병원약사회지 (200), 제 27 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No. 2, 39 ~ 5 (200) 회원학술보고 대장암에대한항암화학요법사용평가 경찰병원약제과 The Review of Chemotheraphy in Colorectal Cancer Eun Mi Bang, Yun Hee Park, Won Kyu Kim, and Keum Sook Lim Department of pharmacy, National Police Hospital, 58 karak-dong, songpa-gu, Seoul, 38-708, Korea Abstract : Colorectal cancer is the third most frequently diagnosed cancer in Korea (2007). It is the third leading cause of cancer death in men and the forth leading cause of cancer death in women. The mortality from colorectal cancer has increased slightly over the past 0 years for the westernization of Korean diet. But the survival rate is increasing with endoscopic surgery and chemotherapy regimens including a VEGF(Vascular Endotherial Growth Factor) inhibitor or an EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) inhibitor. The objective of the study is to review and evaluate the adjuvant chemotherapy after surgery and the chemotherapy of advanced or metastatic disease by NCCN(National Comprehensive Cancer Network) guideline in oncology (for colon cancer) V.2.200. We reviewed retrospectively the EMR of 29 patients who had received adjuvant chemotherapy after surgery from January 2007 to December 2009. The use of adjuvant chemotherapy for patients with stage II colon cancer is controversal. The adjuvant therapy with FOOX, 5-FU/LV or capecitabine is recommended for patients with stage III disease, and as an option for patients with high-risk stage II disease by NCCN guideline. And irinotecan-containing regimens should not be used as adjuvant therapy in colon cancer. All of the patients with stage II lesions were received regimen regardless of risk-based stage in NPH(National Police Hospital). The use of irinotecan-containing regimens(ifl or FOIRI) as adjuvant therapy in 3 cases of 2 cases is not appropriated(4.3%). Recommended initial therapy options for advanced or metastatic disease depend on whether or not the patient is appropriate for intensive therapy. And chemotherapy options for patients with progressive disease are dependent on the choice of initial therapy. The use of IFL regimen for advanced disease is no longer recommended for its toxicity and is removed from the guideline. However we found that 5 cases of 9 patients in advanced or - 39 -
