Review Article pissn / eissn J Korean Soc Radiol 2016;75(4): Diagnosis and Tre

Review Article pissn 1738-2637 / eissn 2288-2928 J Korean Soc Radiol 2016;75(4):233-262 http://dx.doi.org/10.3348/jksr.2016.75.4.233 Diagnosis and Treatment of Lower Extremity Deep Vein Thrombosis: Korean Practice Guidelines 하지심부정맥혈전증의진단과치료 : 한국형진료지침 Young Hwan Kim, MD 1 *, Seung-Kee Min, MD 2, Jin Mo Kang, MD 3, Hyung-Kee Kim, MD 4, Jae Ik Bae, MD 5, Sun Young Choi, MD 6, Sang Jun Park, MD 7, Jeong-Hwan Chang, MD 8, Ui Jun Park, MD 9, Chang Won Kim, MD 10, Sung Il Park, MD 11, Jang Yong Kim, MD 12, Nam Yeol Yim, MD 13, Yong Sun Jeon, MD 14, Jin Hyun Joh, MD 15, Ki Hyuk Park, MD 16, Hyun-Ki Yoon, MD 17 1 Department of Radiology, Keimyung University College of Medicine, Daegu, Korea 2 Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea 3 Department of Surgery, Gachon University College of Medicine, Incheon, Korea 4 Department of Surgery, Kyungpook National University College of Medicine, Daegu, Korea 5 Mint Radiologic Clinic, Seongnam, Korea 6 Department of Radiology, Ewha Womans University College of Medicine, Seoul, Korea 7 Department of Surgery, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan, Korea 8 Department of Surgery, Chosun University College of Medicine, Gwangju, Korea 9 Department of Surgery, Keimyung University College of Medicine, Daegu, Korea 10 Department of Radiology, Pusan National University College of Medicine, Busan, Korea 11 Department of Radiology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea 12 Department of Surgery, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea 13 Department of Radiology, Chonnam National University College of Medicine, Gwangju, Korea 14 Department of Radiology, Inha University College of Medicine, Incheon, Korea 15 Department of Surgery, Kyunghee University College of Medicine, Seoul, Korea 16 Department of Surgery, Daegu Catholic University College of Medicine, Daegu, Korea 17 Department of Radiology, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Lower extremity deep vein thrombosis is a serious medical condition that results in death or major disability due to pulmonary embolism or post-thrombotic syndrome. Proper diagnosis and treatment are warranted to improve symptoms and limb salvage. Early thrombus clearance rapidly resolves symptoms related to venous obstruction and can restore valve function; hence, it reduces the incidence of post-thrombotic syndrome. Recently, endovascular treatment has been established as a standard method for early thrombus removal. However, there are a variety of views about the indications and procedure methods among medical institutions and operators. Therefore, we intend to provide evidence based guidelines for diagnosis and treatment of lower extremity deep vein thrombosis by multidisciplinary consensus. These guidelines are the result of a close collaboration between interventional radiologists and vascular surgeons. The goal of these guidelines is to ensure better diagnosis and treatment, to serve as a guide to the clinician, and consequently, to contribute to public health care. Index terms Guideline Deep Vein Thrombosis Diagnosis and Treatment Received May 24, 2016 Revised June 21, 2016 Accepted June 27, 2016 *Corresponding author: Young Hwan Kim, MD Department of Radiology, Keimyung University College of Medicine, 56 Dalseong-ro, Jung-gu, Daegu 41931, Korea. Tel. 82-53-250-7770 Fax. 82-53-250-7766 E-mail: yhkim68@dsmc.or.kr This Guideline has been published jointly by invitation and consent in both the Vascular Specialist International and the Journal of the Korean Society of Radiology. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyrights 2016 The Korean Society of Radiology 233

하지심부정맥혈전증의진단과치료 서론 배경및목적심부정맥혈전증 (deep vein thrombosis; 이하 DVT) 은사지의심부정맥에혈전이형성되는질병으로주로하지에발생한다. 무증상이거나부종, 통증과발적같은비특이적증상을보여확진을위한검사가항상필요하다. 이는심부정맥혈전증으로확진된환자를적절히치료하기위해서일뿐만아니라, 다른질환을가진환자에서부적절한항응고요법으로인해합병증이발생하는경우를예방하기위한조치이다. 심부정맥혈전증치료의목적은폐색전증, 재발성심부정맥혈전증, 혈전후증후군과같은합병증의예방이다. 주로항응고치료가이용되어왔으나, 최근에는조기혈전제거가심부정맥혈전증의주요합병증을감소한다고알려져인터벤션시술이많이행해지고있다. 심부정맥혈전증에대한진단장비와시술기구, 시술방법들이급속하게발전함에따라시행빈도와시술적응증이점차증가하고있지만, 의료기관및시술자별로진단방법과시술대상환자선정및시술방법에관하여다양한견해들이있다. 미국에서는인터벤션학회, 흉부학회, 영상의학회, 혈관외과학회를중심으로각각 2006, 2008, 2011, 2012 년에심부정맥혈전증진단과치료의진료권고안을제시하였고, 유럽에서는 Scottish Intercollegiate Guidelines Network ( 이하 SIGN) 와 National Clinical Guideline Center ( 이하 NCGC) Working Group 에서정맥혈전색전증 (venous thromboembolism; 이하 VTE) 의진료지침을각각 2010, 2012 년에발표하였다. 이러한노력을통해진단과시술방법의표준화를마련하고진료일선에있는의사들의인식을높임으로써질환에신중하게접근하도록유도하고있다. 이런지침들은사회보험급여와심사기준설정을위한기초자료로사용할수있어의료비절감면에서도효과를거두고있다. 그러나이처럼많은연구들이발표 시행되고있음에도아직까지국내에서는우리실정에맞는정확한진료가이드라인이확립되지못하였다. 따라서국내하지심부정맥혈전증진단과치료와관련된학회 ( 인터벤션영상의학과, 혈관외과 ) 전문가들이 모여본진료지침을만드는데뜻을모았다. 다학제적방식을통한근거중심의진료권고안을제시함으로써권고안합의를이끌어내고, 최신의정확한정보를제공함으로써 1, 2, 3차병원에서진료하고있는의료인들에게진단과치료의길잡이역할을하고자한다. 또한환자들에게는제공받게될의료서비스에대하여정확한정보를전달함으로써환자스스로의료서비스를선택하는데도움을주고, 더나아가국민건강증진에이바지하고자한다. 진료지침개발방법완전히새로운국내의진료지침을개발하기어려운상황임을고려하여국외의진료지침을수용하는것을기본바탕으로삼았다. 기존에개발된진료지침이없으나양질의문헌이있는경우에는체계적문헌고찰방법론에따라문헌의질을평가한후이를수용하여반영하였다. 위의두사항을기반으로권고안을작성하되국외의진료지침을국내실정에적합하게변용하여작성하는것을원칙으로하여새로운권고안을개발하였다. 운영위원회는대한인터벤션영상의학회, 대한혈관외과학회회장및임원진들로구성되었다. 운영위원회에서진료지침의주제와목표를정한후진료지침개발위원들을선임하였으며진료지침개발예산을검토하고승인하였다. 진료지침개발위원회는 22명의위원들로구성되었다. 진료지침개발위원회의를통해진료지침의목적, 집필항목을포함한개발범위, 적용대상및사용자집단, 개발방법, 근거수준및권고등급결정, 합의개발방법선정, 내 외부검토방법, 개정절차에대해논의하였으며진료지침개발관련세부위원회를구성하였다. 세부위원회는진료지침평가위원회, 집필위원회, 감수위원회로구성되었다. 진료지침평가위원회에는 4명의위원들이참여하였으며, AGREE II 에입각한진료지침의평가및선정에대한사례별분석교육을시행하여눈높이를맞춘후기존진료지침들을평가하였다. 집필위원회에는 17명의위원들이참여하였으며임상질문선정, 권고안작성및진료지침초고작성을맡았다. 감수위원회는 4명의위원들로구성되었으며동료평가 (peer review) 를실시하여권고등급과근거수준, 진료지침초안검토를맡았다. Table 1. Classification of Recommendations Class I II IIa IIb III Description Conditions for which there is evidence for and/or general agreement that a given procedure or treatment is beneficial, useful, and effective Conditions for which there is conflicting evidence and/or a divergence of opinion about the usefulness/efficacy of a procedure or treatment Weight of evidence/opinion is in favor of usefulness/efficacy Usefulness/efficacy is less well established by evidence/opinion Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a procedure/treatment is not useful/effective and is some cases may be harmful 234 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 근거수준및권고등급은 2014 년국내에서개발한다리동맥 인터벤션재개통술진료지침에서사용한기준을따르기로결정하였다 (1). 권고등급은권고 1(recommendation I, 강한권고 ), 권고 2(recommendation II, 약한권고 ), 권고 3(recommendation III, 금기 ) 의세가지로나누었다. 이중권고 2는근거와전문가의견정도에따라 a, b의두단계 (2a, 2b) 로분류하였다. 권고 1은효과가있고유용하며이로운점이확실하다는근거가있고, 앞으로의연구결과에따라크게달라지지않을것이라고일반적으로동의하는경우라정의하였다. 권고 2는효과나유용성에대해이견이있거나근거가낮아연구결과에따라달라질수있는경우이다. 유용성과효과에대한근거가낮으며의견이정립되지않은경우는약단계 (2b) 로, 근거는낮지만유용성과효과에대해좋은방향으로의견이모아지는경우는강단계 (2a) 로정의하였다. 