12 (42.9) 26 (92.9) 21 (75.0) 17 (60.7) 14 (50.0) 10 (35.7) 7 (25.0) 7,150 (5,275 9,800) 700 (400 1,000) 64.0 (49.0 77.0) 5.9 (3.7 13.2) 7.3 (4.3 13.3) 3 (10.7) 53 (28 90) 70 (46 75) 8 (53.3) 10 (66.7) 12 (80.0) 11 (73.3) 10 (66.7) 4 (26.7) 6 (40.0) 1 (6.7) 8,000 (5,600 13,200) 758 (430 1,006) 61.3 (52.6 69.6) 11.6 (3.5 20.0) 11.9 (5.8 25.3) 8 (53.3) 90 (66 100) 0.09 0.75 0.20 0.32 1.00 0.75 0.20 1.00 0.23 0.41 0.69 0.41 0.28 0.08 <0.01 0.04 Values are presented as number (%). PSI: pneumonia severity index. *Median (interquartile range). 2. 세균성및혼합감염폐렴인플루엔자 A (H1N1) 바이러스성폐렴과원인균주가동정된바이러스와세균혼합폐렴의임상양상을비교하였다. 연령은혼합감염폐렴군이중앙값 70세로바이러스성폐렴군 48세보다많았으나통계적유의성을보이지않았고, 성별과고위험군여부및각각의기저질환동반여부에따라비교하였을때유의한차이가없었다. 기침, 발열등의초기증상및백혈구, C-reactive protein (CRP) 농도등혈액검사소견도양군간에유의한차이는보이지않았다. 단순흉부촬영소견상단엽성경화소견을보였던 11명의경우혼합감염폐렴군이 8명 (53.3%) 으로유의하게많았고 (p<0.01), PSI 점수가혼합감염군이중앙값 ( 사분위수 ) 90 (66 100) 으로바이러스성폐렴군 53 (28 90) 에비해유의하게높았다 (p=0.04)(table 2). 고찰신종인플루엔자바이러스 (pandemic influenza H1N1 2009) 는 2009년유라시아돼지인플루엔자 A (H1N1) 바이러스와사람간에전파가능성이시사되었던기존의 3 종유전자재편성돼지인플루엔자바이러스 (triple reassortant swine influenza A [H1N1]) 11 간에유전자재편성이일어난새로운형태의인류가경험하지못한바이러스로대유행을일으킬수있었다 12,13. 하지만, 신종인플루엔자의감염경로, 잠복기, 초기임상증상등은계절인플루엔자와큰차이가없는것으로알려져있어이를통해서는감별이불가능한상태이다. 대부분환자는증상이경미하고특이치료없이자연치유가되지만, 노약자나만성질환자에게는치명적인합병증을유발할수있으며, 임상소견이상부호흡기감염에서치명적인폐렴과급성호흡곤란증후군까지보고되는등다양한임상양상을나타낸다 14,15. 신종인플루엔자로진단된환자를대상으로임상양상을조사한 Noh 등 16 의연구에서흔한임상증상은기침 (86.9%), 인후통 (69.4%), 근육통 (63.3%), 오한 (60.6%) 등이었다. 위장관증상으로오심및구토 (27.4%), 설사 (9.3%) 를호소하였고, 위험징후인흉통과호흡곤란은 27

CH Han et al: Clinical features of pneumonia in novel influenza A (H1N1) 0.9% 에서호소하는것으로보고하였다. 반면신종인플루엔자로확진된환자가운데, 폐렴으로입원한환자만을대상으로국한한 41명의환자를조사한 Choi 등 17 의연구에서는기침 (92.7%), 발열 (82.9%) 과더불어호흡곤란 (65.9%) 이가장흔한증상으로보고되어호흡곤란증상을호소하는환자가많았다. 이번연구에서도기침이 88.4%, 발열이 74.4% 로많았으며위장관증상은알려진바와비슷하게오심, 구토가환자의 18.6%, 설사는 9.3% 에서호소하는것으로나타났으나, 입원한폐렴환자만을대상으로하여객담배출 62.8%, 호흡곤란 37.2% 등의하기도호흡기증상이많았다. 신종인플루엔자진단환자가운데폐렴합병증이동반된경우에는위험징후로알려진호흡곤란을호소하는경우가많으므로환자를검진할때이에대한평가와주의가필요하겠다. 신종인플루엔자로인해폐렴등주요합병증이발생하는연령대가비교적젊은연령으로보고되고있다. 반면입원한환자의사망률은 50대이상에서높고, 동반질환이있는환자는합병증발생이나중증질환으로진행될위험인자를갖는것으로알려져있다 18. 