대한임상병리학회지 : 제 21 권제 4 호 2001 Korean J Clin Pathol 2001; 21: 240-5 진단혈액학 후천성재생불량성빈혈의세포유전학적소견 이경아 김선희 성균관의대삼성서울병원임상병리과학교실 Cytogenetic Findings in Patients with Acquired Aplastic Anemia Kyung-A Lee, M.D. and Sun Hee Kim, M.D. Department of Clinical Pathology, School of Medicine Sungkyunkwan University, Seoul, Korea Background : Cytogenetic abnormalities have been described in a few patients with otherwise typical aplastic anemia. The possible clonal nature of this disease is a controversial issue. Methods : We analyzed bone marrow samples from 57 acquired aplastic anemia patients. Cytogenetic studies were performed using the standard G-banding with trypsin-giemsa staining. For 18 patients who showed neither analyzable mitotic cells nor more than 5 metaphases in the conventional chromosome analysis, the interphase FISH analysis was performed using CEP 8 and 7 for the detection of trisomy 8 and monosomy 7, which are the most commonly reported chromosomal abnormalities in patients with aplastic anemia. Results : Of the 57 aplastic anemia patients, 10 patients (17.5%) had chromosomal abnormalities at the time of diagnosis. The chromosomal abnormalities were as follows: 3 cases of trisomy 8, and one case each of trisomy 8 and 9, t(8; 21), inv (16), t(4;14), t(x;19), del(10), and monosomy 10. One patient with trisomy 8 showed a persistent chromosomal abnormality after immunosuppressive therapy and evolved into the myelodysplastic syndrome after 53 months. Conclusions : The frequency of the chromosomal abnormalities in acquired aplastic anemia at diagnosis seems to be higher than those in previous studies on the Caucasian population. A proportion of acquired aplastic anemia may be associated with the lineage-commitment progenitor cell defect and has the potential for a myeloid-specific leukemical evolution. (Korean J Clin Pathol 2001; 21: 240-5) Key words : Aplastic anemia, Chromosomal abnormalities, Trisomy 8, t(8;21), inv(16) 서 재생불량성빈혈 (aplastic anemia) 은말초혈액의범혈구감소증과골수의세포충실도감소를특징으로하는혈액질환으로, 우리나라를비롯한아시아국가들에서일년에발생되는재생불량성빈혈환자는인구백만명당 11예로서미국이나유럽의 2.2에비해접수 : 2001년 4월 19일접수번호 : KJCP1489 수정본접수 : 2001년 6월 28일교신저자 : 김선희우 134-710 서울시강남구일원동 50 삼성서울병원임상병리과전화 : 02-3410-2704, Fax: 02-340-2719 E-mail : sunnyhk@smc.samsung.co.kr 론 높은빈도로관찰되는것으로보고된바있다 [1]. 재생불량성빈혈은형태학적으로비교적일정한특징을가지고있지만, 조혈모세포의양적결함, 미세환경의이상, 면역작용에의한골수기능의억제및유전적결함등복합적인병인에의해설명되고있지만주된병태생리학적기전은환경요인에의해유발되는자가면역반응으로설명되고있다. 즉화학물질, 약물및바이러스등의환경요인이항원으로작용하여조혈모세포표면에비정상적인단백을표현하게하여 T-림프구를활성화시키므로써, 조혈세포가자가면역반응에의해파괴된다. 특히이러한 T-림프구자극이만성적으로지속될경우, 면역반응을위한세포인식이잘이루어지지않거나, 세포사멸에저항성을가진조혈모세포로의클론성 240