권고 3은효과와유용성이없으며오히려환자에게해로운것으로근거와의견이모두동의하는경우라정의하였다 (Table 1). 근거수준은 A, B, C 세단계로분류하였다. 근거수준 A (Level of Evidence A) 는여러개의무작위임상시험 (randomized clinical trial) 이나메타분석 (meta-analysis) 을통해얻은자료, 근거수준 B (Level of Evidence B) 는단일무작위임상시험이나무작위가아닌임상시험을통해획득한자료, 근거수준 C (Level of Evidence C) 는증례보고나전문가의의견에의한자료라정의하였다 (Table 2). 수용개발에참고할양질의진료지침을선정하기위해문헌검색전문가의도움을얻어기존의진료지침들을검색하였다. 검색엔진으로 PUBMED, SCOPUS, COCHRANE 을이용하였으며검색색인단어로는 venous thromboembolism, diagnosis, anticoagulation, thrombolysis, thrombectomy, guideline 을조합하여 115 개의문건을검색하였다. 진료지침평가위원회에서검색된문건들중진료지침으로서수용개발에인용할가치가있는문건을선정하는기준과배제하는기준을정하였다. 선정기준으로는근거중심의진료지침, 영문으로작성된국제진료지침, 2005 년이후에작성된최신진료지침등을정하였다. 조직을대표하지않고한명이작성한진 Table 2. Levels of Evidence Level Description A Data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analysis B Data derived from a single randomized clinical trial or nonrandomized studies C Only consensus opinion of experts, case studies, or standard of care 료지침, 한개의진료지침을번역하거나부분수용개발한진료지침은제외하였다. 이러한선정기준에따라총 5개의진료지침이선택되었으며, 4명의진료지침평가위원이진료지침의질평가에국제적으로가장많이사용되는도구인 AGREE II 에근거하여이들진료지침을평가하였다. AGREE II 는 6개의평가영역내에 23 개의세부평가항목으로구성되어있으며각항목은 7-리커트척도로점수를부여받게되어있다. 평가영역별표준화점수를산출하고분포도를작성하여모든영역별표준화점수가 50 이상인 3 개의진료지침을선정하였다 (2-4). 진료지침개발위원회에서소주제별로배당된위원들이각각작성한임상질문들에대해진료지침에포함되어야하는임상질문의필수구성요소인 population, intervention, comparison, outcome 등을잘갖추었는지, 임상질문으로적절한지를검토한후최종임상질문들을선정하였다. 핵심임상질문은명목집단기법을이용하여합의도출해선정하였으며, 선정기준은 5- 리커트척도 (1: 전적으로동의함, 2: 대체로동의함, 3: 일부동의함, 4: 대체로동의하지않음, 5: 전적으로동의하지않음 ) 중동의 (1과 2에투표 ) 한패널이 75% 이상인경우로정하였다. 75% 이하인경우토의하여문구를수정한후 2차투표를실시하였는데, 2차투표에서도합의가이루어지지않으면기각하였다. 11명의개발위원들이패널로참여하였고, 총 42 개의작성된임상질문들중 22 개가위원들간에합의되어최종임상질문으로선정되었다. 소주제별로배정된집필위원들이임상질문에대한권고안초안을작성하였다. 선정된진료지침을참고하여여러개의진료지침에서발췌한권고들을분석한후근거수준이높은권고사항을중심으로공통된내용을취합하고불필요한내용을삭제함으로써하나의단일권고안초안을도출하였다. 임상질문중기존진료지침에서참고할자료가없는경우에는문헌검색과고찰을통해문헌의질을평가한후그결과를토대로새로운권고안을개발하였다. 이렇게하여총 43 개의권고안이작성되었다. 권고안작성시자료추출용권고안매트릭스를작성하여근거를남겨서델파이분석시패널들에게참고자료로사용할수있도록하였다. 이권고안들중 10 개는문구를수정했음에도내용이모호하여이해하기가어렵고우리나라실정에맞지않는다는의견등으로최종합의가이루어지지않아삭제하였다. 나머지 33 개의권고안을델파이합의설문문항으로선정하고권고안자료추출용도구표를작성하여델파이분석시패널들에게참고자료로사용할수있도록하였다. 진료지침개발위원회의에서도출된권고안을최종채택하고자공식적합의를도출하기위해변형델파이기법을적용하였 jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 235

하지심부정맥혈전증의진단과치료 다. 유관학회인대한인터벤션영상의학회와대한혈관외과학회에하지심부정맥혈전증진료지침사업의목적과필요성을설명하는공식협조공문을발송하여유관학회의대표성과전문성을갖춘패널들을골고루배정하였다. 패널은 26명 ( 대한인터벤션영상의학회 14명, 대한혈관외과학회 12 명 ) 으로구성되었으며, 진료지침개발과정에서임상질문과권고안도출에관여한진료지침개발위원들은패널에서배제하였다. 패널들이결정하는데도움이되도록해당권고안에대한자료추출용권고안매트릭스와관련참고문헌, 델파이패널리스트참고사항등을전자우편으로제공하였고익명성을유지한상태에서투표를시행하였다. 모든패널들에게이해상충관계에대한명세표 (disclosure sheet) 를발송하여권고안과관련하여이익단체로부터어떠한지원도받지않았음을서명하도록하였다. 권고안에대한합의정도는 9-리커트척도 (1: 전적으로동의하지않음, 9: 전적으로동의함 ) 를이용하여정량분석하였다. 9-리커트척도로계량화된분석결과 7점이상의점수가 50% 이상에서나올경우권고안이합의된것으로결정하였다. 1차투표결과 33 개권고안모두에대하여패널들이합의하여모든대상권고안이최종채택되었다. 채택된권고안을토대로소주제별로배정된집필위원들이진료지침초안을작성하였다. 감수위원회에서합의된권고안을토대로작성된진료지침서를평가하였으며, 진료지침에참여한유관학회의해당전문분야에대해서선택적으로권고안의내용, 배경및근거의서술, 근거의제시등에문제가없는지를전문가자문회의를통해내부적으로평가하였다. 내부평가를통해확정된진료지침을유관학회홈페이지에공지하여이해당사자들의의견을수렴한후이를토대로최종진료지침서를작성하였다. 본론 임상증상 나징후가발견되지않는다 (5, 6). 특히수술후발생한심부정맥혈전은크기가작고무증상이며, 원위부의비폐색성혈전인경우가더많다. 급성하지심부정맥혈전증의증상과징후는통증, 부종, 홍반, 압통, 발열, 표재정맥의도드라짐, 수동적발등굽힘에의한통증 (Homan s 징후 ) 과말단의청색증등이다. 광범위부종, 청색증과통증의삼증후가특징인청색통증정맥염 (phlegmasia cerulea dolens) 은급성하지심부정맥혈전증의가장심한형태로서, 하지정맥유출부의완전혈전증으로인해발생하며이차적으로동맥혈류의장애가초래되어정맥성괴저를일으킬수있다 (7). 정맥성괴저는특히암환자나헤파린유발혈소판감소증환자에서와파린유발 C-단백결손과연관되어발생된다 (8, 9). 불행히도임상증상과징후에근거한하지심부정맥혈전증의진단은매우부정확하다. 하지심부정맥혈전증과같은증상을보이는비혈전성질환으로는림프부종, 혈전후증후군, 표재성정맥염, 봉와직염, 근골격계외상과베이커씨낭 (Baker s cyst) 등이있다. 하지심부정맥혈전증으로혈관클리닉에의뢰된환자중 12~31% 만이초음파에서하지심부정맥혈전증양성판정을받는다는보고도있다 (10-12). 흔한발현증상인통증의경우민감도 75~91%, 특이도 3~87% 이며, 장딴지부종의민감도는 35~97%, 특이도는 8~88% 이다 (13-18). 따라서어떠한증상도단독이든조합이든하지심부정맥혈전증을진단하거나제외하기에충분한민감도와특이도를보이지않는다 (19). 하지심부정맥혈전증의합병증폐색전증폐색전증은생명을위협하는결과를초래할수있으므로급성하지심부정맥혈전증의가장중요한단기합병증으로간주된다. 증상이있는폐색전증은하지심부정맥혈전증의 10% 에서동반된다 (20). 그러나호흡기증상은증명된폐색전의존재여부와상관관계가약하고, 많게는폐색전의 75% 가무증상이다 (21, 22). 하지심부정맥혈전증의임상발현급성하지심부정맥혈전증의임상증상은해부학적위치, 범위와폐쇄정도에따라다르며, 무증상부터광범위부종과괴저를동반한청색증까지다양하게나타난다. 흔히장딴지정맥에국한된원위부혈전증, 대퇴-슬와정맥혈전증, 장골-대퇴정맥혈전증등과같은세가지형태의혈전증을보이며, 혈전이근위부까지침범할수록증상이심한경향이있다. 그러나많게는 50% 의하지심부정맥혈전증환자에서특이적인증상이 혈전후증후군 (Post-Thrombotic Syndrome, PTS) 통증, 부종, 피부변화와궤양등의증상을동반하는혈전후증후군은심부정맥혈전증의가장중요한후기합병증이다. 한연구에의하면혈전후증후군은 2년, 5년, 8년에각각 22.8%, 28%, 29.1% 빈도로보고되었으며동측의재발성심부정맥혈전증과밀접한관계가있다 (23). 혈전후증후군환자는상당한경제적비용을감수해야할뿐만아니라다른만성중증질환을가진환자들과비슷한정도의신체적제약을받는다 (20). 236 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 심부정맥혈전증의사망률급성심부정맥혈전증발생후사망률은연령을고려한일반인구집단의사망률을초과한다. 입원중사망률은 5% 정도에불과하지만 1년, 3년, 5년사망률은각각 22%, 30%, 39% 로보고되었다 (20). 조기사망의경우암, 폐색전증과심장질환등과관련된빈도가높다. 45 세이상환자의경우암이가장중요한조기사망의예측인자였으며 (28일사망률 25.4%) 암이없는환자의사망률은 12.8% 였다 (24). 암환자와특발성심부정맥혈전증환자의사망률은발병후최소 3년간높게유지되는반면, 암과관련없는이차성정맥혈전색전증환자의사망률은 6개월이후에는일반인구집단수준으로회복되었다 (24). 임상적으로특발성정맥혈전색전증과심혈관질환간에상호관계가있는것으로보인다 (25). 예를들면 10 년간의증상이있는심혈관질환누적위험도는특발성심부정맥혈전증환자에서는 25.4% 로이차성정맥혈전색전증환자의 12.9% 와대조된다 (26). 또한특발성심부정맥혈전증환자는정맥혈전색전증을동반하지않은대조군에비하여동맥경화의위험인자 ( 당뇨병, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 ) 와관상동맥석회화의유병률이높다 (27). 하지심부정맥혈전증의자연경과정맥혈전의형성 Virchow 가제안했듯이정맥혈전이형성되는데에는혈류의정체및과혈액응고와혈관벽의손상등과같은세가지요소가일차적으로중요하다. 혈관벽의구조적손상과정맥혈전의관계에대해서는논란의여지가있다. 비록내피세포손상이혈전생성에필수적이지않을뿐만아니라혈전생성에충분한조건을제공하지는않지만, 내피세포의생물학적손상이정맥혈전형성에중요한역할을한다는증거들이점점축적되고있다 (28). 대부분의혈전이혈류가느린곳에서기원하지만, 활성화된응고인자의농도가낮지않다면혈류정체만으로정맥혈전이생기기는어렵다 (29, 30). 급성심부정맥혈전증발생에관여하는요소중응고계의불균형활성화가가장중요한요인으로보인다. 응고계의불균형활성화는연령, 암, 수술, 외상, 일차성과응고상태, 임신과경구용피임약의사용과같은다양한혈전위험요인들과연관이있다. 하지의혈전은혈류정체에의해불균형응고가국한된곳에서발생하는데, 가자미근 (gastrocnemius) 정맥동, 정맥판막주머니의후면과정맥의합류부가이에해당한다. 혈류정체지역을넘어선혈전파급은대략적으로혈전과용해계의상대적활성도에달려있다. 동맥의혈전과달리정맥의혈전은대부분적혈구와섬유소로구성되며 상대적으로혈소판은드물다. 재개통급성심부정맥혈전증의자연경과는재개통과재발의경쟁적과정으로특징지어진다. 만성합병증의발생은재개통과재발사이의균형과밀접히연관되어있다. 혈전의기질화와재개통에있어서단핵구가특히중요한역할을하는것으로보인다. 재개통은내인성, 외인성용해, 변두리 (peripheral) 의균열, 혈관신생, 퇴축 (retraction) 등을포괄하는복합적인과정이다. 혈전의기질화는내피에서기원한표층세포 (surface cells) 가혈전위로이동하면서부착부위 (attachment zone) 에서시작된다 (31). 대부분의재개통은첫 6주이내에일어난다 (32). 혈전의관해 (resolution) 는근위부정맥분절에서비슷한속도로발생하지만, 몇몇연구들에의하면경골정맥에서더빨리이루어진다고보고하고있는데이는직경이작은정맥에서혈전용해가좀더효과적으로일어난다는것을의미한다 (33). 재개통의정도는응고의활성화및섬유소용해저해와연관된다. 임상적관점에서볼때고령의환자, 수술후발생한무증상혈전증, 단일정맥분절을침범한경우등에서완전한재개통이더빈번한것으로보고되고있다 (34). 암은불완전관해와관련이많다. 암이나혈전성향성과같은영구적위험인자는재개통의지연위험이 11배더높다고알려져있다 (35). 재발성정맥혈전증대부분의임상연구들은증상이있는재발성심부정맥혈전증과폐색전증을포함하고있으며, 재발률은혈전의위치 ( 근위부, 원위부 ), 추적관찰기간등에따라다르다. 표준항응고요법은치료중인환자에서재발을예방하는데매우효과적이다. 근위부혈전증환자들중표준항응고요법을 3개월간시행한환자들의재발률은 5.2% 로 (36), 저용량헤파린피하치료를 3개월간부적절하게받은환자의재발률 47% 와대조적이다 (37). 대부분의재발이항응고요법을중단한이후에발생한다는사실은놀라운것이아니다. 근위부혈전증에서항응고요법중단후이론적재발률은매월 0.9% 로 (38), 매년 7.0~12.9% 가재발한관찰연구결과와유사하다 (39, 40). 재발할위험은진단후첫 6~12 개월에가장높고, 누적재발률은 5년에 24%, 8 년에 30% 까지보고된다 (40-43). 반대측하지의재발위험도는동측하지의재발위험도와비슷하다 (42). 재발의위험은기저의혈전유발인자와관련이높다. 항응고요법을 6개월간시행하였을때특발성심부정맥혈전증이나비가역적위험요인을가진환자의재발률은 12%, 가역적위험요인을가진환자의경우 4.8% 였다 (43). 다른연구들에서도특 jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 237

