종설 J Kor Sleep Soc / Volume 6 / June, 2009 조양제 연세대학교의과대학세브란스병원신경과학교실 Sleep-onset Central Sleep Apnea Yang-Je Cho Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Sleep-onset central sleep apnea is not uncommon phenomenon, and is usually regarded as a normal sleep pattern. Dysrhytymic breathing is frequently seen at sleep onset. Any process that leads to frequent sleep-wake transitions over the course of the night (such as insomnia) may increase the number of central apneas. Although the exact mechanism is still unclear, rapid loss of the wakefulness drive to breathe and unstable carbon dioxide set point results in central apnea/hypopnea leading to hypercapnia which induces subsequent hyperventilation secondary to arousals. If the following hypocapnia cross the apnea threshold, then central sleep apnea resumes. In this brief review, I will address the underlying physiology influencing sleep-onset central sleep apnea and its clinical implications. Key Words: Central sleep apnea, Sleep transition, Dysrhythmic breathing, Mechanism 서 론 중추성수면무호흡 (central sleep apnea) 은수면중에호흡욕구 (respiratory drive) 가없어지면서호흡이멈추는증상이며, 이에따른폐소포의환기부족으로저산소증과이에동반된임상증상을야기할수있다. 수면다원검사를통해무호흡시에동반되는호흡노력이없을때비교적쉽게중추성수면무호흡으로진단할수있으며, 수면다원검사에서측정된수면무호흡의 50% 이상이중추성으로나타날때중추성수면무호흡증 (central sleep apnea syndrome) 으로진단할수있다. 1 중추성수면무호흡증은다른수면질환과마찬가지로수면의질을떨어뜨리고, 주간졸음증이나피로감, 심혈관계질환의위험을 * Address of correspondence Yang-Je Cho, M.D. Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Severance Hospital, 134 Sinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea Tel: +82-2-2228-1600 Fax: +82-2-393-0705 E-mail: choyj@yuhs.ac 증가시킨다고알려져있다. 1-3 중추성수면무호흡증은다양한선행요인에서기인하며, 보다더흔한증상인폐쇄성수면무호흡증과도그선행요인, 병태생리기전의공통점이많아때때로그진단및분류의어려움이있을수있다. 특히 (sleep-onset central sleep apnea) 은입면시또는수면도중에발생하는수면이행기 (sleep transition period) 에서불안정한중추성수면무호흡이나타나는현상으로, 정상인에서도흔히볼수있는증상이나때로는다른수면증상, 특히불면증또는폐쇄성수면무호흡과동반되어그진단이어려울수있다. 1,4-6 따라서본문에서는의생리학적기전과임상에서고려할점을다루고자한다. 본론중추성수면무호흡의분류, 역학중추성수면무호흡증의원인은다양하며, 그생리학적 42 수면
기전또한여러가지로분류할수있다 (Table 1). 1,6 중추성수면무호흡증은일반적으로과탄산혈증 (hypercapnic) 중추성무호흡증과비과탄산혈증 (nonhypercapnic) 중추성무호흡증으로크게분류할수있으며, 그기전으로는저산소혈증 / 과탄산혈증에반응하여호흡하려는노력의정도가약할때과소환기 (hypoventilation) 와중추성수면무호흡이나타나는경우 (hypercapnic) 와, 반대로저산소혈증 / 과탄산혈증에반응하는정도가과도할때 (nonhypercapnic) 나타나는경우로분류할수있다. 과탄산혈증중추성수면무호흡증의원인질환으로는첫째, 기저대사성호흡조절욕구가미흡하여무호흡에이르는 (central hypoventilation) 경우로, 특발성중추성과소환기증후군 (idiopathic central hypoventilation), 비만성과소환기증후군 (obesity hypoventilation syndrome), 뇌졸중, 만성마약류남용등이있다. 