BRIC View 2019-C06 BRIC View 학회참관기 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기 이원동 Technion - Israel Institute of Technology

BRIC View 2019-C06 BRIC View 학회참관기 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기 이원동 Technion - Israel Institute of Technology E-mail: won-dong-lee@campus.technion.ac.il 요약문 2019년 2월 24일부터 28일까지미국콜로라도키스톤에서 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 이라는제목으로암대사학회가열렸다. Keystone Symposia는 Gordon Research Conference와더불어세계적으로가장권위있는학회중하나이고, 암대사를주제로하는본학회는 2010년부터매년정기적으로개최되고있다. 종양특이적대사회로를공략하여암을선택적으로억제하고자하는암대사학은한세기전에처음가설이제시된이후액체크로마토그래피질량분석기 (LC-MS) 와같은첨단분석장비의발전에힘입어급격한발전을이루었다. 금년키스톤학회에서는전세계에서모인 300여명의암연구진들이종양미세환경내영양소구성이암세포의성장과증식에어떠한영향을미치는지, 체내환경과유사한생리적환경을어떻게실험적으로구현할수있을지, 어떻게항암제내성과암의재발을대사적접근으로극복할수있을지등의주제를놓고심도있는논의를진행했다. Key Words: 암 (cancer), 암대사 (tumor metabolism), 대사체학 (metabolomics), 미토콘드리아 (mitochondria), 시스템생물학 (systems biology) 목차 1. 도입 2. 최신연구동향 3. 세션별주요내용 1) Keynote Address 2) Cancer Cell Metabolism 3) Feeding the Cancer 4) Metabolism, Microenvironment and Metastasis 5) The Metabolism of ROS and Survival 6) Metabolism Outside the Tumor 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 1 / 13

7) Metabolic Adaptation and the Response to Therapy 8) Modeling Cancer Metabolism 9) Imaging Cancer Metabolism in vitro and in vivo 4. 총평 1. 도입 지난 30여년의암연구결과, 암은단일질환이아닌매우다양한유전적그리고비유전적요인들이야기하는복합질환이라는사실이분명해졌다. 동일한종양이라할지라도개인간, 장기및조직간, 심지어조직내세포간에도다양한유전적변이들이존재한다는사실이밝혀졌고, 이러한종양내이질성은많은암연구자들을당황시켰다. 각각의종양은세포내유전적돌연변이들과세포를둘러싸고있는미세환경의복합작용으로인해각각고유한특성을지니게된다. 이러한종양의다양성은환자의유전형을토대로암을예측, 예방, 및치료하고자했던기존의암연구및치료전략에대한근본적인의문을야기시켰다. 종양의다양성에도불구하고암세포들은공통된한가지생물학적특징을갖는데, 바로조절되지않는세포분열을통해자신과같은암세포들을무분별하게생산해낸다는것이다. 무한증식과분열을위해암세포들은정상세포들보다더많은에너지와세포구성물질들을필요로하게되고, 이는세포내물질대사회로를조정하고특화시키는방법을통해충족된다. 이미한세기전, 독일의생리학자 Otto Warburg 박사에의해이러한암세포들의독특한물질대사가암증식을효과적으로억제하는타겟이될수있음이밝혀졌고, 그는그공로로 1931년노벨생리의학상을수상하였다. 이후많은암연구자들에의해, 다수의암유발유전자 (oncogene) 들과암억제유전자 (tumor suppressor gene) 들이세포의대사회로에직접적인영향을끼친다는사실이밝혀졌고, 물질대사에만관여하는것으로알려졌던효소들내돌연변이가암을유발할수있다는새로운사실들이드러나면서암대사학은다시금주목을받게되었다. 암세포들에서발견되는다양한유전적돌연변이들이결국은암세포의생존과무한증식을위한대사회로의조정으로수렴된다는사실을토대로, 현대암대사학의주요목표는특정암세포에서특화된대사회로를밝히고이를타겟으로하여선택적으로암세포들의성장을늦추거나분열을억제하는방법을고안해내는것이다. 2. 최신연구동향 초기암대사학연구가종양특이적인바이오마커혹은진단마커를발굴하는데집중되었다면, 현대암대사학은특정종양의생존및증식메커니즘을밝히는쪽으로진화하였다. 실제로이번키스톤학회에서도비표적대사체분석 (non-targeted metabolic analysis) 보다는중앙대사회로 (central metabolic pathway) 및주요대사회로에관여하는대사물질들에대한표적대사체분석 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 2 / 13