하지심부정맥혈전증의진단과치료 발성심부정맥혈전증이나혈액응고장애를가진환자가이차성혈전증환자에비해재발위험도가 3배높다고보고하였다 (40, 41). 증상이있는재발의다른위험인자로는고령, 남성, 높은체질량지수, 하지마비, 활동성악성종양등이있다 (44). 장딴지정맥에국한된재발성혈전증은별도로고려해야한다. 제한적이기는하지만, 장딴지에국한된혈전증은근위부혈전증에비하여혈액응고의활성화가적다고알려져있다 (45). 장딴지혈전증은최소두가지유형으로구분된다. 후경골과비골정맥을침범한유형 (axial calf vein thrombosis) 과가자미근과비복근 (soleus) 의정맥에국한된유형 (muscular calf vein thrombosis) 으로, 이들의자연경과는서로상이할것으로생각된다. 전자의유형에서혈전의근위부확장은치료받지않은환자의 23%, 헤파린정맥주사만으로치료받은환자의 10% 에서발생한다 (46). 초음파기술이발전함에따라가자미근과비복근의정맥에국한된혈전증의진단이증가하여장딴지정맥에국한된혈전증의 40% 에이른다. 그러나이들의자연경과와치료에대해서는더많은연구가필요한실정이다. 알려진혈액응고장애중 factor V Leiden mutation, lupus anticoagulant 와 homocysteinemia 가혈전색전증의재발과연관이높다 (47-49). 잔여혈전이있는경우도재발의위험이 2.2배에서 5배까지높게보고된바있다 (34, 40). 항응고요법을중단한지 1개월후 D-dimer 농도가 500 ng/ml 이상인경우재발의위험도가 3.3배높다는보고도있다 (50). 하지심부정맥혈전증의임상과검사실진단임상예측점수심부정맥혈전증이의심되는환자들은하지부종, 통증, 발적 및온기등과같은증상을주소로내원하게된다. 현재심부정맥혈전증은주로도플러초음파및컴퓨터단층촬영을사용하여진단하며, 드물게정맥조영술을통해진단하고있다. 하지만이러한증상을보이는환자들에게영상검사를해보면다수가심부정맥혈전증이아닌다른원인으로인해증상이발현된경우이다 (51). 또한검사비용및침습성을고려할때, 우선적으로대상환자가심부정맥혈전증을가지고있을확률이얼마나될지를평가한후그결과에따라접근방법을결정하는것이좋겠다. 임상예측점수는심부정맥혈전증및폐색전증이의심되는환자에서임상양상과위험인자를조사하여실제로정맥혈전색전증일확률을추정하는것으로, 계산된점수에따라계층화된위험군을구별하여진단적접근을시행하게된다. 현재까지다양한임상예측점수방법이소개되어왔으나심부정맥혈전증에가장많이사용되는분류법은 Wells score 이다 (52). 1997 년에소개된 Wells score 는 9개의임상지표를사용하여심부정맥혈전증이의심되는환자들을고위험군 (3점이상 ), 중위험군 (1~2점), 저위험군 (1점미만 ) 의세군으로구분하였으며 (Table 3), 각각의위험군에따른심부정맥혈전증의유병률은 53%[95% confidence interval ( 이하 CI), 44~61%], 17% (95% CI, 13~23%), 5%(95% CI, 4~8%) 로보고되었다 (51). 2003 년소개된 Two-level Wells score 는원래의 Wells score 에과거심부정맥혈전증의기왕력지표를추가하였으며, 위험인자중하나였던 4주이내수술병력을 12 주이내로변경하였고, 가능성이있는 (likely) 군과가능성이떨어지는 (unlikely) 군으로위험군을이원화하여분류하였다 (Table 4)(53). Two-level Wells score 의위험군에따른심부정맥혈전증의유병률은 28%(95% CI, 24~32%), 6%(95% CI, 4~8%) 로보고되었다 (53). Table 3. Wells Score Criteria for Assessment of Suspected DVT Criteria Score (Points) 1. Active cancer (treatment ongoing or within the last 6 months or palliative) 1 2. Calf swelling > 3 cm compared to the other calf (measured 10 cm below the tibial tuberosity) 1 3. Collateral superficial veins (non-varicose) 1 4. Pitting edema (greater in the symptomatic leg) 1 5. Swelling of the entire leg 1 6. Localized tenderness along the distribution of the deep venous system 1 7. Paralysis, paresis, or recent plaster castimmobilization of the lower extremities 1 8. Recently bedridden > 3 days, or major surgery in the previous 4 weeks 1 9. Alternative diagnosis at least as likely as DVT -2 Interpretation: for evaluation (low vs. moderate vs. high) Score of 0 or less Low probability of deep vein thrombosis Score of 1 or 2 Moderate probability of deep vein thrombosis Score of 3 or higher High probability of deep vein thrombosis DVT = deep vein thrombosis 238 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 Table 4. Revised Wells Score Criteria for Assessment of Suspected DVT Criteria Score (Points) 1. Active cancer (treatment ongoing or within the last 6 months or palliative) 1 2. Calf swelling > 3 cm compared to asymptomatic calf (measured 10 cm below the tibial tuberosity) 1 3. Collateral superficial veins (non-varicose) 1 4. Pitting edema (greater in the symptomatic leg) 1 5. Swelling of the entire leg 1 6. Localized tenderness along the distribution of the deep venous system 1 7. Paralysis, paresis, or recent plaster cast immobilization of the lower extremities 1 8. Recently bedridden for 3 days, or major surgery requiring a regional or general anesthetic in the previous 12 weeks 1 9. Previously documented deep vein thrombosis 1 10. Alternative diagnosis at least as likely as DVT -2 Interpretation: for dichotomized evaluation (likely vs. unlikely) Score of 2 or higher Deep vein thrombosis is likely Score of less than 2 Deep vein thrombosis is unlikely DVT = deep vein thrombosis NCGC 권고안에따르면 13086 명의심부정맥혈전증의심환자를대상으로한종합분석에서 Wells score 의민감도와특이도는 77~98% 및 37~58% 로조사되었다 (3). 이는심부정맥혈전증이있는환자들중 2~23% 가심부정맥혈전증이없는것으로판단될수있어심부정맥혈전증을배제하기위해추가적으로다른검사가필요하며, 심부정맥혈전증이없는환자들중 42~63% 가심부정맥혈전증이있는것으로판단될수있어다른추가적인검사없이 Wells score 만으로는확진하기가어렵다고보고하였다. 따라서 Wells score 같은임상예측점수단독으로심부정맥혈전증을확진하거나배제하기는어렵지만, 향후시행할다른검사방법을결정하는데에는도움이될수있으며심부정맥혈전증을진단할때에는시행된추가적인검사뿐만아니라임상예측점수도참조해야한다. D-dimer 체내에혈전이발생하면즉시섬유소용해작용이일어나며, 생성된플라스민에의해 D-dimer 를포함한섬유소원분해산물 (fibrinogen degradation product) 이혈중으로유리된다. 따라서 D-dimer 측정결과가음성이면혈전증이없음을의미하므로심부정맥혈전증을배제하는데도움이될수있다. D- dimer 측정결과가양성인경우에는혈전증을의미할수도있지만간질환, 염증, 악성종양, 임신, 외상및최근수술을받은경우등도양성을보일수있으므로주의해서해석해야한다. D-dimer 를측정하는방법으로는효소결합면역형광측정 (enzyme-linked immunofluorescence assay), 효소결합면역흡착측정 (enzyme-linked immunosorbent assay), Latex 면역현탁도측정 (Latex immunoturbidimetric assay), Latex 반정량 측정및전혈 D-dimer 측정법등이있다. 이들중효소결합면역형광측정법, 효소결합면역흡착측정법및 Latex 면역현탁도측정법이민감도가높아고민감성검사로분류된다 (51, 54). 2006 년발표된메타분석에따르면심부정맥혈전증의심환자에서 D-dimer 검사의민감도는 90.5%, 특이도는 54.7% 로보고되었으며 (55), NCGC 권고안에서도 D-dimer 검사의민감도를 75~100%, 특이도를 26~83% 로보고하였다 (3). 이상의결과에서 D-dimer 검사는높은민감도와이에비해낮은특이도를보임을알수있다. 결과적으로, D-dimer 양성이심부정맥혈전증을확진하는데에는유용하지않지만 D-dimer 음성은심부정맥혈전증을배제하는데에도움을줄수있다. 이는앞에기술한임상예측점수처럼 D-dimer 검사단독으로는심부정맥혈전증을확진또는배제하기가어려우며, 특히특이도가낮아심부정맥혈전증을확진하려면추가적인검사가필요함을시사한다. 하지심부정맥혈전증의심환자에서진단계획의수립심부정맥혈전증의진단에있어가장중요한것은민감도로서, 즉가음성을줄여심부정맥혈전증이있는환자가확진되지않아치료되지못하는경우를없애는것이다. 이를위해임상예측점수, D-dimer 검사및도플러초음파에대하여많은연구가이루어져왔으며, 이검사들은단독또는다른검사와병행하여진단목적으로사용되고있다. 서구와달리국내에서는임상예측점수및 D-dimer 검사가심부정맥혈전증을배제하는데에널리사용되고있지는않다. 앞서언급한바와같이임상예측점수단독으로는심부정맥혈전증을확진또는배제하기가어렵다. 하지만 2013 년캐나다에서보고된 1723 명의환자 jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 239

하지심부정맥혈전증의진단과치료 를대상으로한무작위대조시험에서임상예측점수를시행한후진단계획을수립한경우와임상예측점수없이진단계획을시행한경우에대하여 3개월간경과관찰을하는동안정맥혈전증의위험도가두군간에차이가없었으며, 특히임상예측점수를같이사용함으로써 D-dimer 검사및초음파의시행건수를줄일수있었다고보고하였다 (56). 특히초음파사용을전체군에서 7.6% 줄일수있었으며, 임상예측점수가저위험군인경우 21% 를줄일수있었다. 따라서 Wells score 같은임상예측점수는다른검사들과병행하여사용되었을때민감도를높일수있으며추가적인검사의시행빈도를줄일수있다. 임상예측점수저위험군에서심부정맥혈전증을진단하기위해추가적으로 D-dimer 검사, 도플러초음파등을사용할수있다. 앞서언급한바와같이 D-dimer 양성이심부정맥혈전증을확진하는데에는유용하지않지만 D-dimer 음성이심부정맥혈전증을배제하는데에는도움을줄수있어, 임상예측점수와 D-dimer 검사의조합에대한연구가많이이루어졌다. 2006 년보고된심부정맥혈전증의심환자들에대한 D-dimer 검사의진단적특성에대한분석에따르면, 저위험군환자중 D-dimer 음성인환자의 0.7% 에서심부정맥혈전증이존재하였으며, 이로인해치명적및비치명적폐색전증이발생할확률은 1000 명당 0.08 및 0.36 명이라고보고하였다 (54). 또한저위험군에서임상예측점수만시행한경우와비교하면 D-dimer 도음성인경우치명적또는비치명적폐색전증의발생확률을 1/10 로낮출수있다고보고하였다. 또다른코호트연구에대한분석에서도저위험군에서 D-dimer 음성인경우 3개월의추적관찰중정맥혈전증의유병률이 0.45% 라고보고하였다 (57). 이러한결과들은심부정맥혈전증의심환자의진단에있어통상적인영상학적검사와비교하여우수한결과를보이고있다. 심부정맥혈전증의심환자들을정맥조영술을통해배제한경우 3개월추적관찰에서심부정맥혈전증의발생률은 1.9% 로보고되었으며 (58), 도플러초음파를사용하여배제한경우도 3개월추적관찰에서 0.9% 의심부정맥혈전증의발생률을보였다 (59-61). 이러한결과들을토대로최근발표된한메타분석은임상예측점수저위험군에서 D-dimer 음성을보이는경우안전하게심부정맥혈전증을배제할수있다고보고하였다 (62). 하지만임상예측점수및 D-dimer 검사의특이도가높지않음을감안하여임상예측점수고위험군이거나 D-dimer 검사가양성인경우추가적인영상학적검사가필요하다. 1 심부정맥혈전증의심환자에서임상예측점수는혈전 증을진단하는데유용하다 (Class I, Level B). 2 심부정맥혈전증의심환자에서임상예측점수가가능성이낮고 D-dimer 검사가음성이면심부정맥혈전증을배제하는기준으로사용할수있다 (Class I, Level B). 3 심부정맥혈전증의심환자에서임상예측점수가가능성이높거나혹은 D-dimer 검사가양성이면추가적인영상학적검사가필요하다 (Class I, Level B). 혈전성향성검사혈전성향성은유전적또는후천적으로발생할수있는정맥혈전증의소인이다. 대표적인후천성혈전성향성으로항인지질항체증후군 (antiphospholipid antibody syndrome) 이있으며이는루푸스항응고인자또는항카디오리핀항체형태로검출된다. 