둘째, 근신경계의이상에기인한호흡근의위약으로인해충분히환기를시키지못하는중증근무력증, 근위축성축삭경화증, 다양한근이양증및근육병등이그예이며, 마지막으로골격계의이상으로충분히환기를시킬수없는경우로척추후측만곡증등이있다. 비과탄산혈증중추성수면무호흡증의원인으로는특발성중추성수면무호흡증 (idiopathic central sleep apnea), 고지대주기성호흡증 (periodic breathing at high altitude), 체인 -스톡스호흡 (Cheyne-Stokes breathing), 그외대사성질환 ( 만성신부전, 갑상성기능저하증등 ) 등이있으며, 은여기에속한다 (Table 1). 이들의공통된특징은호흡을조절하는화학수용체의민감도가증가된다는것이며따라서수면중호흡조절이일시적으로불안정해져, 수면중각성및과호흡이증가하고결과적으로과소탄산혈증에따른중추성수면무호흡이증가하게된다. 중추성수면무호흡증의유병율은그원인질환만큼이나다양한결과를보이는데, 일반적으로비과탄산혈증중추성수면무호흡증이훨씬더흔한것으로알려져있다. 정상인대부분에서입면기에매우불규칙한호흡과함께중추성수면무호흡을보이며, 4-6 고산지대에서폐소포의저산소증 (alveolar hypoxia) 에반응하여주기적호흡양상을띠게된다. 7 가장흔한병적인중추성수면무호흡증은체인-스톡스호흡으로좌심실부전의정도에따라심부전환자의 37%~45% 에서체인- 스톡스호흡이관찰되는것으로보고되고있다. 2,8,9 뇌졸중이후에도수면무호 Table 1. Classification of central sleep apnea syndrome (modified from reference 1 and 6) Classification of central sleep apnea according to the precipitating factors Hypercapnic central sleep apnea (blunted chemoreceptor or respiratory effectors response) 1. Central hypoventilation Idiopathic central hypoventilation Obesity hypoventilation syndrome Cerebrovascular disorders (brain stem lesion) Chronic narcotics use Arnold-Chiari malformation 2. Neuromuscular disorders Myasthenia gravis (neuromuscular junction disorders) Amyotrophic lateral sclerosis (motor neuron disorders) Muscular dystrophy (myopathies) Postpolio syndrome 3. Chest wall syndromes Kyphoscoliosis Non-hypercapnic central sleep apnea (increased chemoreceptor sensitivity) 1. Idiopathic central sleep apnea 2. Central apnea of sleep onset (sleep transition) 3. Periodic breathing at high altitude 4. Cheyne-Stokes breathing Congestive heart failure Central nervous system (CNS) disorders 5. Other metabolic disorders: Acromegaly, Hypothyroidism, Chronic renal failure Vol.6, No.1 / June, 2009 43
조양제 흡이흔히발생하는것으로알려져있으며, 차이는있지만 40% 정도의뇌졸중환자에서중추성수면무호흡을보이는것으로보고되고있다. 10,11 하지만뇌졸중과수면무호흡의선후관계가명확치않으며, 신경학적증상의회복에따라무호흡의정도도개선되는점을고려해야한다. 비만- 과소호흡증후군 (obesity-hypoventilation syndrome; Pickwickian syndrome) 은비만이증가함에따라증가하는추세로, 연구에따라 10~38% 의추정유병율을나타내고있으나, 실제지역사회를대상으로한것이아니라는한계가있다. 12 그외에특발성중추성수면무호흡증은매우드문것으로알려져있으며, 모든수면무호흡증환자의약 5% 미만을차지할것으로추정되고있다. 1 의기전 1. 호흡의대사성조절기전환기를자극하는화학수용체 (chemoreceptor) 는숨뇌 (medulla) 에존재하여 CO 2 농도에반응하는 ( 혹은 H + 에반응하는 ) 중추성수용체와, carotid body 에존재하며 PaO 2 및 PaCO 2 에반응하는말초성수용체가있다. 특히수면시에는호흡조절이전적으로이러한대사성조절에의존하게된다. PaO 2 및 PaCO 2 에반응하여환기를자극하는민감도는각각의개인이나질병상태에따라매우다양하다. 따라서민감한개인의경우, 조그마한 PaO 2 및 PaCO 2 의변화에도과다한반응 ( 과다환기 ) 을보임으로써이러한사람은입면기호흡패턴이매우불안정할위험을가지고있다고할수있다. 