JKSHP, VOL.27, NO.2 (200) metastatic disease were received IFL regimen. Therefore, it is recommended that the use of IFL regimen for advanced disease should be limited. [Key words] colorectal cancer, adjuvant chemotherapy, chemotherapy of advanced or metastatic disease 투고일자 200. 5. 4; 심사완료일자 200. 5. 7; 게재확정일자 200. 5. 29 보건복지부의주요암통계에의하면 2007년암발생자수는 6,920명으로전년도에비해.06% 증가하였으며, 남자는위암, 폐암, 대장암, 간암, 전립선암순, 여자는갑상선샘암, 유방암, 위암, 대장암, 폐암순으로많이발생하였다. 이중대장암은전체의 2.7% 를차지하고있으며위암, 갑상선샘암에이어 3위를차지하며, 999년의 9.6% 에비교시매년 0.4% 내외로증가함을알수있다. 연령대별로는 60 대가 30.5% 로가장많고, 70대가 24.6%, 50대가 22.3% 의순으로많이발생된다. 암에의한전체사망률은폐암, 간암, 위암, 대장암순이며, 이중대장암은남자는세번째로, 여자는네번째로사망률이높았다. 2006년대비사망률이가장많이증가된암은대장암으로서구식식습관으로인한대장암발생률이급격히증가됨이그원인이라하겠다. 전체암환자의 5년상대생존율은 03~07년 57.% 로 0~05년 53.% 대비 4% 증가하여꾸준한향상을보이고있으며, 대장암의경우는 03~07년 68.7% 로비교적높은편이다. 대장암의위험인자로는고지방, 고칼로리, 저섬유소식이습관, 50대이상의고령, 염증성장질환, 용종, 가족력, 유전자적인소인등이있다. 미국의경우는대장암환자의 /3정도가가족력과관련이있고, 질환의위험도를증가시켜가족력이있는환자의경우세심한주의를기울일것을권장하고있다. Hereditary NonPolyposis colorectal Cancer(HNPCC) 와 Familial Adenomatous Polyposis(FAP) 의경우는 MLH(MutL homolog), MSH2(MutS homolog2) gene mutation과 APC(Adenomatosis polyposis coli) gene mutation에각각관련이있고특히 HNPCC 는대장암으로발병할가능성이높다. 또한대장암환자의 80% 이상은선종성용종으로부터암성변화를일으켜발병되어진다. 대장암의치료는내시경및수술을통한절제술, 방사선치료, 항암화학요법등이있으며여러가지치료가병합하여이용되기도한다. 최근분자및세포생물학의발달로암세포에대한표적치료제가개발되어기존항암화학요법과조합혹은단독사용으로진행성대장암의생존기간을향상시키고있다. 이에본연구에서는최근대장암에대한본원의항암화학요법을조사하고 200년 National Comprehensive Cancer Network(NCCN) guideline in Colon Cancer를기준으로평가하여개선점을제시하여환자에게양질의의료서비스를위한병원약사의중재역할부분을제시하고자한다. Ⅰ. 연구방법. 연구대상 2007년 월 일부터 2009년 2월 3일까지본원에대장암절제술후항암치료목적으로혈액종양내과에입원한환자중무균주사조제실로항암제조제를의뢰한 29명을대상으로하였고, 전자의무기록을조회하여후향적으로조사하였다. 2. 조사내용 ) 환자특성 : 성별, 연령분포, 기저질환, 가족력 - 40 -
방은미 : 대장암에대한항암화학요법사용평가 2) Adjuvant chemotherapy: Stage Ⅱ, Stage Ⅲ별대장암절제술후시행한 regimen 분석 3) Chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer : 진행및전이된대장암환자를집중치료가필요한군과필요하지않는군으로분류하여사용한 regimen 분석 4) Chemotherapy induced nausea and vomiting(cinv) 예방및치료 : regimen별 CINV 예방및치료분석 5) 항암화학요법실시중용량감량및투여중단사유 6) 항암치료후감시및관리 3. 조사기준대장암의 adjuvant chemotherapy와진행및전이성대장암의항암화학요법조사기준은 NCCN Clinical Practice Guideline in colon cancer(200) 을기초로범주화하여조사하였다. CINV 예방및치료는 regimen별로치료일정에따라단독항암제의 Hesketh level을기준하거나또는동시투여되는항암제의각각의 Hesketh level을고려한 emetogenic potential을기준하여본원의 CINV 예방및치료전략을조사하였다. Ⅱ. 결과. 환자특성환자의남녀구성은남자 24명 (82.8%), 여자 5명 (7.2%) 이었으며, 환자의연령대별분포는 60대가 0명으로전체중 34.5% 를차지하였고, 50대가 8명 (27.6%), 70대가 6명 (20.7%), 40대가 4명 (3.8%), 30대가 명 (3.4%) 순이었다. 기저질환으로는고혈압, 당뇨병, 간염, 골다공증, 결핵순으로많았고, 대장암가족력이있는환자는 명이었다. 2. Adjuvant chemotherapy 대장암환자 29명중결장암은 20명, 직장암은 9명 으로대부분 adenocarcinoma였으며, right hemicolectomy한환자는 명 (37.9%), left hemicolectomy한환자는 5명 (7.2%), sigmoidectomy한환자는 3명 (0.3%), low anterior resectomy한환자는 9명 (3.0%) 이었고 명은타병원에서수술하여정확한기록이없었다. 본원에서는대장암의진행단계를 American Joint Committee on Cancer(AJCC) 에서제시한 AJCC Cancer staging Manual에기준으로한 TNM 병기를사용하여분류하고있었다. (Table ) 수술후항암화학요법은대장암절제후 isolated metastasis 절제술을받은 2명의환자를제외하고산출한결과평균 30일이후에실시하였다. 수술후실시한 adjuvant chemotherapy 대상환자는 Stage Ⅱ, StageⅢ환자로이루어져있었고 Stage Ⅰ환자는없었다. 진단당시 TNM 병기를기준으로하여최초사용한 adjuvant chemotherapy는 StageⅡ(ⅡA,ⅡB) 환자에서는 regimen만사용하여 00% 였고, StageⅢ(Ⅲ A, ⅢB, ⅢC) 환자의경우는 (6.5%), FOL- FOX4(5.4%), FOIRI(5.4%), IFL(7.7%) regimen 순으로사용하였다.