(targeted metabolic analysis) 이압도적으로많은비중을차지하였다. 더불어 13C-glucose와같은안정동위원소표지추적자 (stable isotope tracer) 를이용한기전연구가보편화되었다. 암세포들사이에보편적으로나타나는대사회로의재조정보다는, 특정유전변이를가지고있고특정조직에서유래한암세포들이어떻게스스로의대사회로를조정하여증식하는지에대해많은연구가이루어지고있다. 즉, 보다세분화되고구체화된특정종양을대상으로대사회로내취약점을찾아이를공략하려는접근이두드러진다. 영양분의종류및농도, 그리고저산소 (hypoxia) 와같은종양미세환경이종양의생존과증식에어떠한영향을미치는가또한지속적인관심을받고있는데, 특히암세포가이용하는영양분에대한관심이높다. 종양세포가어떻게미세환경내영양분의농도를가늠하는지, 암세포가어떠한영양분을선호하는지, 그리고세포내소기관에서소기관으로어떻게대사물질들이수송되는지등이본학회에서관심있게다루어졌다. 또한체액에자유로이존재하는포도당 (glucose), 글루타민 (glutamine), 지방산 (fatty acid) 등의영양소를흡수하는방법외에자가소화작용 (autophagy) 및단백질스캐빈징 (protein scavenging) 등을통해암세포가조직내자원을재활용하는방법에대해서도심도있게논의되었다. 보다체내와유사한생리적환경에서암대사를연구하려는경향도두드러진다. 이는크게두가지접근으로나누어지는데, 첫째는조직을배양하는배지의조성및배양환경을보다생리적인조건으로맞추려는접근이고, 둘째는살아있는마우스 (mouse) 모델이나실제암환자를통해종양특이적대사활동을밝히고자하는접근이다. 물질대사가유전적요인뿐아니라환경적요인에도매우민감하게반응한다는사실이강조됨에따라이같은접근은향후암대사학전반에큰영향을끼칠것으로보인다. 기존항암제에내성을갖는종양또는재발한종양을암대사적접근으로공략하려는시도들도이어지고있다. 예를들어, 종양특이적물질대사를타겟으로하는상당수의신약후보들은단독으로쓰이기보다기존항암제와함께시너지를낼수있도록개발되고있다. 마지막으로암대사학연구를위한새로운방법론들도다수제시되었는데, 세포수준이아닌개체수준에서대사회로를분석할수있는 in vivo 접근법, 미토콘드리아와리소좀같은세포내소기관에서일어나는물질대사를연구하는새로운방법론, 그리고비침습적광학기법으로세포내대사활동을관찰할수있는최신이미징기술들이소개되었다. 3. 세션별주요내용 1) Keynote Address Matthew G. Vander Heiden, Massachusetts Institute of Technology, USA Metabolic Requirements and Vulnerabilities of Cancer Cells 최근수년간 Vander Heiden 교수는암세포들이스스로의생존과증식을위해다양한종양 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 3 / 13

미세환경에어떻게적응하는지를집중적으로연구해왔다. 특히, 미세환경내영양분의구성과농도변화에따른대사회로의조정에대해흥미로운결과들을다수발표하였다. 암세포의증식에필수적인대사산물은무엇일까? 라는질문으로 keynote 발표를시작한그는, 세포내아스파르트산 (aspartate) 농도가다양한세포구성물질들을생산하는데있어매우중요하다는사실을강조하였다. 예를들어, 글루타민이부족한환경에서는미토콘드리아에서합성된아스파르트산이세포질로수송되고이를통해세포증식과세포내산화환원환경의항상성 (redox homeostasis) 이유지된다는것이다. 또한최근연구결과를인용해, 증식하는세포에서의전자전달계 (electron transport chain) 와미토콘드리아호흡 (mitochondrial respiration) 의주요기능중하나는전자수용체제공을통한아스파르트산생산에있다고밝혔다. 더나아가그는다양한세포내대사활동들이결국은세포내산화환원환경에의해결정된다고주장했고, 그핵심은 NAD+ 의재생산에있다고밝혔다. 즉, NAD+ 재생산이세포증식의지속여부를결정하며암세포들은지속적인증식을위해다양한방식으로 NAD+ 재생산을도모한다는것이다. 