입면기호흡을불안정하게하는또다른요인으로는환기를자극하는움직임에반응하는되먹임억제 (negative feedback) 기전의지연을들수있다. 이러한경우는두가지로예를들수있는데, 첫째, 화학수용체민감도가높은사람의경우그렇지않은사람에비해동일한 PaCO 2 농도에도과도한환기를함으로써결과적으로 PaCO 2 가빨리, 그리고과도하게정상호흡 (eupnic) 수준이하로감소하게되고, 중추성과소호흡혹은무호흡으로진행하게된다. 둘째, 되먹임억제기전이다른사람보다지연된사람 ( 심부전등으로심박출량이감소된경우 ) 은감소된 PaCO 2 에반응하는시간이지연됨으로써지속적인과다환기 (prolonged hyperventilation) 를하게되고이는다시과도한 PaCO 2 의저하를가져와결과적으로중추성과 소호흡혹은무호흡을야기하게된다. 4,5,13,14 2. 비대사성호흡조절기전및영향인자 (modulating factor) 대사성호흡조절기전외에도호흡을조절하는몇가지인자들이있다. 그중하나는 wakefulness drive to ventilation 라하여각성그자체가환기를조장하게하는원동력이되고있으며, 이는각성기에 PaCO 2 가낮아서무호흡역치 (apnea threshold) 에다다르더라도환기를유지시켜준다. 호흡근에존재하는 muscle spindle 과 Golgi tendon organ 등은호흡움직임에신호를받아서호흡의빈도와깊이를조절하는데일조하며, 각성시에일어나는다양한행동도호흡에영향을끼치는데 (behavioral influence), 급격한감정의변화라던지, 대화, 섭식등의행동도호흡활동에영향을미친다. 따라서입면시에는이러한각성과관련된환기자극이급격히감소됨으로써, 에일조를하게된다. 5,15 수면시호흡조절에간접적으로영향을끼쳐서중추성수면무호흡의발달을조장하는인자들이있는데연령, 성별, 수면단계, 심부전, 뇌졸중등이대표적이다. 6 중추성수면무호흡은고령에서더잘호발하는데이는기저질환, 즉뇌졸중, 심부전등과같은동반질환의증가에도기인하지만건강한노인을대상으로한연구에서도같은결과가확인된것으로보아, 연령에따른신체변화로인해중추성수면무호흡증을더잘일으키는것으로보인다. 16 여성보다는남성에서중추성수면무호흡이더잘호발되는것으로보고되고있는데, 이는여성들이남성들보다저탄산혈증에반응하는무호흡경계점이더낮기때문이며, 이는여성호르몬의영향이라기보다는남성호르몬의효과로보인다. 실험적으로폐경기이전의건강한여성들에게 12일동안 testosterone 을투여했을때, 무호흡경계점이상승하여남성들과같은수준의무호흡경계점을나타낸것으로보고되었으며이는중추성수면무호흡의발생에있어남성호르몬의중요성을잘설명해준다. 17 수면단계에따라서도중추성수면무호흡의발생에영향을받는다. 대표적으로입면기는불규칙한수면호흡과무호흡이잘발생하는시기로각성과얕은수면을반복하면서무호흡경계점을넘나드는 44 수면
PaCO 2 의변동을가져오는데이로써중추성수면무호흡을야기하게된다. 렘수면은일반적으로비렘수면에비해상대적으로중추성수면무호흡이덜발생하는데, 18 이는렘수면시기에환기하려는노력이증가하기때문으로설명되나확실하지않고, 오히려저탄산혈증이렘수면을감소시킨다는보고도있다. 19 따라서렘수면기에는과호흡이후의중추성무호흡보다는호흡근육운동의감소로인한중추성과소환기 (central hypoventilation) 의상태로잘나타난다고할수있다. 6 심부전의경우, 체인-스톡스호흡과밀접한연관이있으며, 한연구에따르면그위험인자로는남성, 심방세동, 60세이상, 각성기PaCO 2 가 38 mmhg 미만인것으로나타났다. 8 전술한바와같이뇌졸중이후에는중추성수면무호흡이잘호발하는것으로보고되고있으며, 10,11 그밖에중추성수면무호흡과연관된인자로는말단비대증, 갑상선기능저하증, 만성신부전등이있고모두중추성수면무호흡을조장하는인자들이다. 6 3. 중추성수면무호흡의단계별기전 1) 수면으로의이행각성신호가빠르게사라짐으로써 wakefulness drive 와 behavioral influence 가소실되게된다. 이에동반하여상기도확장근의긴장도가감소하고호흡근의활동도미약해지면서상기도저항이증가하고이는환기를더욱더감소시키는역할을한다. 이시기에는각성에따른환기조절이사라지면서대사성수용체에의한 (PaO 2 및 PaCO 2 변화에따른 ) 호흡조절에주로의존하게되는데각성기에비해수면기에서는이러한수용체의민감도가감소하게된다. 20 따라서수면에빠져들때, 각성신호의소실과상기도저항에따른환기노력의감소가선행하고, 이에반하여환기를증진시키는보상성호흡이말초수용체의민감도감소에따라지연됨으로써중추성과소호흡 / 무호흡을발생시킬수있다. 5 2) 무호흡역치정상적으로각성시에는 wakefulness drive 와 behavioral influence 등에의해중추성무호흡이발생하기힘드며, 이는 PaCO 2 의감소에도거의영향을받지않는 다. 하지만수면시에는정상적으로 PaCO 2 가일정수준이하의위험수준으로떨어지면호흡을멈추게하는기전이존재하며, 이를무호흡역치라고한다. 수면시의무호흡역치는수면시정상호흡 PaCO 2 수치에비해 2~6 mmhg 정도낮은값을가지며, 이는각성시정상호흡 PaCO 2 수치와동일하거나약간낮은값이다. 