(Table 2, Table 3) 3. Chemot herapy f or advanced or metastatic colorectal cancer Adjuvant chemotherapy 후전이된환자는결장암환자는 20명중 4명, 직장암은 9명중 5명으로직장암의전이률이높았으며조사기간 3년동안의 EMR 조회를기준으로산출한결과평균 2년 3개월후에재발하였고, 조사대상대장암환자중 3.0% 가전이및재발로진행되었다. 전이된장기는폐, 간, 복막순으로호발되었고, 기타신장, 췌장, 식도로도전이가되었으며, 폐및간으로의전이가전체중 66.7% 를차지하였다. 진행성및전이성대장암에사용된 chemotherapy regimen은,, FOOX4, FOIRI, IFL과 anti-vegf(vascular Endothelial Growth Factor) 제인 bevacizumab과 FOIRI, bevacizumab과 IFL가있었으며, 환자의상태에따라 - 4 -
JKSHP, VOL.27, NO.2 (200) NCCN guideline에기준하여 2그룹으로나누어조사하였다. (Table 4) 집중적인치료가적절하지않은환자는 st line으로 (st~6th), regimen을사용하였고 2nd line으로동일한 (7th~2th), IFL regimen을사용하였으며, 집중적인치료가적절한환자는 st line으로 FOIRI, FOOX4, IFL을사용하였고 2nd line 으로는 bevacizumab+foiri, bevacizumab+ifl, Table. TNM stages for carcinoma of the colon and rectum Primary tumor Tis Cacinoma in situ and intramucosal (within lamina propria) T Invades through muscularis mucosa into submucosa T2 Invades muscularis propria T3 Invades through muscularis propria into subserosa or nonperitonealized pericolic or perirectal tissues T4 Invades adjacent organs or structures or perforates visceral peritoneum Regional lymph nodes N0 No nodal metastasis N Metastasis in -3 regional nodes N2 Metastasis in 4 or more regional nodes Distant metastasis M0 None M Present Stage grouping 0 Tis, N0, M0 Ⅰ T OR T2, N0, M0 ⅡA T3, N0, M0 ⅡB T4, N0, M0 ⅢA T-2, N, M0 ⅢB T3-4, N, M0 ⅢC Any T, N2, M0 Ⅳ Any T, any N, M FOIRI, FOOX4, regimen을사용하였다. 4. Chemotherapy induced nausea and vomiting(cinv) 예방및치료환자가항암화학요법시가장많이접하게되는부작용이 CINV이며각각의 regimen에따라 CINV가유발되는정도가상이하며, 환자에따라서도차이가있으며, chemotherapy가거듭되면서발생빈도가증가하는양상을보였다. 본원에서대장암에대한항암화학요법의 regimen별로급성 CINV, 지연성 CINV 예방및치료전략을조사한결과가장많이사용한 regimen에대한 CINV 예방및치료는 Hesketh level 2로 ondasetron 8mg inj.(day- day5) 으로관리가잘되고있었다. 반면, FOL- FOX4와 FOIRI regimen에대한예방및치료는 chemotherapy 첫째날이 level 4임에도불구하고 ondasetron 8mg inj.(day-day2) 으로관리하고있어 CINV가유발되는경우에는둘째날에 ondasetron 8mg inj. 외에 lorazepam 2mg inj. 혹은 dexamethasone 5mg inj. 을증세에따라추가하여진정시켰다. IFL regimen (level 4) 을사용하는경우는, 8, 5, 22일째날에 ondasetron 8mg inj. 으로 CINV를예방하였고, 지연성구토발생은적어추가적인조치사항은없었다. regimen(level 2) 은 CINV 예방조치가없음에도불구하고발현되지않았다.(Table 5) 지연성구토가진정되지않고계속진행되는경우는항도파민제로 metoclopramide 5mg 경구제, metoclopramide 0mg 주사제혹은 domperidone 0mg 경구제를사용하고그외항세로토닌제인 ondansetron 8mg 경구제를보조요법으로사용하고있었다. Bevacizumab을병용한 regimen의경우는 bevacizumab이 Hesketh level 로 CINV유발에크게영향을미치지않았다. Modified from American Joint Committee on Cancer. AJCC staging menual, 6th ed. New York: Springer-Verlag,2002. - 42 -