후천성재생불량성빈혈의세포유전학적소견 241 변화를초래하므로써, 재생불량성빈혈의일부는발작성야간성혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 나골수이형성증후군 (myelodysplastic syndrome) 와같은클론성혈액질환으로전환될수있다는것이다 [2]. 이와같은면역반응은재생불량성빈혈의병인론에서매우중요할뿐아니라임상에서도면역억제제를중요한치료제로사용하고있는근거가된다. 그러나위에서언급한일련의과정들로복합적인재생불량성빈혈의발생기전을모두설명하기는어려우며, 특히외부환경요인에반응하는개인및인종별차이나재생불량성빈혈에서관찰되는클론성염색체이상등을설명하는데는어려움이있다. 한편최근보고들에서재생불량성빈혈의일부는조혈모세포의클론성질환이라는근거들이제시되고있다. 즉 10년이상생존하는재생불량성빈혈의경우혈액종양으로전환되는증례들이 50% 까지보고되고있으며 [3-8], 염색체검사및분자유전학적검사를통하여클론성이증명되기도한다 [9-12]. 가장직접적으로클론성을확인할수있는진단당시염색체이상의빈도는 4-11% 로보고된바있다 [13, 14]. 그러나질환의특성상충분한양의골수세포를얻기힘든경우가많으며, 급성백혈병과같은다른혈액종양과는달리염색체배양시분열지수가높은아세포를대상으로하지않기때문에염색체이상의빈도및종류에대한자료가부족한실정이고 [15] 따라서임상적의의에대해서는아직까지논란의여지가있다. 지속적인염색체이상을가진재생불량성빈혈의경우혈액종양으로전환되는경향이높아, 재생불량성빈혈의일부는골수이형성증후군또는발작성야간성혈색소뇨증등과같은조혈모세포의질적결함에의한클론성질환으로생각되고있다 [10]. 그러나진단당시비정상적인클론이없었던재생불량성빈혈에서혈액종양으로전환되는시기에클론성변화를보이는증례들이보고되고있으며특히이러한증례의경우골수배양시집락형성세포단계에서 7번염색체의소실을관찰할수있었다고보고된바있다 [16]. 또한재생불량성빈혈에서유전적안정성을유지하는데중요한염색체부위인 telomere가전반적으로짧아져있다는보고가있어 [17], 재생불량성빈혈의일부 는선천성염색체절단증후군 (chromosome breakage syndrome) 과같이정상적인 DNA 복구기전의이상으로인해종양에예민한상태가될수있다는가능성도제시되고있다. 이와같이재생불량성빈혈의일부는클론성질환의근거를보이며, 한국인에서높은유병률을가진혈액질환임에도불구하고아직까지우리나라에서세포유전학적소견에대해서는보고된바없었다. 그러므로본연구에서는후천성재생불량성빈혈환자에서염색체이상의빈도및종류를알아보고, 치료효과및예후등임상소견과의관련성을분석함으로써재생불량성빈혈에서관찰되는클론성과그임상적의의를알아보고자하였다. 재료및방법 1. 재료원인불명의후천성재생불량성빈혈환자 ( 남자 : 여자 =29:28, 중앙치 31세, 연령범위 5-84세 ) 57명으로부터얻은골수검체를대상으로하였다. 재생불량성빈혈의진단기준은골수생검에서심한세포충실도감소를보이면서 ( 세포충실도가 25% 미만이거나 25-50% 의세포충실도를보이면서조혈세포의비율이 30% 미만인경우 ) 골수천자상골수이형성소견이관찰되지않는경우로하였으며, 말초혈액검사에서과립구 0.5 10 9 /L 미만, 혈소판 20 10 9 /L 미만이거나망상적혈구수치가 1% 미만인경우로하였다. 환자군은특별한약물을복용하거나, 직업적으로화학물질등에노출된과거력및간염등의바이러스감염의병력을가지지않은원인불명의 (idiopathic) 후천성재생불량성빈혈환자로선별하였다. 2. 염색체검사염색체검사를위한골수세포의배양은유사분열물질을사용하 Table 1. Characteristics of 10 aplastic anemia patients with chromosomal abnormalities Pt no Age/Sex Karyotype at Dx Tx F/U cytogenetics Time from Dx (mon) Evolution to MDS 1 37/F 48,XX,+8,+9[20] BMT 48,XX,+8,+9[20],46,XY[20] after BMT 5 (-) 2 15/F 47,XX,+8[10]/46,XX[1] IST 47,XX,+8[15]/46,XX[5] 53 (+)* 3 65/F 47,XX,+8,22pss[20] CON ND 16 (-) 4 41/M 46,XY,t(8;21)(q22;q22)[1]/46,XY[10] CON ND 1 (-) 5 12/M 46,XY,inv(16)(p13.1q22)[2]/46,XY[3] CON 46,XY,inv(16)(p13.1q22)[5]/46,XY[9] 33 (-) 6 29/F 46,X,t(X;19)(p11.2;q11)?c[7] CON ND 18 (-) 7 15/F 46,XX,t(4;14)(p10;p10)[4]/46,XX[16] BMT 46,XY[20] after BMT 35 (-) 8 71/F 46,XX,del(10)(p13)[2]/46,XX[18] IST ND 41 (-) 9 55/M 45,X,-Y[6]/45,XY,-10[3]/46,XY[11] IST ND 26 (-) 10 26/F 2.5% Trisomy 8 (FISH) BMT 46,XX[1]/46,XY[19] after BMT 27 (-) *: Bone marrow findings: Some clusters of megakaryocytes with nuclear atypia and immature granulocytic cells. Abbreviations: Pt; patients, Dx; diagnosis, Tx; treatment, F/U; follow-up, MDS; myelodysplastic syndrome, BMT; bone marrow transplantation, IST; immunosuppressive therapy, CON; conservative therapy, ND; not done.