예를들어, PDH 활성이증가된암세포들의경우외부환경에서피르브산 (pyruvate) 을받아들여전자수용체로삼음으로 NAD+ 항상성을유지할수있고, 특정암세포들의경우포화지방산을불포화지방산으로전환시키는과정을통해 NAD+ 소모를줄여증식을지속할수있다고말했다. 마지막으로그는, 체내조직간대사물질의농도가다르고, 여러대사억제제의항암효과가조직별로상이함을지적하며, 향후연구는 in vitro와 in vivo 사이의간극을좁히는방향으로나아가야한다고주장하였다. < 세미나를기다리는학회참가자들의모습 > 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 4 / 13

2) Cancer Cell Metabolism Joshua D. Rabinowitz, Princeton University, USA Folate and NADH Metabolism Princeton 대학의 Rabinowitz 연구팀은 UT Southwestern의 DeBerardinis 연구팀과더불어 in vivo 상에서의암대사연구를선도하고있다. 첫번째세션의첫연사로등장한그는, 마우스모델에서관찰한최신연구결과들을토대로 in vivo 상의암대사활동이 in vitro 상의연구결과와얼마나상이한지를중점적으로발표하였다. 대부분의포유동물들은미토콘드리아에서생산되는 NADH와이를이용한산화적인산화를통해필요한에너지를생산한다. NADH의전자들은섭취하는음식물에서유래하는데, 연구팀은그들이개발한 in vivo tracer infusion 방법을이용하여각조직과종양에서어떠한영양분이 NADH 생산에이용되는지를연구하였다. In vivo 상에서발견한물질대사의가장두드러진특징중하나는, 뇌를제외한대부분의조직과종양들이포도당이아닌젖산을이용하여 TCA회로를돌린다는것이었다. 이는젖산이물질대사의부산물이아닌영양분이될수있다는뜻으로기존의상식과학설을뒤집는것이었다. 더나아가그는고탄수화물식단에서키토제닉식단으로전환했을때조직과종양들이어떻게반응하는지에대해논의하였고, 마지막으로 folate 대사과정이 TCA 회로와비견될만큼많은 NADH를생산한다는사실을보이며세포호흡에이상이생긴경우세린 (serine) 의이화작용을통한 NADH 생산이세포에 toxic할수있음을보였다. 이를토대로세포호흡에이상이있는암세포들의경우, 세린의이화작용을촉진함으로써이들세포들의증식을선택적으로억제할수있음을제안하였다. Jeffrey A. Engelman, Novartis Institutes for BioMedical Research, USA Therapeutic Interventions that Alter Metabolism Novartis와 Broad Institute의연구진들은 Cancer Dependency Map이라는대규모프로젝트를통해수백종의서로다른암세포들의생존과증식이어떠한유전자의발현에의존적인지를정량적으로밝혀각각의암세포가가진취약점을찾고자하였다. 이들은 short hairpin RNA (shrna) 를이용한대규모스크리닝을통해 769개의암특이적유전자를발견하였고이는적은수의치료법이여러종류의암에효율적으로적용될수있음을제시하는것이었다. 연구진들은더나아가각각암세포의분자적특성을바탕으로특정유전자에대한의존성을예측할수있는예측모델을만들어공개하였다. Kevin Marks, Agios Pharmaceuticals, USA Targeting Metabolic Vulnerabilities in Cancer TCA 회로를구성하는 IDH 효소에돌연변이가생기면 isocitrate 로부터 2-hydroxyglutarate 가 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 5 / 13

생성되는데이는후성유전학적인변이를일으켜세포의정상적인분화를막고암세포의형성을촉진시킨다. IDH 효소내돌연변이는급성골수성백혈병 (acute myelogenous leukemia, AML), 뇌교종 (glioma) 을비롯한다수의악성종양에서발견된다. Agios는돌연변이가생긴 IDH를선택적으로억제하는저해제를개발하여임상시험을진행중에있다고밝혔다. 3) Feeding the Cancer Eileen P. White, Rutgers University, USA Autophagy Maintains Host and Tumor Metabolism and an Anti-Cancer Immune Response 자가소화작용 (autophagy) 은세포내불필요하거나더이상기능하지않는구성물질들을파괴하고재활용하는세포내기제이다. White 교수연구팀은이러한세포내파괴기제가영양분이부족한환경에서암세포의생존과증식을지속시키는데결정적인역할을할수있다고주장하였다. 