동반질환이있는경우가 Choi 등 17 의연구에서는 41명중 22명 (53.7%) 이었고본연구에서는 43명중 22명 (51.2%) 이해당되었다. 지역적차이및대상및조사기간이차이가있으나신종인플루엔자로입원한성인폐렴환자의약반수는동반질환을갖고있었다. 다른국내에보고된연구에서신종인플루엔자 A (H1N1) 바이러스성폐렴으로진단된 34명의입원환자의평균연령이 46.7 세로보고되었고 10, 본연구 43명환자연령의중앙값은 51세로입원환자의연령이비교적높았다. 이와같이지금까지국내연구보고에서폐렴이발생한입원환자는약반수에서동반질환이있으며연령이높음을알수있었다. 따라서폐렴으로입원한환자가중증질환으로진행되지않도록세심한주의와빠른치료가필요할것으로본다. 계절인플루엔자에대한 neuraminidase 억제제치료효과는증상시작 36 48 시간이내에투여한경우증상기간을 1 2일단축하고정상생활로빨리복귀할수있게하며, 발병이후투약이빠를수록증상기간을더많이단축하는것으로알려져있어, 신종인플루엔자의경우에서도증상시작이후가능한 48시간이내에빠르게투여하도록권장하고있다. 특히호흡곤란, 빈호흡, 저산소증등과같은위험증후나증상이관찰되면경험적으로항바이러스제를신속하게투여해야하고 14, 중증환자에서는치료용량및기간을일반요법보다더늘리도록세계보건기구에 서권고하고있다 19. 본연구에서대상환자는확진검사가모두내원 24시간내실시되었으며, oseltamivir 가초기에세균성폐렴으로판단하고경험적항생제를먼저투약하였던 2명을제외한모든환자에게내원 24시간이내에투약되었다. 이후모든환자에게 oseltamivir 가투약되었으며 1명에게서 oseltamivir 를 5일투약하였으나발열이지속되어 zanamivir 로대체되었다. 이처럼신속한검사및투약을실시하였으나, 첫발열증상이나타난이후환자가병원에방문하기까지내원전발열지속일수가중앙값 ( 사분위수 ) 2.0 (1 4) 일로실제로환자가병원에내원하기까지의시간이지연되어, 발열증상후 48시간이내항바이러스제투약이이루어진경우는모두 23명 (53.5%) 이었다. 사망환자의경우도첫발열증상이후 7일만에 oseltamivir 가투약되었다. 첫항바이러스제투약이후발열이소실되기까지발열이지속된기간의중앙값은 2.0일로 36명 (83.7%) 의환자는증상이빠르게호전되어항바이러스제가총 5일간투약되었고기타합병증없이퇴원이가능하였다. 인플루엔자의가장흔한합병증은폐렴이며, 바이러스성폐렴뿐만아니라 2차세균성폐렴도동반되어나타날수있다. 스페인독감사망환자의약 95% 이상과 1957 아시아독감사망환자의 75% 이상이인플루엔자감염후에이차적인세균폐렴으로사망한것으로알려져있으나, 신종인플루엔자환자의경우에폐렴은바이러스폐렴이가장흔하며, 세균폐렴의빈도는 10 20% 로비교적낮게보고하고있다 20,21. 반면, 미국에서소아사망환자를분석한결과에서는 43% 에서세균감염이확인되었고가장많은원인균은 Staphyloccus aureus, Streptococcus pneumoniae로보고하였다 22. 인플루엔자 A (H1N1) 바이러스가 RT-PCR 로확인된폐렴환자에서혈액배양에서양성이거나적절한객담검체에서배양양성을보이는경우를동반된세균성폐렴으로정의하고이에따라배양양성여부에따라바이러스성혹은세균성폐렴으로구별하여보고한국내연구에서는 42명중 8명 (19.0%) 에서혼합감염이있는것으로보고되었다 10. 본연구에서는 43명중 15명으로 34.9% 를차지하였는데이와같이연구에따라차이가있으나원인균주가확인이안된세균성폐렴을고려할때많은수의혼합감염이있을것으로예상이되며많은수의환자를대상으로한추가연구결과를확인해야겠다. 바이러스성폐렴과세균성혼합감염폐렴의임상양상을비교한이번조사에서초기임상증상과혈중백혈구 28

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 69. No. 1, Jul. 2010 수등은차이를보이지않아구별이불가능하였다. 혼합감염폐렴군이통계적유의성은없으나연령이높았으며, CRP 최고농도가높은경향을나타내었다 (Table 2). 특이적이지않은것으로알려져있으나, CRP 값을추적하여세균성폐렴의진단에도움을받을수있을것으로생각된다. 입원당시시행한단순흉부방사선소견은양측성간질성폐침윤의전형적바이러스성폐렴양상보다는다엽성혹은단엽성으로경계가불명확한음영증가소견및경화소견을주로하여다양하게나타났다. 바이러스성폐렴의흉부방사선초기소견으로볼수있는경미한국소침윤및다발성침윤이 21명 (48.8%) 에서관찰되었으나세균성폐렴양상의단엽성경화양상도 11명 (25.6%) 에서나타났다. Wright 등 23 이혼합감염을시사하는지표로폐엽성경화소견을제시하였는데, 본연구에서단엽성경화소견이있는경우에한해서는유의한결과를나타내세균성폐렴동반여부를구별하는지표로이용될수있겠다. 