242 이경아 김선희 지않은단기배양법, methotrexate를이용한동기화고정도분염법및 thymidine 배양법의세가지방법을동시에시행하였으며, 제작된슬라이드는 trypsin을포함한 Giemsa 용액에염색한후관찰하였다. 핵형표기는인체세포유전학명명법에관한국제규약즉, ISCN (International System For Human Cytogenetic Nomenclature, 1995) 의지침에따랐다 [18]. 검사및골수검사를시행하였으며, 골수이식술후 X/Y 소식자를이용한 FISH법또는 PCR-VNTR (variable number of tandem repeats) 법을이용하여이식성공여부를추적관찰하였다. 결과 3. 형광동소보합법 (Fluorescence in situ hybridization, FISH) 1. 재생불량성빈혈에관찰되는염색체이상의빈도및종류 분석가능한분열중기세포를얻을수없거나, 5개미만의세포만을분석할수있었던 18예에대하여, 재생불량성빈혈에서가장검출빈도가높은것으로보고되어있는 8번삼염색체및 7번단일염색체선별을위하여형광동소보합법을시행하였다 [19, 20]. 7번과 8번염색체의 alpha satellite (7p11.1-q11.1, 8p11.1- q11.1) 부위에대한 CEP 7과 CEP 8 (Vysis Inc., Downers Grove IL, US) 소식자를사용하여 Jenkins 등 [21] 이보고한방법에따라간기세포 FISH를시행하였다. 간기세포 500개를계수하여 7번염색체의소실및 8번삼염색체를가진세포의비율을백분율로나타내었다. 7번염색체소실및 8번염색체획득에대한정상범위를산출하기위하여혈액질환이없는 15예의골수검체에서같은방법으로검사를시행한후산출된정상범위 (mean+3sd) 를기준으로판정하였다. 4. 치료후추적관찰을위한검사면역억제요법을시행한환자의추적관찰을위하여일반혈액 A 8 9 B 57명의재생불량성빈혈환자중염색체이상은 10명 (17.5%) 에서관찰되었다 (Table 1). 염색체이상의종류는 8번삼염색체 (trisomy 8) 가 3예로가장빈도가높았으며, 8;21 상반전위 (reciprocal translocation), 16번염색체역위 (inversion), 8번과 9번삼염색체가함께관찰되었던경우가각각 1예씩관찰되었다 (Fig. 1, 2). t(8;21) 및 inv(16) 은급성골수구성백혈병및골수이형성증후군에서흔히관찰되는염색체이상이므로골수천자슬라이드를재검사하여이형성소견이없음을확인하였다. inv (16) 증례의경우진단당시및 33개월후추적관찰시에도전형적인재생불량성빈혈의골수소견을보였으며 t(8;21) 증례의경우보존적치료후혈액검사소견이호전되어퇴원하였고, 두증례모두혈액종양의소견이없었던점등을종합하여두증례를재생불량성빈혈로진단하였다. 8번과 9번삼염색체가동시에관찰되었던증례 (patient 1) 는처음에혈소판감소증을주소로내원하여골수검사상무거핵구성혈소판감소증 (amegakaryocytic thrombocytopenia) 진단받고, 2개월후시행한골수검사결과재생불량성빈혈로진단되었던증례로서, 무거핵구성혈소판감소증진단시관찰되었던것과동일한염색체이상이재생불량성빈혈로진행된골수검체에서도지속적으로관찰되었다. 그외에혈액종양에서비특이적으로관찰될수있는염색체이상으로 4;14, X;19 상반전위, 10번염색체단완의결실, 10번염색체소실이각각 1예씩관찰되었다. 10명의환자중 3예는골수이식, 3예는면역억제요법, 나머지는수혈, 항생제투여등보존적요법을시행하였다. 면역억제요법을시행한 3예는모두치료에반응을보였으나, 진단당시및면역억제요법시행후염색체검사에서지 8 21 C 16 Fig. 1. Representative partial karyotypes of aplastic anemia patients with chromosomal abnormalities. (A) 48,XX,+8,+9 (patient 1), (B) 46,XY,t(8;21)(q22;q22) (patient 2), (C) 46,XY,inv(16)(p13.1q22) (patient 3). A Fig. 2. Interphase FISH analysis with CEP 8 (red) and CEP 7 (green). (A) Normal control; two red and green signals, (B) Trisomy 8 (patient 10); three red and two green signals. B