이들은자가소화작용에필수적인유전자인 Atg7을제거한생쥐의경우, 금식상황이주어졌을때백색지방조직, 간내글리코겐, 그리고근질량이감소하며전반적인대사이상을보이는것을관찰하였다. 암세포의동종이식 (allograft) 실험에서호스트생쥐의자가소화작용을억제시켰을경우, 일부종양의발생과성장이억제됨을확인하였고이것이해당종양세포에서의낮은아르기닌합성효소발현과체내를순환하는아르기닌 (arginine) 의양감소에기인한다는사실을밝혔다. 해당환경에서암세포들은외부로부터공급되는아르기닌에의존적인상태가된다. 이로써아르기닌합성효소의발현이낮은암세포들의경우, 외부로부터의아르기닌공급억제와자가소화작용을통한아르기닌재활용의억제를통해선택적인타겟팅이가능함을보였다. Dafna Bar-Sagi, New York University School of Medicine, USA Function and Regulation of Protein Scavenging in Mutant Ras Tumors Ras 유전자의돌연변이는암세포의거대음작용 (micropinocytosis) 을촉진시키는것으로알려져있다. 거대음작용은비특이적인세포내이입 (endocytosis) 으로써세포외부의액체와구성물질들을소포의형태로세포내로받아들인다. Bar-Sagi 연구팀은 Ras 돌연변이를가진세포들이거대음작용을통하여외부로부터알부민 (albumin) 을받아들이고이를리소좀에서분해하여 TCA 회로를돌리는데이용한다는것을확인하였다. 특히 Ras 돌연변이를가진암세포들의경우, 거대음작용을이용하여영양분이제한된환경에서도생존할수있다는사실을밝혔다. 이를토대로, Ras 돌연변이를가진암세포들을대상으로거대음작용을억제하여암세포들의생존과증식을제지할수있는다양한가능성들을제시하였다. David M. Sabatini, Whitehead Institute for Biomedical Research, USA Regulation of Growth by the mtor Pathway 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 6 / 13

Sabatini 교수는세포신호전달및암대사분야에서선구적인역할을한인물로, 세포와개체의성장에중추적인조절자역할을담당하는 mtor 단백질복합체를발견한것으로널리알려져있다. mtor 복합체의이상은암, 당뇨와같은질환과밀접하게연관되어있다. mtorc1은세포내외의에너지상태, 영양분, 산소, 호르몬등의정보를종합하여세포의물질대사를조절하는역할을담당한다. Sabatini 교수연구팀은 mtorc1 회로가영양분을감지하는데중요한역할을한다는사실을바탕으로지난수년간어떻게세포가여러아미노산의농도를감지하는지를집중적으로연구해왔다. 이를통해리소좀 (lysosome) 내의아르기닌 (arginine) 농도를감지하는막단백질 SLC38A9의존재와아르기닌과결합하여 mtorc1을활성화시키는 CASTOR 단백질을밝힌바있고, 메티오닌회로 (methionine cycle) 의구성요소인 S-adenosylmethionine (SAM) 의센서단백질로 SAMTOR를규명한바있다. 또한리소좀내의루신 (leucine) 농도를감지하는 Sestrin 단백질의존재도최초로규명하였다. 리소좀은세포전체부피의 2~3% 밖에안될정도로부피가작기때문에리소좀내의대사물질을연구한다는것은쉬운일이아니다. Sabatini 연구팀은최근자체적으로개발한 Lyso-IP 라는기법을이용하여빠른시간안에리소좀을순수분리해낼수있게되었고, 대사체학및단백질체학연구를통해리소좀과 mtor 복합체가어떻게물리적으로결합하는지를밝혔다. 그렇다면 mtorc1은왜리소좀내의아르기닌과루신의농도를감지하는것일까? 리보솜 (ribosome) 은세포내단백질중, 아르기닌과루신의농도가가장높은단백질이다. 외부에서아미노산을받아들일수없는상황에높이면세포는리보파지 (ribophagy) 를진행하여리보솜의 nucleoside를재활용, 세포의생존을도모하게된다. Sabatini 교수는 mtorc1가리소좀내의아르기닌과루신센서를통해세포내외의영양상태를파악하고, 이를바탕으로리보솜의생산또는분해결정을내려세포내의아미노산농도를조절한다고밝혔다. 