21 3) 수면에따른화학수용체민감도의변화입면기이후, 수면단계가진행함에따라 PaO 2 및 PaCO 2 에반응하여호흡을조장하는화학수용체의민감도는서서히감소하며, 렘수면때특히감소한다. 20 이에따른환기의감소는 PaCO 2 의점차적인상승을가져오게되어, 3~8 mmhg 의 PaCO 2 상승을야기한다. 따라서수면단계가깊어지고 PaCO 2 의상승에따라새로운수면기 CO 2 set point 가만들어지는데, 이는각성기 CO 2 set point 에비해 3~8 mmhg 정도높은값이다. 22 즉, 입면기불안정한상태를지나안정적인수면상태로진행할때는화학수용체및그에따른되먹임억제기전의변화 ( 상승한 CO 2 set point) 가수면중호흡조절의중요한기전이된다. 5 4) 수면중각성에따른변화수면중에각성하는것은여러가지생체신호에의해일어나며중요한보호기전의하나이다. 특히수면중이상호흡으로인해가스교환의실패가오고대사이상이발생할때각성에의해호흡을하는것은매우중요한일이다. 하지만이러한수면중각성은한편으로는안정된호흡조절에나쁜영향을줄수있다. 즉각성에따른과호흡과수반되는과소탄산혈증등이맞물려중추성수면과소호흡 / 무호흡을야기할수있는데, 이는개개인의각성역치 (arousal threshold) 와각성에따른호흡반응에따라영향을받는다. 5 5) 각성역치수면중여러가지유발요인 ( 자발각성, 나쁜수면환경, 수면과소후흡 / 무호흡, 주기적하지움직임등 ) 에의해각성을하게되며특히각성역치가낮아서잘깨는사람은불안정한수면상태와이에따른불안정한호흡 Vol.6, No.1 / June, 2009 45
조양제 Figure 1. Time-dependent changes of various ventilation controlling factors according to the sleep status leading to sleep-onset central sleep apnea. When falling a sleep, the factors promoting ventilation drive (muscle tone, volitional drive, wakefulness drive, etc.) rapidly diminishes while chemoreceptor sensitivity slowly decreases and CO 2 threshold (or set point) slowly increases (up to around 45 mmhg). This difference make it possible that initial hypoventilation by loss of wakefulness promotes relative hypercapnia above the CO 2threshold, thus induce arousal and hyperventilation. Then subsequent hyperventilation-induced hypocapnia below the apnea threshold brings central hypopnea/apnea leading to hypercapnia again, provoking recurrent cycle of arousal and following hyperventilation. The sleep becomes deepened with time and the new higher CO 2 threshold is established, making the ventilation control stablein contrast to the fragile respiratory control during the sleep transition period. 조절에더욱취약할위험이있다. 5 즉, 수면도중에입면기와같은환경이생성되어, 중추성수면무호흡이발생하고또다시낮은각성역치에의해쉽게각성하는반복적으로수면무호흡이발생하는악순환을이룰수있는것이다. 서파수면과같은깊은수면단계로들어가면서각성역치가높아지고 23 따라서호흡조절이안정적으로바뀌게된다 (Figure 1). 6) 각성에따른호흡반응수면에서각성으로빠르게전환함에따라호흡의대사성조절도이에맞춰바뀌게된다. 정상호흡역치 (eupnic CO 2 set point) 가수면기 CO 2 set point(~ 45 mmhg) 에서각성기 CO 2 set point(~ 40 mmhg) 로바뀌면서일시적으로 PaCO 2 가각성기 CO 2 set point 보다높은상대적과탄산혈증상태가된다. 5,6,24 따라서각성에따른호흡욕구및상기도저항의감소와더불어 CO 2 set point 에따른 ( 상대적과탄산혈증에의한 ) 환기반응이유발되는데이는개개인의특성및그때마다의생리학적상태에따라그정도가다르다. 그외에도아직정확히밝혀지진않았으나이러한각성에따른환기반응을조장하는어떤추가적인각성반사가있을것이라는연구 도있다. 25 이러한각성에따른, 때때로과도한환기반응은결과적으로 PaCO 2 의감소를야기함으로써다시중추성수면무호흡을유발하게된다. 4. 의기전은비과탄산혈증중추성수면무호흡의하나로분류되며, 호흡조절기전의결손이라기보다는일시적인호흡조절기전의불안정성이주된문제가된다. 입면기에빠져들면서각성에따른호흡노력이빠르게소실되고이에따른중추성과소호흡 / 무호흡이먼저발생한다. 이후 PaCO 2 가서서히증가하고 PaO 2 가감소하면, 상대적으로민감한 ( 깊은수면에비해 ) 화학수용체에의해각성하게되고이에따른과다호흡이유발된다. 개개인에따라화학수용체가민감한사람은더낮은 PaCO 2 값에도더과도한보상성호흡을할것이다. 과다호흡에따른과소탄산혈증이무호흡역치에다다르게되면중추성수면무호흡이유발되고이에따라다시 PaCO 2 값이증가하면화학수용체의조절에따라수면무호흡의중단과각성, 이로인한재차과다호흡이일어나는악순환이일어나게된다. 따라서입면기중추성 46 수면