유전적혈전성향성은자연항응고물질인안티트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S의결핍으로인해발생할수있으며, 자연응고물질의이상기능을초래하는 Factor V Leiden 변이와 prothrombin G20210A 변이에의해발생할수있다. 정맥혈전색전증이있는환자에서이러한혈전성향성이동반된경우재발을예방하고재발에따른합병증및사망률을줄이기위해항응고요법의강도및기간을조정할수있으나, 아직까지무작위대조검사를포함한임상적근거는부족한상태이다. 2005 년발표된합의안에따르면심부정맥혈전증환자에서 1) 특별한원인없이자연적으로발생한초발정맥혈전색전증, 2) 일시적위험인자를가진 50 세미만의정맥혈전색전증, 3) 정맥혈전색전증의위험인자로에스트로겐치료또는임신이유일한위험인자인여성, 4) 위험인자에관계없이재발한정맥혈전색전증인경우에는혈전성향성검사를시행할것을권고하였다 (63). 하지만특발성정맥혈전색전증이혈전성향성이있음을의미하는지에대해서는아직논란이있는상태이다. Baglin 등 (64) 의전향적코호트연구에따르면 157 명의특발성정맥혈전색전증환자의 32% 에서하나이상의혈전성향성이보였으나, 위험인자를가진 330 명의환자의 26% 에서도혈전성향성이나타났음을보고하였다. 또한여러연구결과에서혈전성향성이있는경우에도정맥혈전색전증재발의위험성이아주높지않고 ( 상대위험도 : Factor V Leiden 변이, 1.4; prothrombin G20210A 변이, 1.7; 단백질 S 결핍증, 1.0; 단백질 C 결핍증, 1.8; 안티트롬빈 III 결핍증, 2.6), 연간정맥혈전색전증의재발위험도가특발성정맥혈전색전증에서 3.3% 로혈전성향성이있는경우의 2.5% 보다높았다 (64-66). 이러한결과를토대로, 특히비용효율적측면에서볼때혈전성향성검사를모든환자에서시행하는것은권고하지않는다. 국내의유전적혈전성향성은서구와는다른양상을보인다. 240 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 백인의경우활성화단백 C-항응고체계에저항성을띠는 Factor V Leiden 변이와혈장프로트롬빈을증가시키는 prothrombin G20210A 변이가정맥혈전증의주된유전성혈전성향성으로알려져있다. 하지만아시아인의경우단백질 C, 단백질 S, 안티트롬빈 III 와같은자연항응고물질의결핍이주원인이다. 아시아인인일본인과중국인의경우 Factor V Leiden mutation 이발견되지않음을여러문헌에서보고하였으며 (67-69), 한국인의경우도 418 명을대상으로한연구에서 Factor V Leiden 변이가관찰되지않았다 (70). Prothrombin G20210A 변이도일본인과중국인을대상으로한연구에서극히드물게보고되었다 (71, 72). 국내의 prothrombin 20210A 변이의빈도는현재까지보고된바없다. 2014 년발표된정맥혈전증을가진한국인을대상으로한유전성혈전성향성에대한연구에서는 127 명의자연항응고물질결핍환자중 50.7% 가단백질 C 결핍증을갖고있었으며, 이어서안티트롬빈결핍증 29.6%, 단백질 S 결핍증 19.7% 의순서를보였다 (73). 1 심부정맥혈전증환자에서유전성혈전성향성검사가모든환자에서시행되는것은추천되지않는다 (Class IIb, Level B). 2 한국인심부정맥혈전증환자에서 Factor V Leiden 변이와 prothrombin G20210A 검사시행은추천되지않는다 (Class III, Level C). 하지심부정맥혈전증의영상진단급성하지심부정맥혈전증의영상진단하지의심부정맥혈전증진단을위한영상검사로침습적방법보다는비침습적검사를먼저고려해야한다. 침습적영상검사의경우환자가아프거나불편할뿐아니라, 조영제부작용의가능성과방사선피폭이있기때문이다. 그러나침습적방법이라도환자의특성, 선호도, 그리고상황에따라필요하다고판단된다면시행하는것이바람직하다. 또한병의원의시설, 인력, 방침등도영상검사를선택하는데영향을미친다. 초음파검사초음파검사는하지심부정맥혈전증, 특히근위부심부정맥혈전증의진단에가장널리선호되는최초영상검사법이다 (2-4, 74-76). 가장비침습적이고환자병상에서즉각적으로시행할수있으며, 변화를관찰하기위한추적검사로사용하기에도용이하다는장점이있다. 심부정맥혈전증을진단하는데 있어가장중요한초음파소견은탐촉자로정맥부위를지그시압박하여도정맥이완전히눌리지않는모습이다. 색도플러, 도플러파형분석, 이중 (duplex) 도플러등을사용한도플러초음파검사를병행하면정맥내혈류를더욱잘감지할수있고, 이를바탕으로정맥의완전폐쇄와부분폐쇄를구분할수있는등심부정맥혈전증을더자세히분석하는데도움이된다. 초음파검사는하지심부정맥혈전증진단의민감도와특이도가높다 (4). 대퇴정맥과오금정맥의혈전증진단에는매우탁월하나, 반면서혜부인대상부의장골정맥-하대정맥과무릎아래정맥의혈전증을진단하는데에는한계가있다 (74, 75). 최근의메타분석에의하면근위부정맥, 즉대퇴정맥과슬와정맥의혈전증에대해서는매우높은민감도 (range, 93.2~95.0%; pooled sensitivity, 94.2%) 와특이도 (range, 93.1~94.4%; pooled specificity, 93.8%) 를보였지만원위부정맥, 즉무릎아래정맥의혈전증에는상대적으로낮은민감도 (range, 59.8~ 67.0%; pooled sensitivity, 63.5%) 를보였다 (77). 하지심부정맥혈전증의초음파검사법에는두가지방법이있다. 근위부압박초음파검사법 (proximal compressive ultrasonography; 이하 US) 은대퇴정맥과슬와정맥만검사하는방법으로주로이정맥들의압박여부를평가하여심부정맥혈전증을진단한다. 전하지초음파검사법 (whole leg US) 은무릎아래정맥을포함하여하지의정맥전체를경로를따라자세히검사하는방법이다. 물론근위부압박초음파검사결과가정상이더라도무릎아래의심부정맥에혈전이있을수있으나이런경우에임상적으로중요한폐색전증이나혈전후증후군의발생빈도는매우낮다 (2). 따라서근위부압박초음파검사를먼저시행하지않고모든경우에전하지초음파검사를시행한다면장딴지에국한된심부정맥혈전증에대하여과하게접근하는결과를초래할수도있다. 물론장딴지에국한된심부정맥혈전이대퇴정맥이나장골정맥으로진행하여폐색전증등의문제를만드는경우도있을수있으므로한번의근위부압박초음파검사결과가음성이더라도하지심부정맥혈전증이강력히의심되는경우에는전하지초음파검사나근위부압박초음파검사를반복적으로시행하여장딴지정맥혈전을찾아내거나상부정맥으로진행되는혈전증을찾기위해노력해야한다 (60, 78, 79). 임상예측점수와 D-dimer 검사결과는초음파검사를결정하는데있어매우중요한요소이다 (2, 75, 80). 임상예측점수에서가능성이낮은환자에서 D-dimer 검사결과가음성이라면진단을위한초음파검사나정맥조영검사가반드시필요하지는않다. D-dimer 검사결과가양성이라면영상검사가필요한데그 jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 241

하지심부정맥혈전증의진단과치료 중초음파검사를일차적검사로시행해야한다. 만약환자가 D-dimer 가위양성으로나올수있는동반질환을가진경우에는 D-dimer 검사이전에초음파검사를시행하는것이좋다 (2, 74). 만약특정환자에서장딴지근육심부정맥혈전증의진단이필요하거나, 환자가초음파추적검사를받기위해다시내원하기어려운상태라면근위부압박초음파검사보다전하지초음파검사로자세히검사하는것이좋다 (2). 임상예측점수에서가능성이높은환자에게는초음파검사시행이권고된다. 만약가능성이높은환자에서달리설명할수없는심한하지부종이있는경우에 D-dimer 검사결과가양성이거나검사가시행되지않았다하더라도, 장골정맥혈전증을감별하기위한영상검사를시행할것이권고된다 (2, 4). 하지심부정맥혈전증환자에서다리의통증이재발하는경우가많은데이는심부정맥혈전증이재발되거나, 혈전후증후군의급성악화일수도있고혈전과는상관없을수도있는데, 어느것으로진단되느냐에따라환자에게심대한영향을끼칠수있으므로감별진단이매우중요하다. 재발성심부정맥혈전증을진단하는데가장유용하고선호되는영상검사는초음파검사이다. 그러나첫하지심부정맥혈전증때와는달리정맥이압박되지않는소견이있다는것만으로재발성심부정맥혈전증으로진단할수는없다. 왜냐하면재발하지않더라도많은경우에서심부정맥의이상소견이지속되기때문이다. 전향적연구에의하면 3개월후에 80%, 1년후에도 50% 의환자에서심부정맥이상소견이관찰되었다 (81). 총대퇴정맥이나슬와정맥에서새로이압박되지않는정맥부분이확인된다면심부정맥혈전증의재발로진단할수있으나이러한소견은재발성심부정맥혈전증의 10~20% 에서만나타난다고알려져있다 (2, 81, 82). 재발성심부정맥혈전증의진단기준으로새로이압박되지않는정맥이관찰되거나총대퇴정맥이나슬와정맥의직경이 2 mm 이상커진것을기준으로정했을때민감도는 91%, 특이도는 97% 였다 (81-83). 압박하였을때총대퇴정맥이나슬와정맥의직경이이전검사에비하여 4 mm 이상증가하는경우를진단기준으로하면민감도는 71%, 특이도는 100% 였다 (84, 85). 1 초음파검사는급성하지심부정맥혈전증진단의일차적영상검사법이다 (Grade I, Level B). 정맥조영술 (Venography) 조영제를사용한고식적인정맥조영술은하지심부정맥혈전증의진단에가장정확한검사법이다. 다리에지혈대를감고 발등정맥으로조영제를주입하면조영제가심부정맥으로흘러가게되는데이를 X-선으로연속촬영한다. 조영된심부정맥내에서충만결손이확인되면혈전증으로확진할수있다. 충만결손이확인되지않고정맥의일부분절이보이지않는모습은혈전증의심소견이다 (86). 그러나정맥조영술은병원의상황에따라시행하지않거나시행하기어려운경우도많고, 환자에게불편감을주며, 신기능이좋지않거나조영제에과민반응이있는환자에게는금기라는것이큰단점이다. 검사가불충분하거나부적당한경우도많은데정맥이충분히조영되지못한경우가 20%, 발등정맥을제대로찌를수없는경우도 5% 에이르는것으로알려져있다. 또한검사한사진을보고해석하기가쉽지않으며, 두판독자가같은영상을보고도다르게판독하는경우도많다 (2). 따라서현재심부정맥혈전증을진단하는데있어정맥조영술은일부병원에서만제한적으로시행되고있다. 그러나정맥조영술은여전히하지심부정맥혈전증진단을위한정확한검사법이며다른검사로심부정맥혈전증을배제할수없을때이를진단하거나, 또는혈관내치료의방침을정할때, 혈관내치료과정중하나로서시행될수있다. 컴퓨터단층정맥조영술컴퓨터단층정맥조영술은검사소요시간이매우짧고진단의민감도와특이도가각각 89~100% 와 94~100% 로보고되는등검사의정확도가높아서최근초음파를대체할수있는검사법으로대두되고있다 (87-92). 컴퓨터단층정맥조영술은일반적으로상지정맥을통해조영제를주입한후조영제가하지심부정맥에도달하면다편절컴퓨터단층촬영기법으로영상을획득하는방식으로시행된다. 통상 100~150 ml 의조영제를 3~4 ml/s 속도로정맥주입을하여영상을획득하나, 각의료기관마다영상획득방식이조금씩다를수있다. 근위부심부정맥혈전증과폐색전증이함께의심되는환자에서는컴퓨터단층정맥조영술과컴퓨터단층폐동맥조영술을병합사용하여영상을획득할수있다 (93). 최근보고된메타분석에따르면, 폐색전증이의심되는환자에서시행한컴퓨터단층정맥조영술의근위부심부정맥혈전증진단에대한민감도와특이도가각각 71~100%(pooled sensitivity, 95.9%) 와 93~100% (pooled specificity, 95.2%) 로밝혀져초음파와비견할만한결과를나타내고있다 (94). 또한컴퓨터단층정맥조영술은비침습적인검사로단층영상을통하여심부정맥혈전증의기저원인으로의심되는혈관외부에서혈관을누르는원인질환을규명할수있다는장점이있다. 하지만정맥조영술과마찬가지로전리방사선과요오드조영제에환자가노출된다는것이단점이다. 242 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 자기공명정맥조영술자기공명정맥조영술은비침습적인영상검사로서, 초음파와마찬가지로전리방사선피폭이없고, 요오드조영제가필요없다는장점을가지고있다 (95-98). 자기공명정맥조영술은단층영상을통하여심부정맥혈전증의기저원인으로의심되는혈관외부에서혈관을누르는원인질환이나심부정맥혈전증과유사한증상을나타내는다른질환을규명할수있다. 따라서초음파검사를원활하게시행하지못한환자에서영상진단법으로활용될수있다. 자기공명정맥조영술은다양한펄스시퀀스와기법으로시행될수있다 (95-98). Time-of-flight 또는 phase-contrast venography 등의기법을이용하면조영제없이도혈류상태를파악할수있다. 하지만조영제를사용하면좀더명확한혈관영상을획득할수있다 (98). 최근보고된메타분석에따르면자기공명정맥조영술은매우높은민감도 (range, 87.5~94.5%; pooled sensitivity, 92%) 와특이도 (range, 92.6~96.5%; pooled specificity, 95%) 를나타내는것으로밝혀졌다 (98). 그러나아직까지는자기공명정맥조영술에대한연구가부족하며, 자장에영향을주는의료기기를장착한경우검사를시행할수없다는단점이있다. 1 장골정맥혈전증이의심되며초음파검사에서진단이불분명할때컴퓨터단층정맥조영술또는자기공명정맥조영술이유용하다 (Class Ⅰ, Level C). 맥의변화를잘보여줄뿐아니라장골정맥의상태도잘보여줄수있어인터벤션치료의여부와방법을결정하는데유용한검사방법이다 (107). 하행정맥조영술은역류의정도를평가할수있기때문에수술적치료의여부와방법을결정하는데유용할수있다 (63). 혈관내초음파검사는정맥벽의직접적인단면상과주변구조물들과의관계를가장자세히보여주는검사법으로서, May-Thurner 증후군이나다른장골정맥압박구조물의평가, 장골-하대정맥부위의혈전에대한자세한평가가필요한경우에유용하다 (108, 109). 1 초음파검사는만성하지심부정맥혈전증진단의일차적영상검사법이다 (Class I, Level B). 2 정맥조영술, 컴퓨터단층정맥조영술, 자기공명정맥조영술은만성하지심부정맥혈전증환자에서장골정맥의상태에대한검사가필요하거나수술적또는인터벤션치료의계획을수립하는데필요하다고판단되는경우에시행될수있다 (Class IIa, Level C). 항응고치료일단심부정맥혈전증으로진단되면항응고치료는가장기본이되는치료이다. 