방은미 : 대장암에대한항암화학요법사용평가 Table 2. Adjuvant chemotherapy regimens for TNM stages of colorectal cancer Table 4. Chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer Stage Regimen No. of use First-line therapy Second-line therapy Ⅱ ⅡA(T3,N0,M0) ⅡB(T4,N0,M0) 6 2 Patient not appropriate for intensive therapy IFL (2cases) ⅢA(T-2,N,M0) FOOX4 FOIRI FOIRI+bevacizumab FOIRI 3 Patient appropriate FOOX4 Ⅲ ⅢB(T3-4,N,M0) FOIRI for intensive therapy IFL+bevacizumab+ IFL 4 IFL FOOX4 ⅢC(anyT,N2,M0) FOOX4 FOIRI Table 3. Chemotherapy regimens for colorectal cancer Regimen Drug 5-Fluorouracil Leucovorin Dose 400-425mg/ m2 20mg/ m2 Schedule day -5 day -5 Infusion time bolus before 5-FU Cycle frequency 28days Oxaliplatin 85mg/ m2 day 2hrs FOOX4 Leucovorin 200mg/ m2 day, 2 2hrs 4days 5-Fluorouracil 400mg/ m2 day, 2 bolus after leucovorin 5-Fluorouracil 600mg/ m2 day, 2 CIV 22hrs Irinotecan 80mg/ m2 day 90 min. Leucovorin 400mg/ m2 day, 2 2hrs FOIRI 5-Fluorouracil 400mg/ m2 day, 2 bolus 5-Fluorouracil 2400mg/ m2 day -2 46-48hrs 4days 90min. for initial dose: if +bevacizumab Bevacizumab 5mg/kg day tolerated next infusion 60min. and then 30min. Irinotecan 00-25mg/ m2 day,8,5,22 90 min. Leucovorin 20mg/ m2 day,8,5,22 bolus IFL 5-Fluorouraci 400-500mg/ m2 day,8,5,22 bolus 90min. for initial dose: if 42days +bevacizumab Bevacizumab 5mg/kg day,5,29 tolerated next infusion 60min. and then 30min. 250mg/m2 po twice daily day -4-2days - 43 -
JKSHP, VOL.27, NO.2 (200) Table 5. Prevention of Chemotherapy induced nausea and vomiting Regimen Emetogenic potential Prevention of acute CINV Prevention of delayed CINV Days -5: level* 2 ondansetron 8mg inj. ondansetron 8mg inj. FOOX4 Day : level 4 Day 2: level 2 ondansetron 8mg inj. ondansetron 8mg inj.± lorazepam 2mg inj. ± dexamethasone 5mg inj. FOIRI± bevacizumab Day : level 4 Day 2: level 2 ondansetron 8mg inj. ondansetron 8mg inj.± lorazepam 2mg inj. ± dexamethasone 5mg inj. I F L ± bevacizumab Day,8,5,22: level 4 ondansetron 8mg inj. - Day -4: level 2 - - * Hesketh level: level of emetogenicity according to the Hesketh classification (J ClinOncol 5:03-09,997) 5. 항암화학요법실시중용량감량및투여중단사유, regimen은 hand-foot syndrome으로투여를중단하였고, FOOX4, FOIRI, IFL은 neutropenia, leukemia, diarrhea, T 수치상승으로투여를중지하거나감량하였다. 이중 IFL이 neutropenia, leukemia, diarrhea가다른 regimen보다심하게나타났으며, regimen의경우는 neutropenia로투여를중단하거나감량한예는없었다. 6. 항암치료후감시및관리 안 3-6개월마다, 그후총 5년내에 6개월마다측정하고, AP-CT는 3년동안매년검사하며, colonoscopy는치료 년후에실시하고, advanced adenoma 유무에따라존재하면 년후에한번더실시하고, 그렇지않은경우는 3년후에실시하며그후에는 5년마다실시하는것으로되어있다. 반면일반적으로시행하는 PET/CT scan은권장하고있지않다. 본원에서항암치료후 follow-up을기록이미비한환자 명과치료기간이짧은 명을제외하고 NCCN guideline으로적합성여부를평가한결과 27명중 CEA는 23명 (85.2%) 이, AP-CT와 colonoscopy는각각 22명 (8.5%) 이기준에적합하였다.(Table 6) 항암치료후전이암이나진행암으로재발을감시하기위해주로 carcinoembryonic antigen(cea), computed tomography of abdomen and pelvis(ap-ct), colonoscopy를주기적으로실시함으로관리하고있었고, 또한 positron emission tomography (PET)/CT로전이여부를판단하는기준으로주기적 ( 평균 9.7개월 ) 으로시행하고있었다. NCCN guideline에따르면 CEA는치료후 2년동 Ⅲ. 평가기준대장암수술후 adjuvant chemotherapy와진행암및전이암 chemotherapy 평가기준은 200년 NCCN Clinical Practice Guideline in colon cancer를기준하였고, 진행및전이된대장암의항암화학요법은초회치료와치료후 차진행한경우 - 44 -