후천성재생불량성빈혈의세포유전학적소견 243 속적인 8번삼염색체를보였던 1예 (patient 2) 는진단 4년만에골수이형성증후군으로진행되었다. 골수이식을시행한 3예중 2 예는이식에성공하여완전관해되었으나, FISH 검사에의해 8번삼염색체가검출되었던 1예 (patient 10) 에서골수이식 148일만에재발하여두번째골수이식을시행받았다. 2. FISH 결과혈액질환이없는 15예의골수검체를대상으로산출된 7번염색체소실및 8번염색체획득에대한정상한계치는각각 6.8% ( 평균 3.2, 표준편차 1.2), 1.2% ( 평균 0.3, 표준편차 0.3) 였다. FISH를시행한 18예의재생불량성빈혈환자중 1예 (patient 10) 에서 8번삼염색체가간기세포의 2.5% 에서검출되었다 (Fig. 2). 3. 재생불량성빈혈환자군의치료경과 57명의환자중 9명은골수이식, 14명은면역억제요법, 5명은 oxymetholone으로치료하였으며, 나머지환자에서는보존요법을시행하였다. 면역억제재및 oxymetholone으로치료한 19명의환자중 3명을제외한환자에서치료에대한반응을보였으며, 골수이식을시행한 9명중재발한 1예 (patient 10) 를제외한 8명의환자는이식에성공하였다. 고찰본연구결과후천성재생불량성빈혈에서염색체이상의빈도는 17.5% 로서이전의보고들에비하여비교적높은빈도를보였다 [13, 14]. 염색체이상의종류중가장빈도가높았던것은 8번삼염색체로이는골수이형성증후군, 급성골수구성백혈병에서흔히관찰되는염색체이상이다. 특히주목할만한것은지금까지보고된바없었던 t(8;21) 및 inv(16) 와같이 de novo로발생되는급성골수구성백혈병에특이성을가진염색체이상이관찰되었다는점이다. 물론이러한염색체이상이흔히급성골수구성백혈병에서관찰되는것에비하여클론수가적었으며, 진단당시질병의중증도나치료성적과직접적인연관성은없는것으로생각되었지만, 염색체이상의특이성을고려할때지속적인이차성유전적결함에의해골수구계혈액종양으로진행될가능성이있다고생각된다. 특히재생불량성빈혈환자에서 G-CSF를투여할경우, 면역억제제투여또는질병자체에의해서면역체계에이상을초래한상태에서클론성염색체이상을가진소수의세포가 G-CSF에의해증식됨으로써혈액종양으로전환되는빈도가증가될수있다고보고되고있다 [7]. 그러므로위와같이계열특이성을가진염색체이상이관찰되는경우 G-CSF 투여및면역억제요법시행후추적관찰이중요할것으로생각된다. 실제로, 본연구결과지속적인 8번삼염색체를보였던환자에서, 면역억 제제투여시혈액검사결과는호전되었음에도불구하고진단 4년만에골수이형성증후군으로전환된증례를관찰할수있었다. 저세포성골수이형성증후군은골수소견및임상양상등에서재생불량성빈혈과감별을요하는혈액질환으로서두질환모두말초혈액의범혈구감소증과골수의세포충실도감소를특징으로한다. 그러나저세포성골수이형성증후군는재생불량성빈혈에비하여급성백혈병으로전환되는비율이높아치료및예후판정을위하여감별진단이필요하다. 두질환의가장중요한감별점은골수세포의이형성유무이다. 즉, 저세포성골수이형성증후군의경우적혈구계뿐만아니라거핵세포및과립구계의이형성을특징으로하며, 재생불량성빈혈에비하여저세포성정도는심하지않으면서종종골수섬유화증을동반하게된다. 일부보고에서는클론성염색체이상이있는경우골수이형성증후군으로진단하여야한다는주장도있다 [20]. 그러나특징적인골수이형성증후군의골수소견을보이는경우 3년이내에급성백혈병으로전환되는비율이 23-82% 로높은데비하여, 골수이형성을보이지않는경우는재생불량성빈혈과유사한 9% 정도였다고보고된바있다 [22]. 또한, 진단당시정상핵형을보이면서면역억제제에반응을보인재생불량성빈혈의경우에도염색체이상을보이는증례들이보고되고있어 [23, 24], 염색체이상만으로전형적인재생불량성빈혈을골수이형성증후군로진단하기는어렵다. 그러므로본연구에서는골수이형성은보이지않으면서심한세포충실도감소를특징으로하는전형적인재생불량성빈혈환자를대상으로하였다. 8번삼염색체를가진 4예중골수이형성증후군, 이차성급성골수구성백혈병등에서관찰될수있는 9번삼염색체가동반된경우가 1예있었다. 이증례는무거핵구성혈소판감소증으로진단받은후 2개월만에재생불량성빈혈로전환된경우로서, 무거핵구성혈소판감소증진단시관찰되었던염색체이상이재생불량성빈혈로전환된후지속적으로관찰되었다. 