여기에서는항응고치료를시행하기위해필요한사전검사, 항응고치료의적응증그리고항응고치료의종류에대해알아본다. 만성하지심부정맥혈전증의영상진단초음파검사는높은정확도와재현성이입증되어만성심부정맥혈전증이의심되는환자의진단에매우유용하게사용되는일차적영상검사법이다 (99, 100). 정맥벽의직접관찰이가능하고, 압박성을알수있으며, 혈류의모습, 방향, 파형을확인하여분석할수있고, 밸브움직임을관찰할수있어서정맥의폐색부위뿐만아니라역류를평가할수있기때문이다 (101). 장골정맥이폐색된경우대퇴정맥에서초음파검사를시행하여혈류파형의단상파모습 (monophasic form) 과호흡에따른변화가없는소견등으로간접적으로이를파악할수있다 (102). 장골-하대정맥의상태를직접적으로관찰할수있으나, 환자가비만하거나장내가스가많거나시술자의경험이부족하면관찰하기가매우어렵고초음파검사결과를신뢰할수없다 (103). 따라서만성하지심부정맥혈전증환자에서장골정맥상태를정확히평가해야한다고판단된다면정맥조영술, 컴퓨터단층정맥조영술, 자기공명정맥조영술등을시행해야한다 (104-106). 상행정맥조영술은혈전증후에생기는심부정 사전검사항응고치료를시작하기전에치료를받을환자에대하여고려할사항으로는 1) 심부정맥혈전증이발생한원인은무엇인가, 2) 항응고치료를시행해도안전한환자인가, 3) 항응고치료에대한감시가안전하고정확하게시행될수있는가, 4) 항응고치료로인한위험도는얼마나되나등이있다 (4). 항응고치료를시작하기전에원인을알거나항응고치료에대한적합성을판단하기위해상세한병력청취, 이학적검사그리고몇가지검사실검사가필요하다. 환자의유전적혈전성향증이항응고제의선택이나항응고치료강도및기간에영향을준다는근거에대한무작위대조군연구가부족하기때문에, 모든환자에게혈전성향증에대한검사실검사를시행할필요는없다 (110). 항응고제의약리적성격때문에치료를시작하기전에기저응고검사와신기능검사를시행해야한다. 신기능이떨어진환자에서비타민 K 길항제 (vitamin K angtagonist) 나저분자량헤파린 (low molecular weight heparin) 으로인해출혈위험이커질수있고, 기저응고검사수치를알고있어야치 jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 243

하지심부정맥혈전증의진단과치료 료를시작한후프로트롬빈시간 (prothrombin time; 이하 PT), 활성화부분트롬보플라스틴시간 (activated partial thromboplastin time; 이하 aptt) 에대한추적검사의목표를설정하고감시가적절히이루어질수있기때문이다 (111-113). 또한헤파린은헤파린유도혈소판감소증의원인이될수있으므로치료를시작하기전에기저혈소판수치를확인해야하며, 치료를시작한후감시를위한검사를해야한다. 이를위해치료시작전온혈구계산 (complete blood count; 이하 CBC) 이필요하다 (114). 출혈위험을알기위해환자의나이, 위장관출혈여부, 뇌졸중이나심혈관질환, 신장질환, 빈혈, 당뇨등에대한병력을청취하는것도중요하다. 일반적으로악성종양은혈전성향증과연관된다고알려져있으므로유발원인이없는심부정맥혈전증 (unprovoked DVT) 환자에서는반드시기저악성종양에대한병력청취와이학적검사를시행해야한다. 종양표지자에대한검사실검사나숨겨진악성질환에대한컴퓨터단층촬영등의검사는진단적중요성이높지만이환율과사망률측면에서고려해볼때경제적효과에대해서는알려진바가없다 (115). 1 모든하지심부정맥혈전증환자에대해원인과항응고치료의적합성을판단하기위해충분한병력청취와이학적검사가시행되어야한다 (Class I, Level C). 2 항응고치료를시행하기전기저응고검사와신기능검사가필요하다 (Class IIa, Level C). 3 비타민 K 길항제, 헤파린, 저분자량헤파린을사용할환자는사용전온혈구계산 (CBC) 이필요하다 (Class I, Level C). 항응고치료의적응증심부정맥혈전증이나폐색전증으로진단된환자는모두항응고치료대상이다. 진단과동시에빠르게치료수준까지항응고제의혈중농도를도달시켜야하는중요성은이미오래전에전향적연구를통해효과가입증되었다 (116, 117). 이는침습적치료를시도하는경우에도해당되며, 환자에따라선택약제, 용량, 기간의차이는있을수있지만, 항응고치료자체는심부정맥혈전증환자치료의근간이다. 약제에따라특정한환자에게사용을제한하거나용량을줄여야하는경우가있으며, 출혈이있거나출혈의위험이큰환자는치료대상에서제외한다. 1 하지심부정맥혈전증으로진단된환자는출혈이있는경우를제외하고재발및사망을예방하기위해항응고 치료가필요하다 (Class I, Level A). 항응고치료의선택항응고치료는 3개월이상장기치료가권유되기때문에경구투여제인비타민 K 길항제가표준치료로여겨진다 (118). 비타민 K 길항제의명백한금기사유인임신의경우를제외하면다른항응고제를선택해야하는명백한이유는많지않다 (119, 120). 장기투여에있어서비분획헤파린 (unfractionated heparin) 피하투여가비타민 K 길항제를대체할수있으나하루에 2회주사해야한다는점, 약효를모니터해야한다는점, 골다공증의우려때문에 1일 1회투여가가능한저분자량헤파린이더인기가있다 (121, 122). 합성 pentasaccharide 에는 fondaparinux 와 idraparinux 등의제제가있는데출혈에대한우려와해독제가없다는점때문에널리사용되지는않는다 (123). 최근들어비타민 K 길항제가갖는타약물이나음식물과의상호작용에의해발생하는출혈위험성이부각되면서새로운경구항응고제 (new oral anticoagulant) 인 dabigatran, apixaban, ribaroxaban 등이현재활발히연구되고있으며실제많은나라에서정맥색전혈전증의장기치료에있어와파린의대체치료제로사용하는경우가늘고있다. 그러나이들이와파린보다더효율적이면서위험성이적은지에대해서는앞으로더많은연구가필요할것으로생각된다. 항응고치료제의선택에대한대부분의연구는표준치료제인비타민 K 길항제와의비교연구로이루어져있는데, 저분자량헤파린의경우비타민 K 길항제에비해혈전재발, 혈전확장, 사망률, 주요출혈등에서우월하다는연구결과가있으며, 악성종양을동반한심부정맥혈전증에서그렇지않은경우보다이점이더많다고보고되었다 (124). 그러나대부분의문헌이증거로서의단계가낮고절대적인이점이크지않으며경제적이점도없으므로, 저분자량헤파린이권고되는경우는전이된악성종양을가진심부정맥혈전증환자중간기능이저하된경우, 경구투여가어려운경우, 반복적인검사를피해야하는경우정도로제한된다 (124). 새로운경구항응고제중 ribaroxaban 은혈전재발, 주요출혈, 사망률측면에서비타민 K 길항제에비해열등하지않다고보고되었다 (125). 1 비타민 K 길항제의투여는현재까지하지심부정맥혈전증치료의표준치료이다 (Class I, Level A). 2 항응고제로서비타민 K 길항제는비분획헤파린, 저분자량헤파린, 새로운경구항응고제등으로대체할수있다 (Class IIa, Level B). 244 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 항응고치료의기간정맥혈전색전증의항응고요법은출혈가능성에비해정맥혈전색전증의재발을줄이는효과가명백하지않거나출혈가능성보다정맥혈전색전증의재발감소효과가명백할지라도환자가경제적이유등으로인하여더이상치료를원하지않을때에는중단하는것이바람직하다. 항응고제사용기간에대한연구의일차적목표는치료후재발위험성을가능한한낮게유지할수있는최소사용기간을찾는것이다 (2). 하지심부정맥혈전증환자에서비타민 K 길항제인와파린을사용한항응고요법기간에대하여체계적으로분석한연구들이보고되었다 (126-129). 이들중 15 가지연구를포함한한메타분석에따르면, 비타민 K 길항제를사용한단기간 ( 평균 1.75 개월 ) 의치료는장기간 ( 평균 6개월 ) 의치료보다재발률이더높았다 (126). 유발인자가없거나혹은가역적유발인자가있는정맥혈전색전증환자모두에게 3개월간비타민 K 길항제항응고요법을시행한경우와 6개월간비타민 K 길항제항응고요법을시행한경우를비교해본결과, 두경우의재발률간에는차이가없었다 (130, 131). 정맥혈전색전증의비타민 K 길항제항응고요법치료중단후측정한혈중 D-dimer 값이상승했다면정맥혈전색전증의재발가능성이높다고할수있다 (4). 항응고요법중단후에비정상적인 D-dimer 수치를보이는환자를대상으로한 PRO- LONG 연구에따르면, 와파린을다시시작한환자 103 명중에정맥혈전색전증이재발하였거나출혈이발생한경우는 3명이었으며, 와파린을다시시작하지않은 120 명의환자중정맥혈전색전증이재발하였거나출혈이있는경우는 18 명이었다 [adjusted hazard ratio ( 이하 HR) 4.26, 95% CI 1.23 to 14.6, p = 0.02] (132). 1 하지심부정맥혈전증에대한비타민 K 길항제를사용한항응고요법은최소 3개월간지속되어야한다 (Class I, Level A). 항응고치료중의모니터링비타민 K 길항제는치료범위가협소하고개인간뿐만아니라일시적으로개인내에서도다양성이존재하므로이에대한정기적인모니터링이필요하다. International normalized ratio ( 이하 INR) 로표현되는 PT는비타민 K 길항제치료강도를평가할수있는가장좋은수치이다. 여러코호트연구에서 INR 의조절성공이좋은임상적결과를낳는다는사실이밝혀졌다. 항응고요법치료기간동안 INR 이 4.5 이상으로유지되면출혈 경향이높아지고 [risk ratio ( 이하 RR) 5.96, 95% CI 3.68 to 9.67, p < 0.0001], INR 이 2.0 이하로유지되면혈전발생이증가한다 (RR 1.88, 95% CI 1.16 to 3.07, p < 0.05)(133, 134). 또한치료기간동안 INR 이 1.5 미만으로조절되었을때에는항응고요법이끝난후장기적으로정맥색전혈전증이재발할위험이높아진다 (RR 2.7, 95% CI 1.39 to 5.25, p = 0.003)(135). Dabigatran, rivaroxaban 등의새로운경구항응고제는 thrombin 과응고인자 Xa를억제한다. 이약제들은약동학적으로안정적이어서고정적인용량으로처방할수있으며항응고제투여중감시가필요없다 (4). 1 하지심부정맥혈전증환자에서비타민 K 길항제의용량은치료하는기간내내 INR 수치가 2.5( 범위 2.0~ 3.0) 정도로유지될수있도록조절해야한다 (Class I, Level B). 압박치료혈전후증후군은급성심부정맥혈전증환자의약 25~ 50% 에서발생하는치료하기힘든합병증이다 (23, 136). 혈전후증후군의임상증상은작게는다리가붓는느낌또는하지의불편감이며, 심한경우에는하지의동통, 부종, 피부변화그리고피부궤양등의증상이나타난다. 혈전후증후군은명확한치료방법이없기때문에예방이중요하다 (137). 급성심부정맥혈전증환자가압박스타킹을착용하면정맥역류및정맥고혈압이감소하여심부정맥혈전증의증상이완화되고, 혈전후증후군이예방되는것으로알려져있다 (138). 두개의무작위연구에따르면, 심부정맥혈전증환자가 2년간압박스타킹을착용하였을때혈전후증후군이약 50% 감소하는효과가있는것으로보고되었다 (139, 140). 2010 년발표된 SIGN 심부정맥혈전증치료권고안은이두연구를근거로하여하지심부정맥혈전증환자에게혈전후증후군의감소를위해무릎길이 40 mm Hg의압박스타킹을 2년간착용할것을권고하고있다 (4). 그러나이전의두연구는환자의수가적고, 단일기관연구이며, 플라세보대조군 (placebo control) 을사용하지않았다는한계가있다. 최근 Kahn 등 (141) 은 806 명의환자에게압박스타킹 ( 무릎길이, 30~40 mm Hg 압력 ) 과플라세보스타킹 ( 무릎길이, 치료효과가있을만한압력이없는스타킹 ) 을 2년간착용시켜혈전후증후군의예방효과를비교한다기관무작위연구결과를발표하였다. 혈전후증후군의발병률은압박스타킹이 14.2% 였고, 플라세보스타킹이 jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 245

하지심부정맥혈전증의진단과치료 12.7%(adjusted HR 1.13, 95% CI 0.73~1.76; p = 0.58) 로압박스타킹착용은혈전후증후군의발병을줄이지못하였다. 이는기존연구와상반되는결과로, 심부정맥혈전증환자에서압박스타킹의혈전후증후군감소효과는논란의여지가있다. 기존연구들에서압박스타킹착용기간을 2년으로설정하였기때문에, 2년이상압박스타킹을착용하는것이혈전후증후군의발생을더감소하는지에대한근거는없다. 2년이상압박스타킹을착용할것인지는환자개인또는주치의사가결정하도록한다. 압박스타킹은혈전후증후군예방을떠나혈전후증후군의증상을개선하는데도움을줄수있다. 압박스타킹의길이가혈전후증후군예방에영향을미치는가에대한연구는미미하다. 2012 년에 Prandoni 등 (142) 이허벅지길이의압박스타킹과무릎길이의압박스타킹착용환자간의혈전후증후군발병률을비교한무작위연구가유일한관련연구이다. 이연구에서허벅지길이압박스타킹착용환자의혈전후증후군발생률은 32.6%, 무릎길이압박스타킹착용환자의발생률은 35.6%(adjusted HR = 0.93, 95% CI, 0.62~1.41) 로두군간에차이가없었다. 허벅지길이의압박스타킹은착용하기어렵거나체형에맞지않을수있으며, 종종아래로흘러내려와다리에 tourniquet 현상같은부작용을유발할수있다. 현재까지발표된무작위대조군연구들이무릎길이의압박스타킹을대상으로연구하였고, 무릎길이의압박스타킹이허벅지길이의압박스타킹에비해혈전후증후군감소효과가비슷하고, 가격이싸며, 환자의순응도가좋다는점을고려하면무릎길이의압박스타킹을우선적으로고려할수있겠다. 그러나임상의의판단, 환자의선호도및순응도등을고려하여압박스타킹을선택해야한다. 1 하지심부정맥혈전증환자에서혈전후증후군을감소하기위해압박스타킹을착용하는것은유용하다 (Class IIa, Level A). 급성하지심부정맥혈전증의인터벤션치료인터벤션치료의적응증심부정맥혈전증에대한인터벤션치료는폐색전증의위험을줄일뿐만아니라색전후증후군의발생빈도를감소한다. 심부정맥혈전증에대한인터벤션치료로주로사용되는방법은도관유도혈전용해술 (catheter directed thrombolysis) 과경피기계적혈전제거술 (percutaneous mechanical thrombectomy) 이다. 경피기계적혈전제거술은혈전용해술과함께시행할수있 으며, 큰혈전을흔들어서잘게부수는역할을한다. 