방은미 : 대장암에대한항암화학요법사용평가 Table 6. Appropriateness for colorectal long-term follow-up care Colorectal Cancer Surveillance CEA every 3-6 months for 2 years, then every 6 months for a total of 5 years CT scan of abdomen and pelvis annually for 3 years Colonoscopy in year - If advanced adenoma, repeat in year - If no advanced adenoma, in 3 years, then every 5 years Accepted n (%) 23(85.2%) 22(8.5%) 22(8.5%) Unaccepted n (%) 4(4.8%) 5(8.5%) 5(8.5%) 만고려하여평가하였다.(Table 7, Table 8) CINV예방및치료계획에관한평가기준은 regimen별로각항암제의 Hesketh Level로산출한 Hesketh Level of emeogenic potential을기준으로하여 (Table 9, Fig. ) 권고안으로평가하였다.(Fig. 2) Ⅳ. 고찰대장암은상대적으로항암화학요법에내성을나타내는암으로알려져왔으나, 최근새로운항암제의도입과분자생물학의발전에따른생물학적표적치료의개발로생존기간이연장되고삶의질향상을가 Table 7. Pathologic Stage, Adjuvant Therapy and Surveillance (NCCN guideline 200 in colon cancer) Pathologic stage Stage Ⅰ T-2,N0,M0 Stage ⅡA T3,N0,M0 no high risk features Stage ⅡA, ⅡB T3-4,N0,M0 T3 with high risk features* Stage Ⅲ T-4,N-2,M0 Adjuvant Therapy None Consider or 5-FU/leucovorin or Clinical trial or Observation 5-FU/leucovorin/oxaliplatin or or 5-FU/leucovorin or Clinical trial or Observation 5-FU/leucovorin/oxaliplatin or or 5-FU/leucovorin Surveillance CEA every 3-6mo for 2y, then every 6mo for a total of 5y for T2 or greater lesions Chest/abdominal/pelvic CT annually 3y for patients at high risk for recurrence Colonoscopy in y except if no preoperative colonoscopy due to obstructing lesion, colonoscopy in 3-6mo If advanced adenoma, repeat in y If no advanced adenoma, repeat in 3y, then every 5y PET/CT scan is not routinely recommended * High risk for systemic recurrence: grade 3-4, lymphatic/vascular invasion, bowel obstruction, <2LN examined - 45 -
JKSHP, VOL.27, NO.2 (200) Table 8. Chemotherapy for advanced or metastatic disease (NCCN guideline 200 in colon cancer) Patient appropriate for Patient not appropriate for Intensive therapy Initial therapy Therapy after First Progression FOOX ± bevacizumab FOIRI or CapeOX* ± bevacizumab or Irinotecan or FOOX ± cetuximab or or FOIRI ± cetuximab or panitumumab panitumumab (KRAS wild-type gene only) (KRAS wild-type gene only) FOOX or CapeOX FOIRI +bevacizumab or Cetuximab(KRAS wild-type gene or FOIRI ± cetuximab or only)+irinotecan, patients not able panitumumab to tolerate combination, consider (KRAS wild-type gene only) single agent cetuximab or panitumumab (KRAS wild-type gene only) FOOX or CapeOX 5-FU/leucovorin +bevacizumab or Irinotecan or FOIRI ± bevacizumab or Infusional 5-FU +leucovorin ± bevacizumab * CapeOX; oxaliplatin 30mg/ m2 day, capecitabine 850-000mg/m2 twice daily for 4days repeat every 3weeks 져오게되었다. 