Figure 2. An example of sleep-onset central sleep apnea. After a brief arousal, complete cessation of airflow by nasal thermister without detectable movement of chest wall or abdomen (respiratory effort) repeats itself, thus making the respiratory control unstable. Small deflection in chest wall represents cardiac pulsations. 수면무호흡에는잦은각성반응과, 민감한화학수용체, 그리고무호흡역치의불안정한조절이그원인이되는데, 이는수면단계가깊어질수록각성역치가높아지고, 화학수용체의역치가상승하면서 PaCO 2 값이무호흡역치근처까지낮아지기힘든것과큰대조를보이며, 입면기에왜호흡조절이불안정한지를잘설명해준다. 의임상양상, 의의수면다원검사를시행받는대부분의환자에서입면기 중추성수면무호흡을관찰할수있다. 대개는수초간의짧은환기노력이있은후에 PaCO 2 가무호흡역치이하로감소하면중추성과소호흡또는무호흡을보이게된다. 중추성수면무호흡은 10초이상동안 90% 이상의호흡이감소하면서복부및흉부움직임이전혀없을때 ( 호흡노력이없을때 ) 로정의할수있지만, 중추성과소호흡에대해서는정확한정의가존재하지않으며많은경우에서폐쇄성과소호흡과잘구분하기힘들다. 6 따라서중추성수면무호흡의진단에있어서는수면무호흡만이사용된다 (Figure 2). Figure 3. An example of exaggerate case of sleep-onset central sleep apnea, making a correct diagnosis difficult. Prolonged period of cyclic pattern of central sleep apnea during the sleep transition, mimicking the diagnosis of idiopathic central sleep apnea (A). During the REM sleep, prominent obstructive sleep apnea and hypopnea were disclosed, suggesting the diagnosis of obstructive sleep apnea (B). The patient was successfully treated with CPAP and hypnotics. Vol.6, No.1 / June, 2009 47
조양제 일반적으로은정상생리적반응으로여겨지고있으며특별한진단기준은없다. 은개개인에따라다른각성역치와대사성수용체의민감도차이로인해그정도의차이를보인다. 또한불면증, 폐쇄성수면무호흡, 하지불안증후군등의동반수면질환으로인해수면중자주깨게됨으로써, 이러한을더욱악화시킬수있고감별진단에도혼란을줄수도있다 (Figure 3). 증의임상적의의에대해서는확실하게알려진바가없으며, 장기적인자연경과에대해서도잘모르는실정이다. 6 특발성중추성수면무호흡증과의관계도명확하지않는데, 과도한입면기수면무호흡을가진사람이특발성수면무호흡증으로진행하는것인지, 또는두현상이정도의차이일뿐동일한현상 ( 기전적으로비슷한 ) 인지에대해서도논란이있다. 1,6 진단에있어서도특발성중추성수면무호흡으로인해반복적으로깨는것인지, 역으로각성역치가낮은개인이자주깸으로써결과적으로불안정한입면기중추성무호흡을유발시키는지에대해혼란이있을수있다. 1 일반적으로임상경과관찰및치료적중재를통해개개인적으로접근하는것이진단에도움을준다고알려져있다. 결론은비과탄산혈증중추성수면무호흡의하나로정상인에서도쉽게관찰될수있으며, 정상생리적반응으로간주된다. 은각성신호의빠른소실및이에따른과탄산혈증, PaO 2 및 PaCO 2 에반응하는대사성수용체의변화및개인별차이, 저탄산혈증에반응하는무호흡역치, 개개인에따라다른각성역치및각성에따른환기반응의차이등에의해발생한다. 이러한은때로는동반된수면질환이나특발성수면무호흡증의진단을어렵게할수있으며종합적인판단을요구한다. 향후입면기수면무호흡의장기적자연경과및그의의에대해많은연구들이필요할것으로생각된다. REFERENCES 1. Malhotra A, Berry RB, White DP. Central sleep apnea. In Carney PR, Berry RB, Geyer JD, eds. Clinical sleep disorders. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2004; 331-346. 