비슷한원리로혈전용해술과병용하여혈전을흡입제거할수있다. 장골-대퇴정맥혈전증환자들중주의하여선택된출혈경향이낮은환자들 ( 흔히젊은환자들 ) 에서혈전용해술이효과적이며, 도관유도혈전용해술은전신적인혈전용해로인한출혈의빈도를줄일수있다 (143-146). 도관을통한혈전용해술은발생후 2주이내인급성기, 전신상태가양호하고, 기대수명이 1년이상이며증상을동반한장골-대퇴정맥혈전증환자들에서시행할수있다. 특히정맥성괴저환자나청색통증정맥염환자의경우하지의혈액순환장애로인해절단을해야할위험성이있으므로적극적인치료를고려해야한다 (147-151). 대퇴-슬와정맥혈전증은항응고제치료만으로도증상이호전되는경우가대부분이며, 항응고제치료와압박스타킹을병행하면색전후증후군의발생빈도도낮다 (139, 140). 다기관등록연구 (multicenter registry) 에따르면대퇴-슬와정맥혈전증의혈전용해술결과가장골-대퇴정맥혈전증에비해좋지않으므로항응고제치료가원칙이다 (152). 따라서항응고치료에도불구하고심부혈전증이진행하거나증상이심한경우한정적으로인터벤션치료를시행할수있다 (146). 1 인터벤션치료는급성하지심부정맥혈전증환자에서상시적으로권고되지는않는다 (Class IIb, Level C). 2 급성장골-대퇴정맥혈전증환자에서인터벤션치료는출혈위험이적고증상이있는환자에서시행될수있다 (Class IIa, Level B). 3 급성대퇴-슬와정맥혈전증환자에서항응고제치료에도불구하고혈전증이진행되거나증상이심한경우에한해제한적으로인터벤션치료를시행할수있다 (Class IIb, Level B). 4 정맥성괴저환자나청색통증정맥염환자의경우출혈위험이적다면인터벤션치료를권장한다 (Class I, Level B). 도관유도혈전용해술도관유도혈전용해술은피떡안에도관을위치시켜혈전용해제를주입하는방법이다. 전신적항응고치료나전신적혈전용해치료에비하여도관유도혈전용해술은피떡을빨리용해함으로써빠르게증상을완화하고, 정맥의개통률을개선하고폐색전증과혈전후증후군의발생을줄일수있다. 혈전후증후군은장골정맥과총대퇴정맥에발생한급성심부정맥혈전증에서발생빈도가높으므로이러한경우적극적으로혈전을 246 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 제거하는방법이권장된다. 우로키나아제 (urokinase) 를이용한도관유도혈전용해술을시행하여급성장골-대퇴심부정맥혈전증을치료한전향적다기관등록연구에서는 88% 의환자에서성공적으로혈전을제거하였다고보고하였다 (152). 여러무작위연구및메타분석에서항응고치료에비해도관유도혈전용해술은과도한출혈의합병증없이혈전후증후군의발생빈도를줄여삶의질을호전한다고보고하였다 (153-156). 한다기관등록연구에서는주요출혈합병증의발생빈도를 11.4% 까지보고하였으나, 그후에재조합조직플라스미노겐활성체 (recombinant tissue plasminogen activator) 를사용한연구에서는 2~4% 라고보고하였다 (153, 157-160). 이러한주요출혈합병증발생빈도의감소는다른투약요법, 초음파유도하의접근정맥의천자, 대상환자선별기준의변화또는이러한요인들의복합적원인에서기인하는것으로생각된다. 이러한무작위연구와관찰연구의결과에따르면전신적항응고치료에비하여도관유도혈전용해술은정맥의개통률을개선하고밸브의기능을유지해준다고볼수있다. 한메타분석에서는폐색전증의빈도에차이가없다고보고하였다 (146). 현재까지하지심부정맥혈전증의혈전용해술시가장적절한혈전용해제가무엇인지에대해서는합의된바가없다. 흔히사용되는혈전용해제는스트렙토키나아제, 우로키나아제, 재조합조직플라스미노겐활성제등이다. 또한혈전용해제주입속도및혈전용해시간등을비교하기에는자료가부족하다 (146). 따라서혈전의양, 증상정도, 출혈위험성등과같은환자의개별적상황을고려하여시술자가혈전용해제의주입속도및용해시간을정하는것이바람직하다. 일반적으로사용되는혈전용해제의용량은우로키나아제 120000 units/hr, 조직플라스미노겐활성체 0.5 mg/hr, 레테플라제 (reteplase) 0.5 units/hr, 테넥테플라제 (tenecteplase) 0.25 mg/hr이다 (147). 혈전용해요법시행후 8~24 시간정도경과하면정맥조영술을시행하여잔여혈전을평가한다. 혈관조영술에서잔존혈전이발견되면혈전용해제의주입을지속할수있으나장기간혈전용해제를주입하면출혈의위험이높아지므로 48시간이내까지만지속하는것이좋다 (161). 1 증상이있는급성장골-대퇴정맥혈전증환자중출혈의위험성이낮은경우인터벤션치료중도관유도혈전용해술을일차적으로시행할수있다 (Class IIa, Level A). 기계적혈전제거술기계적혈전제거술은혈전을분쇄하여혈전용해제사용량을 줄이고치료시간을단축하기위한방법으로도관유도혈전용해술과병행하여시행할수있다. 도관유도혈전용해술과다양한기계적혈전제거술, 풍선분쇄술또는흡인혈전제거술등을병용하였을때높은혈전제거율이보고되었다 (161-167). 이러한방법들을병용함으로써혈전용해제의양을줄이고치료시간을단축하여더안전한치료를시행할수있을것으로간주되나, 이에대한연구및기계적혈전제거술과도관유도혈전용해술을비교한무작위연구는없다. 기계적혈전제거술은시술기관및시술자에따라다양할것으로생각된다. 주로사용되는기계적혈전제거술기구는 Arrow-Trerotola TM PTD (Arrow, Reading, PA, USA), Trellis isolateral segmental device (Covidien, Mansfield, MA, USA), AngioJet catheter (Boston Scientific, Marlborough, MA, USA), Oasis TM (Boston Scientific/ Medi-Tech, Natick, MA, USA), HYDROLYSER (Cordis, Miami, FL, USA), EKOS Endowave TM (Ekos Corporation, Bothell, WA, USA) 등이다. 기계적혈전용해술시술시항응고치료를함께시행하여야하며자세한용법은도관유도혈전용해술시술과동일하다. 소수의환자를대상으로한후향적연구에따르면, 혈전용해술을병행하지않은기계적혈전제거술은다량의혈전을제거하지못하거나 (168, 169), 폐색전증이발생할가능성이있다 (170, 171). 1 기계적혈전제거술은혈전용해제양의감소및치료시간단축을목적으로도관유도혈전용해술과병행하여시행할수있다 (Class IIb, Level C). 동반항응고치료혈전용해제가혈전내부에유입되면섬유소 (fibrin) 가파괴되면서섬유소와붙어있는트롬빈 (thrombin) 이방출되어혈전주위에서재혈전증 (rethrombosis) 이동시에일어난다. 따라서혈전용해제투여와동시에항응고제를병용하여야혈전용해를촉진할수있고시술후재혈전증을막을수있다. 항응고제로는주로헤파린이사용되며심부정맥혈전증의도관유도혈전용해술시에는비분획헤파린정맥내투여를경험적으로시행해오고있다. 그러나아직까지비분획헤파린정맥내투여용량이합의되어있지않으며, 도관유도혈전용해술시에는혈전용해제의특성에따라투여용량이달라질수있다. 따라서우로키나아제를사용할때는비교적안전하나, 조직플라스미노겐활성체와병용할경우에는출혈이발생할확률이높으므로우로키나아제와병용할때에비해용량을줄이는것이좋다 (147). jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 247

하지심부정맥혈전증의진단과치료 일반적인헤파린용량은우로키나아제와병용할경우용해술직전에 3000~5000 IU 를정맥내에 bolus 로주입하며이후지속주입시술중에는대략 6~8시간간격으로 aptt 를측정하여 1.5~2.5배범위내를유지하도록 500~1500 IU/hr로용량을조절하면서지속적으로주입한다. 조직플라스미노겐활성체를이용할경우에는용해술직전에 2500 IU 를 bolus 로주입한뒤 aptt 가 1.25~1.5배를유지하도록 500 IU/hr 정도를점적주입한다. 조직플라스미노겐활성체투여중에는혈중섬유소원 (fibrinogen) 을측정하여혈전용해제에의한출혈위험을평가한다 (172). 시술중하대정맥필터설치급성심부정맥혈전증환자의도관을통한혈전용해술시에임상증상을나타내는폐색전증이발생할확률은항응고요법을받고있는환자의발생률과비슷하다고알려져있다 (152). 또한하대정맥필터 (IVC filter) 에관해처음보고된다기관무작위임상연구인 PREPIC study 에의하면영구적하대정맥필터 (permanent IVC filter) 의경우 2년추적결과하대정맥필터를하지않은군에비해심부정맥혈전증의재발률이높으며생존율에는차이가없는것으로보고되었다 (173). 그러므로도관유도혈전용해술시에영구적하대정맥필터사용은단기간의효과와장기간의합병증을고려하여권장되지않는다 (2, 147, 152, 173-175). 그러나최근새로운하대정맥필터가개발되고제거 (retrieval) 가가능해짐에하대정맥필터설치적응증의폭이확대되고있다. 또한최근보고된 FILTER-PEVI trial 에서기계적혈전제거술시하대정맥필터군과대조군간의의인적폐색전증 (iatrogenic PE) 위험도에대한비교결과를보면하대정맥필터를설치하지않은군에서폐색전증발생률이 11.3% 로하대정맥필터군 (1.4%) 보다 8배높았다 (176). TOR- PEDO trial 에서도혈전제거를위한인터벤션시술도중혹은후에시행한정맥조영의 11% 에서혈전이하대정맥필터에잡혀서 FILTER-PEVI trial 과비슷한결과를보였다 (156). 하지만 Protack 등 (175) 은도관유도혈전용해술시에폐색전증의발생빈도가높지않으므로예방적하대정맥필터가필요없고, 자유유리혈전 (free floating thrombus) 같이인터벤션치료시폐색전증의위험이높은경우에제한적으로하대정맥필터를사용할것을권고하였다. 그러므로제거가능한하대정맥필터 (retrievable IVC filter) 는삽입과시술후제거의경제적비용을고려하여심폐기능이떨어진환자, 자유유리하대정맥혈전을가진환자, 도관유도혈전용해술없이기계적혈전제거술만단독으로시행하는환자등에서사용될수있다 (148, 156, 175, 176). 1 급성하지정맥혈전증환자의인터벤션치료중영구적하대정맥필터삽입은단기간의효과와장기간의합병증을고려하였을때권장되지않는다 (Class III, Level B). 2 급성하지정맥혈전증환자의인터벤션치료중제거가능한하대정맥필터의사용은삽입과제거의경제적비용, 환자의심혈관계기능, 유동적인하대정맥혈전여부, 기계적혈전제거시술여부등을고려하여결정해야한다 (Class IIb, Level B). 부가적풍선혈관성형술과스텐트삽입술정맥의폐색성질환에서도관유도혈전용해술후남아있는병변에대해부가적으로인터벤션치료방법을사용할수있는데, 이러한방법으로풍선혈관성형술과스텐트삽입술이있다. 부가적인터벤션치료방법에대한무작위배정연구결과는보고되어있지않지만, May-Thurner 증후군같이혈전용해술후에도남아있는폐색성병변을치료하려면부가적인터벤션치료가필요하다 (147, 148). 부가적인터벤션치료방법의효과를평가하기위해 51 명의장골-대퇴정맥혈전증환자를대상으로시행한 AbuRahma 등 (177) 의전향적비교연구에서도관유도혈전용해술후부가적인터벤션치료를추가로시행한군이도관유도혈전용해술을단독으로시행한군보다치료성적이더좋았다. 부가적인터벤션치료를시행하는경우풍선혈관성형술을단독으로시행하기보다스텐트삽입술을함께시행한다. 풍선혈관성형술만시행하면만성정맥협착성또는폐색성질환에잘동반되는혈관벽섬유화같은기질적변화로인해재협착이호발하기때문이다 (178). 혈전용해술후에남아있는장골-하대정맥을포함한짧은분절의혈전에는스텐트삽입술이선호되는데, 이는장기간의혈전용해제사용으로인해발생할수있는불필요한출혈성합병증의위험성을줄일수있기때문이다 (147, 179). 하지만운동중혈관의변형이큰대퇴-슬와정맥의경우에는스텐트삽입술의결과에대한연구가이루어져있지않으며, 더욱이슬관절같은관절부위에는일반적으로스텐트삽입술을시행하지않으므로부가적시술이필요한경우풍선혈관성형술만시행한다 (148, 152). 부가적인터벤션치료를시행해야하는적응증으로는정맥혈류의장애를초래하는혈관직경의감소, 조영제주입시보이는조영제의정체, 측부정맥의조영, 혈관내부의폐색성병변, 그리고외인성압박병변등이있다 (180). 부가적인터벤션치료를시행한후대퇴-장골정맥을통해하대정맥으로의정맥혈흐름이회복되고비정상측부혈관이소실된경우는치료의초기기술적성공으로정의할수있으며, 248 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 일련의연구를통해보고된성공률은 94~100% 이다 (181-186). 부가적인터벤션치료의성적에관한일련의연구결과에따르면, 6개월일차개통률은 82~95.8% 에이르며 (183, 187-189), 12개월일차개통률은 74.1~95% 에이른다 (177, 182-190). 36개월일차개통률은 56.7%, 69% 이다 (177, 191). 60개월일차개통률은 38.1~74% 로보고되었다 (177, 186, 192). 도움일차개통률 (assisted primary patency) 의경우 12 개월이 79.7~ 96%(185, 186, 188, 190), 24개월이 82.7~91%(187, 188), 60개월의경우 62.8%(186) 에이른다. 12개월과 24개월의이차개통률은 85.8~100% 에이르며 (184-186, 188), 60 개월의이차개통률또한 73.8~84% 에이른다 (186, 192). Knipp 등 (186) 과 Park 등 (191) 은후향적연구를통해부가적인터벤션치료의개통률에영향을줄수있는인자들을분석한결과남성, 최근의외상기왕력, 40 세이하의젊은나이, 그리고삽입된스텐트의길이가 6 cm 이상인경우일차개통률이낮아질수있다고보고하였다. 도관유도혈전용해술후부가적인터벤션치료를시행한환자중증상이개선된경우는 83% 에이른다 (188). 부가적인터벤션치료후정맥판막이상또는혈전후증후군의발생은드물다고보고되었다 (187, 188). Husmann 등 (187) 은총장골정맥스텐트삽입술을시행받은 11명의환자를대상으로시행한후향적연구에서경증의혈전후증후군이 1명에서발생하였다고보고하였다. 1 급성하지심부정맥혈전증환자에서장골정맥압박같이정맥혈흐름에장애가있는경우풍선혈관성형술또는스텐트삽입술이증상개선에도움이된다 (Class IIa, Level B). 