항암화학요법은근치적수술후재발을줄이는목적으로, 수술이불가능한진행성대장암의경우에는생존기간연장및삶의질향상을목적으로시행되어지고있다. 대장암병기는과거에는 Dukes' staging system 및 Astler-Coller modifications를사용했으나최근에는 TNM 병기가생존률의차이를정확하게반영하여권장되고있다. 예를들면 low grade tumor 인 ⅡA(T3N0M0) 는수술후 5년 disease-free survival (DFS) 이약 74% 이며, ⅡB(T4N0M0) 는약 63% 로감소되는반면 ⅢA(T-2NM0) 는 5년 DFS가약 7% 로 ⅡB에비해생존율이높다. 본원에서대장암절제술후시행되는 adjuvant chemotherapy regimen을분석한결과 stage Ⅱ 의경우는 regimen을, stage Ⅲ에서는, FOOX4, FOIRI, IFL regimen을사용하였다. NCCN의자료에의하면 Europian MOSAIC trial에서 adjuvant chemotherapy로 FOOX4 와 5-Fluorouracil(5-FU)/leucovorin(LV) 의효능을비교한결과 stage Ⅱ 환자의경우는 5-year disease-free survival(dfs) 에있어서는두군에서통계학적으로유의적인차이가없었으나, stage Ⅲ환자의경우는 5-year DFS이 5-FU/LV는 58.9%, FOOX4는 66.4% 로통계학적으로유의 - 46 -
방은미 : 대장암에대한항암화학요법사용평가 Fig. Determination of Hesketh Level of Emetogenic Potential of Chemotherapy Regimens Fig. 2 Recommendations for the Prevention and Treatment of Nausea and Vomiting Related to Cancer Chemotherapy - 47 -
JKSHP, VOL.27, NO.2 (200) Table 9. Hesketh level of individual chemotherapeutic agent Level Frequency of Emesis Agent <0% Bevacizumab 2 0-30% Fluorouracil Irinotecan 4 60-90% Oxaliplatin 적인차이 (P=0.005) 가있음을보고하였다. 따라서이러한근거에의하면본원에서사용하는 regimen이 5-FU/LV와다소차이는있지만 stage Ⅱ 에서 regimen을사용하는것이 NCCN의기준에서적합하다고볼수있겠다. 또한 US intergroup trial CALGB C89803에서는 stage Ⅲ 환자에 IFL regimen을 5-FU/LV regimen과비교하여시행한결과 overall survival이나, DFS면에서 5- FU/LV regimen보다향상된점이없었으며, 추가적으로 adjuvant chemotherapy에서 FOIRI regimen과 5-FU/LV regimen을비교시우수한점이없고, 설사및혈관계부작용이동반되어 stage Ⅱ나 stage Ⅲ 환자에게 irinotecan이포함된 regimen 사용은 NCCN에서는권장하고있지않다. 이러한근거로평가시 adjuvant therapy에사용된 2case 중에 irinotecan을포함한 IFL, FOIRI 가 3case로 4.3% 가부적합하였다. 종합적인 NCCN의 adjuvant chemotherapy guideline은 stage Ⅱ 환자의경우는수술후항암화학요법시행여부에상관없이 5-year overall survival 면에서통계학적으로유의적인차이가보이지않아항암화학요법시행을신중히고려해야하며, MOSAIC trial에서는 stage Ⅱ 환자중 high risk 군 (T3- T4, N0, M0) 에서 FOOX4가 5-FU/LV보다 DFS가개선되었으며, low risk군에서는차이가없어 stage Ⅱ 환자의 low risk군에는 FOOX4는권장하지않고 high risk군에는 FOOX4를고려할만하다고제시하고있다. Stage Ⅲ 환자의경우 는대장암절제술후 6개월간 standard regimen으로 FOOX4를사용하거나, oxaliplatin 사용이부적합한환자의경우 capecitabine 단독요법이나, 5-FU/LV regimen 사용을권장하고있으며, irinotecan을포함하는 regimen은권장하지않는다. 이러한근거를본원에적용해볼때 stageⅡ 환자는 risk별로구별하지않고 regimen을사용하였는데, high-risk군에서는 보다는 FOL- FOX4를고려하는것이바람직하다고볼수있고, adjuvant chemotherapy에 irinotecan을포함하는 IFL, FOIRI regimen 사용은제한해야될것으로보인다. 진행성및재발성대장암에대한 chemotherapy 에대한 NCCN guideline은최근간전이, 폐전이, 간 / 폐전이, 복부 / 복막전이별로치료전략을개별화하였다. 우선전체대장암환자의 5%-25% 가전이되는간의경우는이중 80%-90% 가절제가불가하여수술을하지않은경우 5년생존률이낮아주요한사인으로간주되고있으며, 반면절제가가능한경우는치유가능성이높아최근치료전략으로절제가불가한전이부위를항암요법으로절제가능하도록실시하는 neoadjuvant chemotherapy 전략을제안하고있으며최근보고에의하면절제술후 5년생존률을 50% 를상회한다고보고하고있다. 