한편, Sabatini 연구진은최근에는 FRG1이라는단백질에특별한관심을가지고있다고밝혔는데, 리소좀내의 FRG1농도는 mtorc1에의해조절되고 FRG1의세포내위치는 mtor2에의해결정된다고한다. FRG1은안면견갑상완성근이영양증 (Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy) 환자에서과발현되어있고, 자가포식용해소체 (autophagosome) 형성을촉진한다고알려져있다. 연구팀은향후 FRG1 단백질이세포의크기조절에어떠한역할을하는지를집중적으로연구하겠다는계획을밝혔다. Jihye Yun, Baylor College of Medicine, USA Short Talk: High-Fructose Corn Syrup Enhances Intestinal Tumor Growth 비만은대장암을비롯한다양한암의발병위험을높이는것으로알려져있다. 청량음료의감미료로이용되는고과당옥수수시럽 (high-fructose corn syrup, HFCS) 은비만율을증가시키는요인으로지적되어왔는데, HFCS와암발병간의직접적인상관관계는밝혀져있지않았다. Yun 교수연구팀은 APC 유전자에돌연변이가있는생쥐에게매일 HFCS를섭취시킨결과, HFCS가생쥐의비만여부와상관없이위장관종양의형성을촉진함을확인했다. 더나아가연구팀은암세포내에서과당 (fructose) 이과당 1,6-이중인산 (fructose-1-phosphate) 으로변환되고, 이는해당과정 (glycolysis) 과지방산합성의촉진으로이어진다고밝혔다. 이를토대로 Yun 교수는적은양이라할지라도청량음료 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 7 / 13

의지속적인섭취는암발병을촉진시킬수있다고주장하였다. 4) Metabolism, Microenvironment and Metastasis Aimee L. Edinger, University of California, Irvine, USA Starving Cancer Cells to Death by Limiting Nutrient Access 조직내혈액유입이원활하지않을경우, 고형종양 (solid tumor) 들은영양분부족에시달리게된다. 암세포들은이러한영양부족문제를해결하기위해미세환경으로부터거대분자들을수집하게되고리소좀에서이를분해하여동화과정의연료로이용한다. Edinger 교수연구팀은 PI3K 회로가이러한거대음작용 (micropinocytosis) 에필수적이며, PI3K 회로를촉진시키는돌연변이들이영양부족환경에서도다양한암세포들이성장할수있도록함을보였다. 더불어연구팀은괴사 (necrotic) 잔재들이미세환경에존재하는경우, 암세포들이거대음작용을통해이들을받아들여포도당과아미노산이전무한환경에서도증식할수있음을밝혔다. 거대음작용은자가포식 (autophagy) 과마찬가지로죽은세포를분해하여새로운세포를만드는데필요한거의모든세포구성물질들을공급할수있다. 그러나자발적인성장을지원하지못하는자가포식과는달리거대음작용은세포외부의거대분자들을이용하여암세포의지속적인증식을가능하게한다. Edinger 교수는이를토대로자가포식보다는거대음작용을억제시키는전략이암의증식을저지하는데더효율적일수있다고주장하였다. Karen H. Vousden, Francis Crick Institute, UK Metabolic Control of ROS and Tumour Progression 종양발달의여러단계는산화스트레스 (oxidative stress) 의증가와연관되어있다. 또한세포외기질 (extracellular matrix) 과의분리로인한세포사멸은활성산소 (reactive oxygen species) 의증가와연관되어있으며, 이같은세포사멸은산화적펜토오스인산회로 (oxidative pentose phosphate pathway) 나환원적글루타민대사 (reductive glutamine metabolism) 를통한 NADPH 공급증가로억제될수있음이알려져있다. Vousden 교수는암세포가접촉표면으로부터분리되는경우, 미토콘드리아기능에이상이생기고이로인해산화스트레스가증가한다고말했다. 산화스트레스를완화하기위해암세포들은군집을이루어저산소 (hypoxic) 환경을조성하게되고이는 HIF에의한미토콘드리아자가포식 (mitophagy) 을촉진하여결과적으로활성산소를낮추게된다고한다. 이같은적응의결과, 암세포들은포도당을이용한에너지생산에의존하게된다. 한편, 활성산소억제의중요성은췌장암생쥐모델에서도확인할수있었는데, 활성산소를제거하는 TIGAR 단백질이사라진경우원발성종양 (primary tumor) 의발달이저해됨을보였다. 다만, TIGAR가없는상황에서형성된종양은기존보다높은전이율을보였는데, 연구팀은활성산소의작용이종양의발달단계에따라다른작용을하는것으로해석하였다. 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 8 / 13