인터벤션치료의종결급성하지심부정맥혈전증환자에서혈전후증후군으로진행되는경우를막으려면혈전을조기에제거하여정맥판막기능을유지하여야하며, 초기에정맥의개통을회복하는것이중요하다 (148, 153). 따라서인터벤션치료의종결시점에대한대규모무작위배정연구등은이루어지지않았지만급성심부정맥혈전증환자에서정맥혈의흐름을회복하는때가치료종결시점이되어야한다. 정맥내혈전이제거되고정맥내혈액의흐름이회복되는치료종결시점은정맥조영술또는도플러초음파로확인할수있다. 정맥조영술에서는대퇴-장골정맥을통해하대정맥으로흐르는정맥혈류가회복되었는지확인해야함은물론, 혈관내 에남아있는혈전과측부혈관의소실을함께확인해야한다 (181). 도플러초음파에서는정맥내혈액의흐름을색도플러를이용해확인하고, 호흡에따른도플러파형의변화와 Valsalva 시행후보이는도플러파형의강화 (augumentation) 를확인해야한다 (181). 하지만도플러초음파로심부정맥혈전증의소실여부를정확히판단하기는어렵다. 환자의체형, 장골정맥의깊이, 장관내공기, 후복막강에위치한장골정맥의특성등으로인해초음파로확인하기어려운경우가많기때문이다. 따라서장골정맥개통여부를평가하고치료종결을결정하는데에는도플러초음파검사보다정맥조영술이유용하다 (152, 153, 191, 193). 1 급성하지심부정맥혈전증환자에서인터벤션치료후도관집 (sheath) 을제거하기전에정맥조영술을시행하여정맥혈류의회복과잔류혈전여부를확인해야한다 (Class IIa, Level C). 급성하지심부정맥혈전증의수술적치료장골-대퇴정맥혈전증은대퇴-슬와정맥혈전증과달리항응고제치료만으로는불충분하여나중에정맥기능부전및혈전후증후군등을유발한다 (2, 148, 194). 조기에적극적으로혈전을제거하는전략이필요한이유이다 (195, 196). 하지만수술은출혈, 폐색전증, 마취관련합병증등이발생할수있는침습적치료법이며경험많고숙련된혈관외과의사의부족등으로인해일차적치료로권장되지는않는다 (197, 198). 혈전용해술의적응증은아니지만항응고제치료는가능한환자에서수술적치료를고려할수있다. 특히정맥성괴저나청색통증정맥염환자의경우하지절단의위험성이있으므로환자의전신상태가허락한다면적극적인치료를고려해야한다 (7, 199). 장골-대퇴정맥혈전증에서수술적혈전제거술을시도할수있는경우는첫번째발병으로증상이발생한지 14일이내이고, 출혈위험이낮으며, 기능용량 (functional capacity) 이좋고, 보행가능하며, 기대여명이충분한경우이다. 이러한제한은이전의연구들에서만성정맥혈전증, 10일 ~3주경과한혈전증등의치료결과가좋지못하였기때문이다 (200-206). 환자가출혈위험이높으며전신상태가불량하고기대여명이충분하지못한경우나, 병원에필요장비및경험있는혈관외과의사가없는경우에는수술위험을감수하기보다는항응고제치료를선택하는것이현명할수있다. 혈전제거술의구체적방법은비교연구보다는전문가의견이나단일군연구에의한것이지만수술전혈전근위부의위치를 jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 249

하지심부정맥혈전증의진단과치료 파악하기위한영상검사, 수술중폐색전증을예방하기위한날숨끝양압 (positive end-expiratory pressure), 장골정맥의개존을확인하기위한최종정맥조영술 (completion venography), 장골정맥협착시스텐트삽입, 조기재혈전을방지하기위한일시적동정맥루조성, 수술후잘감시된항응고제치료등과같은사항들을시행하는것이중요하다 (195, 196). 1 정맥성괴저나청색통증정맥염환자에서혈전용해술의적응증이아닌경우수술적혈전제거술을권장한다 (Class IIa, Level A). 2 장골-대퇴정맥혈전증에서수술적혈전제거술을시도할수있는경우는첫번째발병으로증상이발생한지 14 일이내이고출혈위험이낮으며기능용량이좋고보행가능하며기대여명이충분한경우이다 (Class IIb, Level C). 만성하지심부정맥혈전증의인터벤션치료심부정맥혈전증의가장흔한합병증인혈전후증후군은심부정맥혈전증환자의약 25~60% 에서발생한다 (207). 항응고치료와압박스타킹치료에도불구하고심부정맥혈전증환자의상당수가혈전후증후군의후유증을겪게된다. 장골정맥이저절로개통되는경우는거의없으므로장골-대퇴정맥의만성심부정맥혈전은정맥판막의역류, 지속적인정맥폐쇄를유발하고, 이두가지가병합하여혈전후증후군의나쁜형태로진행된다 (208). 비록혈전후증후군의정도가다르지만, 그증상은통증, 부종, 실핏줄확장증, 과색소침착증및궤양등으로서일상생활에지장을준다. 이러한이유로수술적우회술대신인터벤션치료가증상이심한만성심부정맥혈전증환자의치료방법으로사용될수있다 (209). 만성심부정맥혈전증환자는이전부터정맥이영구적으로손상된상태이므로인터벤션치료의일차목표는정상적인하지를예상하지않는대신에환자의증상을호전시키고정맥혈류의장애를줄이며동반된궤양을낫게하는것이다 (147). 도관유도혈전용해술은만성심부정맥혈전을완벽히용해하는경우가거의없으므로스텐트설치술의보조적요법이나만성심부정맥혈전증에동반된급성정맥혈전을녹이는데사용된다 (147). 대부분의경우, 특히치료전검사에서출혈위험성이있는환자의경우에는도관을이용한혈전용해술없이스텐트설치술만을시행한다 (181, 210). 만성심부정맥혈전증의개통에관하여치료경험이많은그룹에서발표한결과를보면, 만성폐색된장골정맥개통의기 술적성공률은 83% 이고하대정맥필터를가진폐색된하대정맥개통의기술적성공률은 98% 정도였다. 장골정맥만성폐색의 4년일차개통률이 35%, 이차개통률이 72% 이고, 하대정맥만성폐색의 4년일차개통률이 40%, 이차개통률이 80% 였다 (211, 212). 89 명의일차적만성폐색장골정맥의개통에대한유럽그룹의 10년일차개통률과이차개통률은각각 83%, 93% 였다 (213). 이러한만성심부정맥혈전증치료의성공여부는폐색된정맥의딱딱한혈전을통과하는것에달려있다. 대퇴정맥, 장골정맥, 하대정맥의폐색된딱딱한혈전을통과하는것은때때로하루를소비할정도로오랜인내가요구된다. 비록높은수준의무작위대조군연구는없지만, 만성심부정맥혈전증의인터벤션치료에의한혈관개통은안전한시술일뿐만아니라정맥혈류를유의하게증가시켜서환자의증상을호전시키고삶의질을향상할수있다. 1 증상이있는만성심부정맥혈전증환자에서인터벤션치료를고려할수있다 (Class IIb, Level C). 만성하지심부정맥혈전증의수술적치료만성하지심부정맥혈전증환자에서인터벤션치료가불가능한경우혹은인터벤션치료가실패한경우는수술적치료의적응증이된다. Adams 등 (214) 은인터벤션치료에반응하지않은장골-대퇴정맥폐색환자에서성공적인수술적치료를보고하였으며, Hao 등 (215) 은증상을동반한만성장골정맥폐색환자에서수술적치료를보고하였다. Anaya-Ayala 등 (216) 은좌측장골-대퇴정맥폐색환자에서인터벤션치료실패후성공적인수술적치료를보고하였다. Khanna 와 Singh (217) 에따르면수술적치료는스텐트삽입술이실패한경우, 스텐트파열, 스텐트삽입술이적합하지않은긴병변일때필요하다고언급하였다. 만성하지심부정맥혈전증에서수술적치료는양호한임상결과를보인다. Jost 등 (218) 은장골-대퇴정맥폐색혹은하대정맥폐색환자에서정맥재건술후 3년개존율을 62% 로보고하였다. Puggioni 등 (219) 은심한증상을보인혈전후증후군환자 13 명의정맥폐색에대해정맥재건술을시행하였다. 평균 8개월 (1~28개월) 추적관찰에서 10명 (77%) 의환자가개존상태라고보고하였다. Vogel 등 (220) 은장골-대퇴정맥폐색으로인한혈전후증후군환자에서정맥내막절제술후증상호전여부와삶의질변화를분석하였으며, 6개월이상의추적관찰결과모든환자에서증상이호전되었고, 수술후정맥 250 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 척도가향상되었다고보고하였다. Garg 등 (221) 은만성정맥폐색환자에서수술적치료와하이브리드수술후장기임상결과를보고하였다. Palma 정맥우회술과장골정맥혹은장골- 하대정맥 polytetrafluoroethylene ( 이하 PTFE) 우회수술이유의한증상호전을보였다. 만성하지심부정맥혈전증의수술적치료방법은교차우회수술 (Palma-Dale procedure), 일직선 (in-line) 우회수술, 정맥내막절제술 (endophlebectomy) 등이다. Palma-Dale 수술은근위부정맥폐색이있는환자의정맥재건에유용한수술이다. 이수술은편측장골정맥의만성폐색에이용되는데, 정맥의원활한순환을위해반대측정맥이정상적이어야한다. 이수술에서정상하지의대복재정맥을노출한후복재-대퇴정맥을중심으로방향을전환하여하복부로이동시켜병변측하지의대퇴정맥에문합한다. 충분한직경의자가정맥이없는경우에는 10 mm PTFE 도관을사용한다. 이수술후개존율은 70~85% 로보고되지만, 추적관찰기간이다양하고, 모든환자에서도관개존을평가할수있는영상검사가드물게이루어졌다는단점이있다. 일직선우회수술은대퇴-장골-하대정맥사이에서일부분절의폐색을우회하기위한수술방법이다. PTFE 도관이가장많이사용된다. 충분한혈류를확보하기위해원위부에동정맥루를형성한다. 장기간의항응고요법이필요하다. Jost 등 (218) 은수술후 2년이차개존율을 54% 로보고하였다. 정맥내막절제술은혈전증후에발생한정맥병변에대해정맥을횡절개하여내막층의유착병변을절제하는방법이다. 정맥내막절제술후정맥척도가유의하게향상되었는데, 수술전 Venous Clinical Severity Score 가 17 점에서수술후 9.8 점으로, Villalta 척도는수술전 13.6점에서수술후 6.0점으로유의하게향상되었다 (220). 1 만성하지심부정맥혈전증환자에서수술적치료는인터벤션치료가불가능하거나, 인터벤션치료에실패한증상을동반한환자에서시행할수있다 (Class IIb, Level B). 시술후처치항응고제사용인터벤션시술직후의환자처치는기본적으로시술하지않은급성심부정맥혈전증의치료와다르지않다. 시술이끝나고도관집이제거된직후부터항응고제를투약해야한다. 대부분시술후에도시술부위또는원위부에여전히정맥내혈전이 존재할뿐만아니라풍선혈관성형술이나스텐트시술이이루어진부위에혈전이재발할가능성이있으므로항응고제를적극적으로투약한다. 이같은목적으로지금까지는헤파린, 저분자량헤파린, fondaparinux 등의주사제와비타민 K 길항제인와파린의사용이권장되고있다. 일반적으로주사제를먼저사용하고중복투약을한후적절한경구항응고제를투약하는프로토콜은이같은상황에서도그대로적용된다. 새로운항응고제경구약인 factor Xa 길항제의역할은아직까지증명된바없으나향후중요한역할을하게되리라는데에대부분의의사들이공감하고있다. 인터벤션시술의결과가완전용해든부분용해든실패하든간에상관없이시술후항응고제의즉각적투약은모든환자에게시행되어야한다고믿어지고있다. 따라서혈전제거를위한인터벤션시술이후항응고제의사용을일반적인하지심부혈전증의항응고제치료와같은방법으로시행할것을권장한다 (148, 151, 175). 1 혈전제거를위한인터벤션시술이후항응고제의사용은일반적인하지심부정맥혈전증의항응고치료와같은방법으로시행하는것이좋다 (Class 1, Level B). 압박치료인터벤션치료의결과로근위부정맥이재개통되고그로인해서하지의정맥성고혈압과부종의증상이개선된다면압박스타킹또는압박붕대치료를인터벤션시술을하지않은경우의강도나원칙에따라적용할필요는없다. 통상적으로장골정맥, 대퇴정맥의혈전이성공적으로재개통되면원위부하지부종의정도가단단한부종에서부드러운부종으로개선되고통증도경감한다. 이같은변화는특히장딴지에서현저히확인된다. 다만압박치료는이같은증상의개선을더향상해주고원위부의남은혈전으로인한부종의개선에도도움이되므로착용을권유할필요가있다. 적절한착용기간에대한합의는없으나부종개선정도에따라착용기간을결정할수있으며, 추적기간의정맥성고혈압정도와만성정맥부전증정도에따라서변화를줄수있다. References 1. Kim YH, Bae JI, Jeon YS, Kim CW, Jae HJ, Park KB, et al. Guideline for Interventional Recanalization of Lower Extremity Artery. J Korean Soc Radiol 2014;71:205-230 2. Monagle P, Chan AK, Goldenberg NA, Ichord RN, Journey- jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 251