하지만 neoadjuvant chemotherapy 시행은병소크기를감소하여절제가능하게하는장점과이로인해수술시점을지연하게되는단점및항암제독성으로인한단점이교차하여절제가능하다면수술을실시하는것이우선되며, 절제가능여부가경계에있는경우에는전이부위크기를감소할목적으로 neoadjuvant chemotherapy를실시하는것이고려할만하다고권장하고있다. 폐전이의경우는간전이에준하여수술및 neoadjuvant chemotherapy를고려하며간과폐에동시에전이된경우의절제술은매우특수한경우에한해실시하며, 복부 / 복막에전이된경우는치유보다는고식적인요법으로관리하는것을치료목적으로제시하고있다. NCCN guideline에서제시하는 neoadjuvant chemotherapy regimen은 FOIRI, FOOX 혹은 CapeOX[capecitabine, oxaliplatin] 에 bevacizumab을가감하거나만일 - 48 -
방은미 : 대장암에대한항암화학요법사용평가 KRAS wild type tumor이면 cetuximab을가감할것을권고하고있다. 본원에서는아직대장암에 neoadjuvant chemotherapy를실시하고있지는않고간이나폐에국한되어전이되고, 절제가능한경우에는절제술을실시한후에 adjuvant chemotherapy를실시하고있으며, 절제가불가능한경우에는진행성, 전이성대장암에대한 chemotherapy를실시하고있었다. 진행및전이성대장암에대한 NCCN guideline은환자의상태에따라 intensive therapy가적절한경우와부적절한경우로구분하여제시하고있다. 대장암이진행된환자가 response rate(rr) 이높은 regimen에내성이있어 intensive therapy가적절한경우는 first-line으로 FOOX, CapeOX, FOIRI, 5-FU/LV중에한 regimen에 bevacizumab을가감하거나, KRAS wild-type gene인경우에는 cetuximab을가감하여사용할것을권장하고있으며, 진행성대장암환자가동반질환이있고, 높은 RR의필요성이크게요구되지않아 intensive therapy가부적절한경우는 first-line 으로 capecitabine 혹은 infusional 5-FU/LV에 bevacizumab을가감하거나, KRAS wild-type gene인경우에는 cetuximab을단독을사용할것을권장하고있다. 또한 first-line으로암이진행되어 second-line으로 chemotherapy를실시할때고려할사항은우선 first-line에 bevacizumab이나 cetuximab을사용한경우에는 second-lined 이후에사용하는것은권장하지않고, first-line에 bevacizumab이나 cetuximab 사용하지않는경우에는 second-line에포함시키면 PFS나 OS가개선되는효과가있어권장한다. 특히 irinotecanbased chemotherapy에진행된경우는 irinotecan에 cetuximab을조합하여사용할것을권장하나 anti-egfr과 anti-vegf를조합하는것은 PFS가감소하고독성발현은증가하여권장하고있지않다. First-line에 FOOX를사용후진행되어 second-line에 FOIRI를사용한경우와순서를바꾼반대의경우를효능과생존률면에서비교한결과서로유사하여권장하고있으며, 반면 FOL- FOX와 FOIRI에비교시사망률의증가와효능에 서우수한점이없는 IFL regimen은더이상권장하고있지않다. 본원에서는조사기간동안대장암이전이된 case 가 9건으로충분한분석을할수없었으나 9건중 IFL regimen을사용한 5건이부적합하였으며, first-line에 FOIRI를사용하고진행후 second-line에 bevacizumab을포함한경우와 firstline에 FOOX4를사용후 second-line에서 FOIRI나 capecitabine을사용한 3건은 NCCN guideline에적합하였다. 전이성대장암에대한 NCCN guideline에 IFL regimen은삭제되어있어더이상의사용은제한을해야될것으로보이며본원에서는 anti-vegf은사용을시도하고있으나아직 anti-egfr를시도한예가없어표적치료제에대한사용예가축적된후전이성대장암에대한항암요법을재평가하고자한다. 항암요법시행시환자들이많이호소하는 CINV에대한관리는 NCCN guideline에서특별히제안하고있지는않으나항암요법 regimen에구성된항암제의 Hesketh level을참고하여예상되는 emetogenic potential level을기준으로할때 FOIRI, FOOX4, IFL은 level 4이며, 와 capecitabine 은 level 2로차이가있음에도불구하고본원에서는 CINV 예방목적으로동일하게 ondansetron 8mg inj. 투여하여 사용환자는 CINV가예방되었으나 level 4인 FOIRI, FOOX4, IFL regimen 의경우는예방효과가미흡하여구토가지연되어추가적으로 lorazepam 2mg inj. 나 dexamethasone 5mg inj. 을사용한예가있었다. Hesketh level을기준으로한급성 CINV 예방 guideline은항암요법시행 30분 ~시간전에 level 2인경우는 prochlorperazine 0mg and/or dexamethasone 0-20mg의사용을, level 4-5는 5HT 3) receptor antagonist and dexamethasone 0-20mg의사용을권장하고있으며, 지연성구토예방에대해서는 level 2에는권장하지않고 level 4/5인경우는항암요법을마친다음날부터 3-4일간 dexamethasone 4-8mg po bid 사용을권장하고있으며, 조절이안될경우는 domperidone 20mg po qid 를추가하고 5HT 3) receptor antagonist를가 - 49 -