5) The Metabolism of ROS and Survival Navdeep S. Chandel, Northwestern University, USA Mitochondria Metabolism and Cancer 미토콘드리아의전자전달계 (electron transport chain) 는산화적인산화를통한 ATP 생산에도기여하지만세포구성물질들을생산하기위해 TCA 회로의대사물질들을생산하는데도관여한다. Chandel 교수연구팀은 in vivo 상의종양성장에있어전자전달계의주요기능이기존의알려진 ATP 생산이아닌유비퀴놀 (ubiquinol) 의산화에있다고밝혔다. 연구진에따르면유비퀴놀산화는전자전달계의복합체I 과 II가기능할수있도록하고, 산화적 TCA 대사회로를촉진시킬뿐아니라, 피리미딘 (pyrimidine) 합성에필수적인미토콘드리아효소 DHODH가기능할수있도록한다고주장하였다. 6) Metabolism Outside the Tumor Ralph J. DeBerardinis, University of Texas Southwestern Medical Center, USA Metabolic Perturbations and Human Disease DeBerardinis 교수는인체내암대사가 in vitro 환경에서는완전히재현될수없다는말로발표를시작했다. 그는앞으로의암대사연구는동물모델을넘어실제암환자들의샘플과치료사례를통해발전할수있을것이라고주장하며그의연구팀에의해이루어진최근 in vivo 연구결과들을발표했다. 소세포성폐암 (small cell lung cancer, SCLC) 의경우, ASCL1과 MYC의발현정도에따라하위그룹으로분류된다. 이중, 연구팀은 ASCL1 발현이낮고 MYC 발현이높은 SCLC에서퓨린 (purine) 의양이매우높게관찰되는것을토대로해당암의증식기전과억제방법을연구하였다. 연구팀에따르면 MYC은 GTP 합성에중요한역할을하는 IMPDH의전사를촉진시킨다. 과발현된 MYC와 IMPDH는세포내구아노신뉴클레오타이드 (guanosine nucleotide) 의양을증가시키고, 이는해당암의항암제내성을증가시킨다. 연구팀은 IMPDH를억제하는경우, RNA 중합효소I (RNA polymerase 1) 과 rdna의결합이낮아져 pre-rrna의생산이급격히줄어드는것을확인하였고이로인해해당암의증식또한억제됨을밝혔다. DeBerardinis 교수는구아노신뉴클레오타이드합성을억제함으로인해 ASCL1 발현이낮은 SCLC의증식을선택적으로억제할수있음을보이며, 이를토대로 GTP가 MYC-리보솜프로그램의 AND gate 라고주장했다. Katja A. Lamia, The Scripps Research Institute, USA Connecting Circadian Clocks and Cancer 포유동물의생체시계 (circadian clock) 와세포분열주기사이의상관관계는 20 세기초부터 제기되었으며, 역학조사와유전적연구결과들에따르면생체시계의이상은다양한종류의암발병위 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 9 / 13

험을증가시킨다고한다. Lamia 교수연구팀은생체시계리프레서 (circadian repressor) 인 CRY2가 FBXL3를포함하는 E3 ligase의구성요소이고, 이 ligase에의해 T58-phosphorylated c-myc의유비퀴틸레이션 (ubiquitylation) 이이루어짐을확인하였다. c-myc는세포증식에결정적인역할을하는것으로알려져있고, T58은암에서가장많은돌연변이가일어나는곳에위치해있다. Lamia 교수는해당연구가생체시계가세포의성장을어떻게조절하는지그분자적인기전을밝힌연구라고강조했다. 한편, 연구진은최근 TLK2도 SCF-FBXL3+CRY1/2에의해분해된다는것을확인하고 CRY에의해유비퀴틸레이션이이루어지는추가타깃이있는지연구중이라고밝혔다. 7) Metabolic Adaptation and the Response to Therapy Alec Kimmelman, New York University Langone Medical Center, USA Identifying Metabolic Dependencies in Pancreatic Cancer 췌장암은오늘날이용가능한대부분의항암치료에대해높은내성을가지고있고이로인해췌장암환자의 5년생존율은 6% 대에머무르고있다. Kimmelman 연구팀은이러한높은내성이췌장암세포의대사회로조정에기반할것으로보고췌장암생쥐모델을이용하여대사회로의리모델링을연구하였다. 