무거핵구성혈소판감소증은비교적드물게관찰되는혈액질환으로서약 19% 정도에서재생불량성빈혈로전환될수있는것으로보고되어있다 [25]. 클론성염색체이상은매우드문것으로알려져있으며, 염색체이상이관찰될경우일반적으로골수이형성증후군으로의진행을예측할수있다고보고되어왔다 [26-28]. 본증례는염색체이상을가진무거핵구성혈소판감소증에서재생불량성빈혈로진행된첫증례로생각된다. 무거핵구성혈소판감소증은재생불량성빈혈에비하여세포충실도가유지되어염색체분석을위한골수세포를얻기용이하므로, 골수이형성증후군및재생불량성빈혈로의진행여부를판단하는데세포유전학적검사가도움이될것으로생각된다. 위에서언급한계열특이성을가진염색체이상이외에 t(4;14), t(x;19), del(10), 10번염색체소실등의무작위염색체이상이 4예에서관찰되었다. t(x;19) 는분석된 7개의중기세포에서모두관찰되었으므로선천성염색체이상을감별하기위하여유사분열물질을사용하여 T 림프구를자극하는말초혈액염색체검사를추천하였으나환자의추적관찰이불가능하여시행하지못
244 이경아 김선희 하였다. 10번염색체소실이관찰되었던증례의경우이염색체이상을가진클론과는별개로 Y 염색체소실을가진세포가 6개관찰되었는데이와같이다른염색체이상이동반되지않은 Y 염색체소실은병적인상태를반영하기보다는일종의노화현상으로알려져있다. 재생불량성빈혈에서 10번염색체이상및 t(4;14) 의임상적의의는알려진바없으나 7번염색체소실과마찬가지로재생불량성빈혈에서관찰되는유전적불안정성을반영하는것으로생각되었다. 저자들은재생불량성빈혈에서관찰되는이러한염색체이상또는불안정성이독성물질및약물대사에관여하는 glutathion S- transferase 유전자결실과관련되어있음을보고한바있다 [29]. 그러므로환경물질에반응하는환자의선천적인유전적민감성과이러한유전적다형성에의해유발되는골수세포의후천적염색체이상이재생불량성빈혈의발생에있어서중요한역할을담당할것으로생각된다. 요약배경 : 재생불량성빈혈의일부는클론성질환의근거를보이며, 한국인에서높은유병률을가진혈액질환임에도불구하고아직까지우리나라에서세포유전학적소견에대해서는보고된바없었다. 그러므로본연구에서는후천성재생불량성빈혈환자에서염색체이상의빈도및종류를알아보고, 치료효과및예후등임상소견과의관련성을분석함으로써재생불량성빈혈에서관찰되는클론성과그임상적의의를알아보고자하였다. 방법 : 원인불명의후천성재생불량성빈혈환자 57명으로부터얻은골수검체를대상으로염색체검사를시행하였으며, 분석가능한분열중기세포를얻을수없거나, 5개미만의세포만이분석가능했던 18예에대하여재생불량성빈혈에서가장검출빈도가높은것으로보고되어있는 8번삼염색체및 7번단일염색체선별을위하여형광동소보합법을시행하였다결과 : 57명의재생불량성빈혈환자중염색체이상은 10명 (17.5%) 에서관찰되었다. 염색체이상의종류는 8번삼염색체가 3예로가장빈도가높았으며, 8;21 상반전위, 16번염색체역위, 8번과 9번삼염색체가함께관찰되었던경우가각각 1예씩관찰되었다. 그외에혈액종양에서비특이적으로관찰될수있는염색체이상이 4예있었다. 10명의환자중 3예는골수이식, 3예는면역억제요법, 나머지는수혈, 항생제투여등보존적요법을시행하였다. 면역억제요법을시행한 3예는모두치료에반응을보였으나, 진단당시및면역억제요법시행후염색체검사에서지속적인 8번삼염색체를보였던 1예는진단 4년만에골수이형성증후군으로진행되었다. 결론 : 한국인재생불량성빈혈환자에서비교적높은빈도의염색체이상이관찰되었다. 지속적인염색체이상을가진재생불량성빈혈환자에서골수이형성증후군로진행된증례가관찰되었 으며, 8번삼염색체, t(8;21) 및 inv(16) 과같이골수구성백혈병에서흔히관찰되는염색체이상의빈도가높았던점으로볼때, 이러한염색체이상을가진재생불량성빈혈환자에서계열특이성을가진혈액종양으로진행될가능성이높은것으로생각된다. 참고문헌 1. Storb R. Aplastic anemia. J Intraven Nurs 1997; 20: 317-22. 2. Young NS. Acquired aplastic anemia. JAMA 1999; 282: 271-8. 3. Foucar K, ed. Bone marrow pathology. Chicago: ASCP Press, 1995: 75-8. 