2. Lanfranchi PA, Somers VK, Braghiroli A, Corra U, Eleuteri E, Giannuzzi P. Central sleep apnea in left ventricular dysfunction: prevalence and implications for arrhythmic risk. Circulation 2003;107:727-732. 3. Javaheri S. A mechanism of central sleep apnea in patients with heart failure. N Engl J Med 1999;341:949-954. 4. Eckert DJ, Malhotra A, Jordan AS. Mechanisms of apnea. Prog Cardiovasc Dis 2009;51:313-323. 5. Eckert DJ, Jordan AS, Merchia P, Malhotra A. Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest 2007;131:595-607. 6. Badr MS. Central sleep apnea. Prim Care 2005;32:361-374. 7. White DP, Gleeson K, Pickett CK, Rannels AM, Cymerman A, Weil JV. Altitude acclimatization: influence on periodic breathing and chemoresponsiveness during sleep. J Appl Physiol 1987;63:401-412. 8. Sin DD, Fitzgerald F, Parker JD, Newton G, Floras JS, Bradley TD. Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1101-1106. 9. Javaheri S. Sleep disorders in systolic heart failure: a prospective study of 100 male patients: the final report. Int J Cardiol 2006;106:21-28. 10. Bassetti C, Aldrich MS. Sleep apnea in acute cerebrovascular diseases: final report on 128 patients. Sleep 1999;22:217-223. 11. Parra O, Arboix A, Bechich S, et al. Time course of sleeprelated breathing disorders in first ever stroke or transient ischemic attack. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:375-380. 12. Olson AL, Zwillich C. The obesity hypoventilation syndrome. Am J Med 2005;118:948-956. 13. Khoo MC, Koh SS, Shin JJ, Westbrook PR, Berry RB. Ventilatory dynamics during transient arousal from NREM sleep: implications for respiratory control stability. J Appl Physiol 1996;80:1475-1484. 14. White DP. Pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1363-1370. 15. Orem J. The nature of the wakefulness stimulus for breathing. Prog Clin Biol Res 1990;345:23-30. 16. Phillips BA, Berry DT, Schmitt FA, Magan LK, Gerhardstein DC, Cook YR. Sleep-disordered breathing in the healthy elderly. Clinically significant? Chest 1992;101:345-349. 17. Zhou XS, Rowley JA, Demirovic F, Diamond MP, Badr MS. Effect of testosterone on the apneic threshold in women during NREM sleep. J Appl Physiol 2003;94:101-107. 18. Datta AK, Shea SA, Horner RL, Guz A. The influence of induced hypocapnia and sleep on the endogenous respiratory rhythm in humans. J Physiol 1991;440:17-33. 48 수면
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