연구팀은항암치료내성을가진췌장암세포들의경우 Kras의지속적인발현에의존적이며, Kras는단백질의글리코실화 (glycosylation) 를유도하는헥소사민 (hexosamine) 회로와뉴클레오타이드 (nucleotide) 생산에중요한비산화적펜토오스인산회로 (non-oxidative pentose phosphate pathway) 를활성화시킨다는것을확인하였다. 더나아가연구팀은 Kras가글루타민 (glutamine) 대사회로에도영향을미쳐세포의산화환원균형에도기여한다고밝혔다. 한편, 연구진은췌장암세포들의경우지속적인성장을위해높은수준의자가포식 (autophagy) 활동을보이고, 약물이나유전학적방법으로자가포식을저해했을경우펜토오스인산회로와 ATP 생산이저해되어궁극적으로세포성장이억제됨을확인하였다고말했다. Kimmelman 교수는이같은결과들을토대로현재여러임상시험이진행중에있다고밝혔다. Kathryn E. Wellen, University of Pennsylvania, USA Acetyl-CoA Metabolism in Chromatin Regulation and Tumorigenesis Acetyl-CoA는세포내에너지생산, 지방대사, 그리고리신의아세틸화 (lysine acetylation) 에참여하며물질대사, 신호전달, 그리고후성유전학적 (epigenetic) 으로중요한기능을가지고있다. Wellen 교수연구팀은세포내히스톤단백질의아세틸화가 acetyl-coa의농도에의해결정되고, PI3K-AKT 회로가 ATP-citrate lyase 단백질을활성화시켜 acetyl-coa의생산과히스톤의아세틸화에중요한역할을한다고밝혔다. 연구팀은췌장암생쥐모델을이용하여암이진전되기전에 Kras 돌연변이를가진췌장샘꽈리세포 (pancreatic acinar cell) 에서의히스톤아세틸화가진행되는것을확인하였고, 이를토대로 acetyl-coa 대사가췌장암의초기발병에영향을미철것이라주장하였다. 더나아가 Wellen 교수는지방대사와크로마틴 (chromatin) 조절에 acetyl-coa가어떻게관여하는지, 어 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 10 / 13

떤유전자들의발현이 acetyl-coa 의농도에따라조절되는지에대해발표하였다. 8) Modeling Cancer Metabolism Sarah-Maria Fendt, VIB Leuven, Belgium Nutrient Metabolism in Cancer Cells 대부분의암환자는원발성종양 (primary tumor) 이아닌전이 (metastasis) 된암으로인해사망한다. 특정조직에서유래한종양세포가다른조직으로이동하여정착하는과정은대사적관점에서결코쉬운일이아니다. Fendt 교수연구팀은생쥐모델을이용하여암의전이가일어날때어떠한대사변화가수반되며조직내미세환경이암세포의정착에어떠한영향을미치는지를연구하였다. 연구진은유방암세포가전이과정에서프롤린 (proline) 을이화시켜 ATP를생산하고이는 PRODH라는효소에의해촉매된다고말했다. 더나아가 PRODH 효소의억제만으로유방암의폐전이를차단할수있었다고밝혔다. 한편유방조직에비해폐조직에는글루타민 (glutamine) 보다피루브산 (pyruvate) 의농도가높은데, 유방에서폐로전이된암세포들의경우새로운환경에적응하여피루브산탈탄산효소 (pyruvate carboxylase) 를과발현, TCA 회로를돌린다고주장하였다. Saverio Tardito, Beatson Institute for Cancer Research, Scotland Reformulating Cell Culture Medium to Improve the Metabolic Fidelity of in vitro Models of Cancer 오늘날우리가사용하고있는세포배양배지는 in vivo 상의대사환경을재현하기위해개발된것이아니다. 따라서일반적인배양배지에서자란암세포들은 in vivo 환경에서의암세포들과매우상이한대사활동을보인다. 이는 in vitro 연구결과를이용하여실제임상에사용할수있는대사신약을개발하는데매우큰장애물로작용하고있다. Tardito 연구팀은사람의체액내영양분구성을토대로 Plasmax라는새로운배지를조성하였다고말했다. 