하지심부정맥혈전증의진단과치료 cake JM, Nowak-Gottl U, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e737S-e801S 3. National Clinical Guideline Centre. Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolicdiseases and the role of thrombophilia testing. London: Royal College of Physicians, 2012 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Prevention and management of venous thromboembolism. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2010 5. Mclachlin J, Richards T, Paterson JC. An evaluation of clinical signs in the diagnosis of venous thrombosis. Arch Surg 1962;85:738-744 6. Sevitt S, Gallagher N. Venous thrombosis and pulmonary embolism. A clinico-pathological study in injured and burned patients. Br J Surg 1961;48:475-489 7. Weaver FA, Meacham PW, Adkins RB, Dean RH. Phlegmasia cerulea dolens: therapeutic considerations. South Med J 1988;81:306-312 8. Osman KA, Ahmed MH, Abdulla SA, Bucknall TE, Rogers CA. Venous gangrene and cancer: a cool look at a burning issue. Int Semin Surg Oncol 2007;4:7 9. Warkentin TE. Venous limb gangrene during warfarin treatment of cancer-associated deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2001;135(8 Pt 1):589-593 10. Criado E, Burnham CB. Predictive value of clinical criteria for the diagnosis of deep vein thrombosis. Surgery 1997; 122:578-583 11. Markel A, Manzo R, Bergelin R, Strandness D. Acute deep vein thrombosis: diagnosis, localization, and risk factors. J Vasc Med Biol 1991;3:432-439 12. Nypaver TJ, Shepard AD, Kiell CS, McPharlin M, Fenn N, Ernst CB. Outpatient duplex scanning for deep vein thrombosis: parameters predictive of a negative study result. J Vasc Surg 1993;18:821-826 13. Cranley JJ, Canos AJ, Sull WJ. The diagnosis of deep venous thrombosis. Fallibility of clinical symptoms and signs. Arch Surg 1976;111:34-36 14. Haeger K. Problems of acute deep venous thrombosis. I. The interpretation of signs and symptoms. Angiology 1969;20:219-223 15. Hull R, Hirsh J, Sackett DL, Stoddart G. Cost effectiveness of clinical diagnosis, venography, and noninvasive testing in patients with symptomatic deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1981;304:1561-1567 16. Peters SH, Jonker JJ, de Boer AC, den Ottolander GJ. Homediagnosis of deep venous thrombosis with impedance plethysmography. Thromb Haemost 1982;48:297-300 17. Cooperman M, Martin EW Jr, Satiani B, Clark M, Evans WE. Detection of deep venous thrombosis by impedance plethysmography. Am J Surg 1979;137:252-254 18. Johnson BF, Manzo RA, Bergelin RO, Strandness DE Jr. Relationship between changes in the deep venous system and the development of the postthrombotic syndrome after an acute episode of lower limb deep vein thrombosis: a one- to six-year follow-up. J Vasc Surg 1995;21:307-312; discussion 313 19. Oudega R, Moons KG, Hoes AW. Limited value of patient history and physical examination in diagnosing deep vein thrombosis in primary care. Fam Pract 2005;22:86-91 20. Beyth RJ, Cohen AM, Landefeld CS. Long-term outcomes of deep-vein thrombosis. Arch Intern Med 1995;155:1031-1037 21. Kistner RL, Ball JJ, Nordyke RA, Freeman GC. Incidence of pulmonary embolism in the course of thrombophlebitis of the lower extremities. Am J Surg 1972;124:169-176 22. Plate G, Ohlin P, Eklöf B. Pulmonary embolism in acute iliofemoral venous thrombosis. Br J Surg 1985;72:912-915 23. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1-7 24. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrøm J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007;5:692-699 25. Savory L, Harper P, Ockelford P. Posttreatment ultrasound-detected residual venous thrombosis: a risk factor for recurrent venous thromboembolism and mortality. Curr Opin Pulm Med 2007;13:403-408 26. Prandoni P, Ghirarduzzi A, Prins MH, Pengo V, Davidson BL, Sørensen H, et al. Venous thromboembolism and the risk of subsequent symptomatic atherosclerosis. J Thromb 252 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 jksronline.org

김영환외 Haemost 2006;4:1891-1896 27. Hong C, Zhu F, Du D, Pilgram TK, Sicard GA, Bae KT. Coronary artery calcification and risk factors for atherosclerosis in patients with venous thromboembolism. Atherosclerosis 2005;183:169-174 28. Thomas DP, Merton RE, Wood RD, Hockley DJ. The relationship between vessel wall injury and venous thrombosis: an experimental study. Br J Haematol 1985;59:449-457 29. Aronson DL, Thomas DP. Experimental studies on venous thrombosis: effect of coagulants, procoagulants and vessel contusion. Thromb Haemost 1985;54:866-870 30. Thomas DP, Merton RE, Hockley DJ. The effect of stasis on the venous endothelium: an ultrastructural study. Br J Haematol 1983;55:113-122 31. Sevitt S. Organization of valve pocket thrombi and the anomalies of double thrombi and valve cusp involvement. Br J Surg 1974;61:641-649 32. van Ramshorst B, van Bemmelen PS, Hoeneveld H, Faber JA, Eikelboom BC. Thrombus regression in deep venous thrombosis. Quantification of spontaneous thrombolysis with duplex scanning. Circulation 1992;86:414-419 33. Meissner MH, Manzo RA, Bergelin RO, Markel A, Strandness DE Jr. Deep venous insufficiency: the relationship between lysis and subsequent reflux. J Vasc Surg 1993;18: 596-605; discussion 606-608 34. Piovella F, Crippa L, Barone M, Viganò D Angelo S, Serafini S, Galli L, et al. Normalization rates of compression ultrasonography in patients with a first episode of deep vein thrombosis of the lower limbs: association with recurrence and new thrombosis. Haematologica 2002;87:515-522 35. Ageno W, Steidl L, Piantanida E, Dentali F, Mera V, Squizzato A, et al. Predictors of residual venous obstruction after deep vein thrombosis of the lower limbs: a prospective cohort study. Thromb Res 2002;108:203-207 36. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, Jay RM, Leclerc JR, Geerts WH, et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986;315:1109-1114 37. Hull R, Delmore T, Genton E, Hirsh J, Gent M, Sackett D, et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979;301:855-858 38. Sarasin FP, Bounameaux H. Duration of oral anticoagulant therapy after proximal deep vein thrombosis: a decision analysis. Thromb Haemost 1994;71:286-291 39. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004;117:19-25 40. Young L, Ockelford P, Milne D, Rolfe-Vyson V, Mckelvie S, Harper P. Post-treatment residual thrombus increases the risk of recurrent deep vein thrombosis and mortality. J Thromb Haemost 2006;4:1919-1924 41. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Bernardi E, Marchiori A, Bagatella P, et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Ann Intern Med 2002;137:955-960 42. Lindmarker P, Schulman S. The risk of ipsilateral versus contralateral recurrent deep vein thrombosis in the leg. The DURAC Trial Study Group. J Intern Med 2000;247:601-606 43. Watzke HH. Oral anticoagulation after a first episode of venous thromboembolism: how long? How strong? Thromb Haemost 1999;82 Suppl 1:124-126 44. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management. J Thromb Thrombolysis 2006;21:23-29 45. Meissner MH, Zierler BK, Bergelin RO, Chandler WC, Manzo RA, Strandness DE Jr. Markers of plasma coagulation and fibrinolysis after acute deep venous thrombosis. J Vasc Surg 2000;32:870-880 46. Philbrick JT, Becker DM. Calf deep venous thrombosis. A wolf in sheep s clothing? Arch Intern Med 1988;148:2131-2138 47. Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506-->Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 1997; 336:399-403 48. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; jksronline.org 대한영상의학회지 2016;75(4):233-262 253