4. Hashino S, Imamura M, Tanaka J, Kobayashi S, Musashi M, Kasai M, et al. Transformation of severe aplastic anemia into acute myeloblastic leukemia with monosomy 7. Ann Hematol 1996; 72: 337-9. 5. Jameel T, Anwar M, Abdi SI, Saleem M, Ahmad PA, Khattak MF. Aplastic anemia or aplastic preleukemic syndrome? Ann Hematol 1997; 75: 189-93. 6. Ohara A, Kojima S, Hamajima N, Tsuchida M, Imashuku S, Ohta S, et al. Myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia as a late clonal complication in children with acquired aplastic anemia. Blood 1997; 90: 1009-13. 7. Kaito K, Kobayashi M, Katayama T, Masuoka H, Shimada T, Nishiwaki K, et al. Long-term administration of G-CSF for aplastic anaemia is closely related to the early evolution of monosomy 7 MDS in adults. Br J Haematol 1998; 103: 297-303. 8. Socie G, Rosenfeld S, Frickhofen N, Gluckman E, Tichelli A. Late clonal disease of treated aplastic anemia. Semin Hematol 2000; 37: 91-101. 9. Raghavachar A, Janssen JW, Schrezenmeier H, Wagner B, Bartram CR, Schulz AS, et al. Clonal hematopoiesis as defined by polymorphic X- linked loci occurs infrequently in aplastic anemia. Blood 1995; 86: 2938-47. 10. Mikhailova N, Sessarego M, Fugazza G, Caimo A, De Filippi S, van Lint MT, et al. Cytogenetic abnormalities in patients with severe aplastic anemia. Hematologica 1996; 81: 418-22. 11. La Starza R, Matteucci C, Crescenzi B, Criel A, Selleslag D, Martelli MF, et al. Trisomy 6 is the hallmark of a dysplastic clone in bone marrow aplasia. Cancer Genet Cytogenet 1998; 105: 55-9. 12. Geary CG, Harrison CJ, Philpott NJ, Hows JM, Gordon-Smith EC, Marsh JC. Abnormal cytogenetic clones in patients with aplastic anaemia: response to immunosuppressive therapy. Br J Haematol 1999; 104: 271-4. 13. Appelbaum FR, Barrall J, Storb R, Ramberg R, Doney K, Sale GE, et al. Clonal cytogenetic abnormalities in patients with otherwise typical aplastic anemia. Exp Hematol 1987; 15: 1134-9. 14. Tichelli A, Socie G, Marsh J, McCann S, Hows J, Schrezenmeier H,
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