또한, 이번연구에서 PSI 점수가혼합감염군에서유의하게높은것으로나타나인플루엔자에서알려진바와같이세균감염시예후가불량함이시사되었다. 중환자실입원이필요한중증신종인플루엔자폐렴환자의경우에는사망률이높고세균성폐렴에서경험적항생제의초기치료가예후에중요하여특히 Streptococcus pneumoniae와 Staphylococcus aureus에대하여효과적인항생제를투여하는것을추천하고있으므로 8,14,24, 향후추가국내외연구를기다리면서임상의사의판단에따라인플루엔자관련폐렴환자에서세균성폐렴의동반여부에대한고려를하고, 검체확보가가능한대로혈액및객담배양을시행하고 neuraminidase 억제제와필요한경우지역사회폐렴에대한적절한경험적항생제를투여하는것이필요하겠다. 신종인플루엔자에감염되었을때합병증발생또는중증경과로진행될위험이높은고위험군이있으며, 최근 Choi 등 17 이입원한신종인플루엔자확진폐렴환자 41명을대상으로한연구에서는고령, 악성종양유무, 내원시저산소증, 급성폐손상, PSI값이높은경우사망, 기계환기치료등중환자실에서치료가필요한주요합병증발생비율이높은환자로보고하였다. 이번연구에서중환자실에서기계호흡치료가필요했던환자 6명을하부집단으로하여임상지표를비교조사하였을때중환자실에서기계호흡이필요했던환자에게호흡곤란증상, 낮은혈중산소분압과높은 PSI 점수가통계적으로의미있는것으로나타나 (Table 3), 앞의연구와유사한결과를확인할수있었다. 따라서, 신종인플루엔자폐렴환자에게초기에저 Table 3. Significant variables of 43 patients with pneumonia in novel influenza A (H1N1) infection according to the mechanical ventilation support required Support (n=6) Non-support (n=37) p-value Dyspnea, n (%) 5 (83.3) 11 (29.3) 0.02 PaO 2, mm Hg* 48.3 64.0 0.02 (37.0 70.5) (60.0 74.5) PSI score* 108.0 56.0 0.03 (74.5~142.8) (40.5~91.0) PSI: pneumonia severity index. *Median (interquartile range). 산소증여부를확인하고 PSI 점수를측정하는것이필요하겠으며, 초기증상으로호흡곤란을호소하며저산소증이나타난환자의경우및폐렴으로폐렴중증도지수를계산하였을때점수가높은경우에적극적인입원치료를권하고, 초기에항바이러스제의빠른투여가필요하겠다. 본연구는대조군없이후향적으로진행되었고, 경기도고양시에위치한두병원환자만을대상으로하여일반화할수없는지역적한계와입원한환자만을대상으로하여환자수가적은단점이있다. 또한기관지내시경을통한검체확보등의특수검사가아닌혈액배양및객담배양으로세균성폐렴혼합감염의원인균주를확인하여원인균주로서확증할수없다는한계가있어향후추가연구결과를기대해본다. 신종인플루엔자로입원한성인환자에서폐렴이동반된환자의경우약반수는고위험군에해당이되며, 단순흉부촬영상단엽성경화소견을보이는경우세균성폐렴혼합감염을고려할수있겠다. 특히호흡곤란을호소하고저산소증이동반되는경우에중증합병증발생가능성을고려하여초기에적극적인치료를고려해야하겠다. 대부분의환자는항바이러스제및경험적항생제의투여등으로완치가가능하였다. 참고문헌 1. Fraser C, Donnelly CA, Cauchemez S, Hanage WP, Van Kerkhove MD, Hollingsworth TD, et al. Pandemic potential of a strain of influenza A (H1N1): early findings. Science 2009;324:1557-61. 2. Turbelin C, Pelat C, Boëlle PY, Lévy-Bruhl D, Carrat F, Blanchon T, et al. Early estimates of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus activity in general practice in 29

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