연구팀에따르면 Plasmax는기존배지에서배양시세포들에서나타나는여러가지인위적인표현형들을방지할뿐만아니라, 유방암세포의군집 (colony) 형성을촉진하는 sodium slelnite 과같은새로운성분을발견하는데도기여했다고한다. 또한연구팀은유방암세포를 Plasmax에서배양했을때, in vivo 상의대사체프로파일과더유사한결과를얻었다고주장하였다. 9) Imaging Cancer Metabolism in vitro and in vivo Kevin M. Brindle, University of Cambridge, UK Imaging Tumor Metabolism with Hyperpolarized 13C-Labeled Metabolites From Mouse to Man 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 11 / 13

분자이미징은항암치료에대한예후를예측하고관측하여환자맞춤형치료를앞당기는데중요한역할을할것으로기대되고있다. Brindle 연구팀은핵스핀과분극 (nuclear spin hyperpolarization) 이기존 13C 자기공명신호의민감도를 10,000배이상향상시킬수있음을밝히고, 이를이용하여 in vivo 상에서의동적인대사활동을관측할수있음을보였다. 과분극된 13C 표지는젖산 (lactate) 과피루브산 (pyruvate), 포도당 (glucose) 과젖산사이에서교환이될수있는데, 이같은안정동위원소의교환은항암치료이후에감소하는것으로알려져있다. 연구진은췌장암모델생쥐를이용하여이기술이암의진행과경과를관측하는데활용될수있음을보였고, 아교모세포종 (glioblastoma) 과유방암모델에서도유사하게활용될수있음을증명하였다. Vsevolod V. Belousov, Shemyakin Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS, Russia Imaging and Manipulating Redox in Cells 현대암대사학의발전은다양한생체내대사물질들을빠르고정밀하게측정할수있는분석장비의발전에기인한다. 그러나 LC-MS를기반으로한오늘날의대사체학역시한계를가지고있는데, 단일세포수준의대사활동을관찰할수없다는것, 각세포소기관에서일어나는대사활동들을구분할수없다는것, 그리고동적인대사흐름을실시간으로분석할수없다는것이그것들이다. 연구팀은원핵생물에서유래한형광단백질을이용하여기존분석장비들이가지고있었던이러한한계들을극복하고자하였다. 연구진이개발한형광단백질은특정대사물질과결합시구조적인변화를일으키고, 이는형광현미경을이용하여실시간으로관측이가능하다. 연구팀은새로운단백질센서를이용하여대사물질특이적, 가역적, 그리고세포소기관특이적으로대사활동을연구할수있다고밝혔고, 이를이용하여세포내산화환원상태 (redox status) 를비침습적으로관찰할수있음을보였다. <Keystone 지역의전경 > 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 12 / 13

4. 총평 대사체학을기반으로한암대사연구는 10년안팎의짧은역사를가지고있으나학계와산업계모두에서큰관심을나타내고있는떠오르는분야이다. 그러나아직까지는미주와유럽의선진국들을중심으로연구가주도되고있고, 국내에는그개념조차생소한실정이다. 본심포지움에는학계의연구진들뿐아니라제약업계의인사들도다수참석하여현재개발되고있는또는임상시험중에있는여러대사기반신약후보들을소개하여많은주목을받았다. 이번학회에서나타난암대사학의최대이슈는단연종양미세환경과암대사의상호작용이었으며, 더나아가보다체내의생리학적환경에가까운조건에서특정종양의대사적변이를밝히려는시도와노력이두드러졌다. 향후몇년간보다 physiological한조직배양조건의수립과 in vivo 모델을이용한연구에대한관심은지속될것으로보인다. The views and opinions expressed by its writers do not necessarily reflect those of the Biological Research Information 이원동 (2019). 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기. BRIC View 2019-C06. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?board=report&id=3214 (Apr 23, 2019) Email: member@ibric.org 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기이원동 Page 13 / 13