JKSHP, VOL.27, NO.2 (200) 감할것을권장하고있다. 본원에서도 regimen별로 emetogenic potential level을구별하여 CINV 예방전략을세울필요성을인지하고제고해야겠다. 항암화학요법실시중용량감량및투여중단사유는, capecitabine regimen은 hand-foot syndrome으로투여를중단하였고특히고령의당뇨병환자에게 capecitabine를사용한경우는증세가심하였다. FOOX4, FOIRI, IFL은 neutropenia, leukemia, diarrhea, T 수치상승으로투여를중지하거나감량하였다. 이중 IFL이 neutropenia, leukemia, diarrhea가다른 regimen보다심하게나타났으며, capecitabine regimen의경우는 neutropenia로중단하거나감량한예는없었다. 대장암치료후추적관찰에대한 NCCN guideline은 stage I~stage III 환자는치료후최초 2년간 3~6개월마다 CEA test를시행하고, 그후 5년동안은 6개월마다시행하며, colonoscopy는수술후대략 년내 번시행 ( 만일수술전에폐쇄소견으로미시행한경우에는 3~6개월후에검사 ) 하며, 그후에는 3년후에시행하고그후에는 5년마다시행한다. 만일추적검사시 advanced adenoma (villous polyp, polyp>cm or high grade dysplasia) 가발견되면 년후에다시실시하며, 50세이전에발병된환자는더자주시행하는것이권장되며유전성비용종성대장암 (HNPCC) 의경우는매년실시한다. stage II~stage III 환자는최초 3년동안 chest CT 및 abdomonal/pelvic CT를매년 회시행을권장하여절제가능한전이병소여부를 monitor한다. 따라서간, 폐전이소견이없는환자는권장하지않으며 pre-operative baseline study 나추적관찰로서의 PET 검사는권장하지않는다. 본원의조사결과는 CEA test는 85.2%, CT 나 colonoscopy 를통한 monitoring은각각 8.5% 가적합하였으나 PET검사를 6개월마다 routine하게추적관찰한예가 5건 (7.2%) 있었다. Ⅴ. 결론대장암환자의항암화학요법을분석하고 NCCN guideline으로평가한결과는 stage II 환자는위험도기준으로구분하여치료전략을세우고 stageⅢ 환자는 irinotecan-based chemotherapy을제외한치료전략을세우며, 전이된경우는환자의상태에따라근거에입각한 차치료전략을세우고, 암이진행한경우에는 차치료에의거하여 2차치료전략을세워효율적으로항암효과를높이는계획이있어야될것으로보인다. 본원은무균주사조제실로항암제조제를의뢰한경우처방감사부분에서약사가중재역할을시행하고있으며아직의료진과의임상활동은이루어지고있지않고있으나추후의료기관인증제를대비하여항암제무균조제및항암화학요법의부작용모니터링부분에서약사의적극적인활동이필요하다고보인다. 특히 CINV 예방및치료에의료진과함께근거중심의전략을세워환자에게양질의의료서비스가이루어질수있도록약사의중재가필요하다고본다. 참고문헌 ) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology- V.2.200 Colon Cancer http://www.nccn.org 2) CCO Practice Guidelines in Gastrointestinal cancer http://www.cancercare.on.ca 3) 보건복지부. 국가암등록통계 2007 4) 통계청. 사망및사망원인통계결과 2006~2008 5) 김상균 : 대장암치료의최신지견. 병원약사회지 (2006); 제23권제3호 : 63-69. 6) Roland T. Skeel : Carcinomas of the Gastrointestinal Tract. Handbook of Cancer Chemotherapy.7th. Lippincott Williams & Wilkins 2007: 27-284. 7) Roy A. Beveridge : Gastrointestinal/colorectal cancer. Cancer Chemotherapy Regimens and Associated Adverse Events. 4th. Amgen 2003: 32-39. - 50 -
방은미 : 대장암에대한항암화학요법사용평가 8) Paul J. Hesketh : Defining the Emetogenicity of Cancer Chemotherapy Regimens ; Relevance to Clinical Practice : The Oncologist 999; 4(3) : 9-96. 9) Mark G. Kris., Paul J. Hesketh., Mark R. Somerfield., Ptra Feyer., Rebecca Clark-Snow., James M. Koeller., Gary R. Morrow., Lawrence W. Chinnery., Maurice J. Chesney., Richard J. Gralla., and Steven M. Grunberg : American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology : Update 2006. Journal of Clinical Oncology 2006; 24(8) : 2932-2947. 0) 병원약사회종양약학 SIG 교육자료 (2009): Colon & GI Cancer - 5 -