pissn: 2288-0402 eissn: 2288-0410 6(3):149-154, May 2018 https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.3.149 ORIGINAL ARTICLE 전자의무기록을이용한 DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 증후군탐색 강동윤, 1 장동연, 2 손경희, 3 강성윤, 4 김주영, 5 조상헌, 1,4 강혜련 1,4 1 서울대학교병원약물유해반응관리센터, 2 서울대학교의학대학원, 3 서울대학교병원공공보건의료사업단, 4 서울대학교의과대학내과학교실, 5 경상대학교병원 호흡기알레르기내과 Optimal methods to detect DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) syndrome by electronic medical records Dong Yoon Kang 1, Dong Yeon Jang 2, Kyung Hee Sohn 3, Sung Yoon Kang 4, Ju Young Kim 5, Sang-Heon Cho 1,4, Hye-Ryun Kang 1,4 1 Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, Seoul; 2 Seoul National University College of Medicine, Seoul; 3 Public Health Medical Service, Seoul National University Hospital, Seoul; 4 Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul; 5 Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Jinju, Korea Purpose: Since drug reaction with eosinophilia and systemic symptom (DRESS) syndrome is very rare and difficult to diagnose, its exact epidemiology is still unknown. If screening tools based on laboratory results or electronic medical records are available, the occurrence of DRESS syndrome can be monitored in real time. Methods: To screen cases with DRESS syndrome, all the results of both eosinophil and alanine transaminase (ALT) level from July 2014 to June 2015 were analyzed by 36 searching conditions for the signal detection of 7 definite DRESS cases among 199,924 patients during the study period. Those searching conditions were diverse combinations of different cutoff levels of eosinophil and ALT with or without nursing records presenting skin symptoms. Sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value were calculated for individual searching conditions. Results: As cutoff levels of eosinophil and ALT for screening DRESS increased from 3% to 5% and 40 U/L to 300 U/L, respectively, the sensitivity decreased from 100% to 42.9% and the PPV increased from 0.06% to 13.0%. A combination of eosinophil > 10% and ALT > 300 U/L which had the highest PPV among 36 search conditions could detect DRESS syndrome by sensitivity 42.9% and PPV 13.0%. When nursing records for skin symptoms were added, PPV was augmented to 21.4%. Conclusion: A combination of eosinophil and ALT levels is a useful search condition for the screening of DRESS syndrome. Nursing records can provide an additional increment in PPV. ( 2018;6:149-154) Keywords: Drug hypersensitivity syndrome, Drug-related side effects and adverse reactions, Mass screening, Electronic health records 서론 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptom (DRESS) 증후군은심각한약물유해반응중하나로, 피부발진과함께내부장기침범, 고열, 림프절증대, 그리고호산구증가를비롯한혈액학적이상등의다양한전신반응을특징적으로동반한다. 1 DRESS 증 후군은 1,000번에서 10,000번의약물노출중 1번의빈도로발생한다고보고된바있으나, 정확한발생빈도는알려져있지않다. 2 이처럼 DRESS 증후군은드물게발생하지만, 사망률이약 10% 에달하는중증의경과를보인다. 3,4 DRESS 치료는신속한원인약물의중단과함께전신스테로이드투여가핵심이다. 5 따라서효과적인 DRESS 증후군의진단과치료를위해서는조기에의심사례를선 Correspondence to: Hye-Ryun Kang https://orcid.org/0000-0002-2317-4201 Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea Tel: +82-2-2072-0820, Fax: +82-2-742-3291, E-mail: helenmed@snu.ac.kr This research was supported by a grant from Ministry of Food and Drug Safety to the regional pharmacovigilance center in 2017. Received: September 7, 2017 Revised: October 13, 2017 Accepted: November 8, 2017 2018 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/). 149 http://www.aard.or.kr
Kang DY, et al. Detection DRESS syndrome by EMR 별해내는것이중요하다. DRESS 증후군은 1950년 Chaiken 등 6 에의해서 dilantin hypersensitivity syndrome으로처음보고된이후로, 그정의가통일되지않은상태로 hypersensitivity syndrome, drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome, drug-induced hypersensitivity syndrome 등다양한용어로불리면서단일진단기준의확립에어려움이있었다. 7 발생빈도가매우드물고진단기준이명확히정립되지않아임상현장에서 DRESS 증후군을조기에제대로진단하여신속한치료를하는것은쉽지않다. 저자들은 DRESS 증후군의심사례를선별하여선제적인진단과치료를가능하게하고자검사수치와의무기록에기반한검색조건을만들고자하였다. 이를위해대다수의 DRESS 증후군환자에게서나타나는가장흔한소견인호산구증가와간침범을평가할수있는알라닌아미노전이효소 (alanine transaminase, ALT) 수치를검색조건으로활용하여그유용성을확인하는한편최적의검색조건을선정하고자하였다. 8 대상및방법 1. 대상 2014년 7월부터 2015년 6월까지서울대학교병원에내원한 18세이상의성인환자중호산구와 ALT 검사를동시에한환자들을연구대상으로하였다. 연구기간동안동기관의약물과민반응관련진단명을모두검색하였으며, 입원및외래환자에서알레르기내과와피부과에의뢰된사례전수를조사하였다. 이를통해 DRESS 레지스트리에등록된환자는총 7명이었으며, DRESS 증후군의진단은알레르기내과전문의가약제사용에대한인과성과알려진진단기준에근거하여판단하였다. DRESS 증후군환자를선별하기위해검사실결과와간호기록문을이용하여총 36가지의검색조건을설정하였다. 기존에보고된진단조건마다제시한호산구증가와간침범에대한기준값은각각달랐는데, 이를참고하여 DRESS 증후군의심환자의선별을위한검색조건으로적절한기준값을찾고자하였다. 9-11 2. 검색조건호산구와 ALT검사결과에대하여호산구증가에대한기준 3가지 ( 호산구 >3%, 호산구 >5%, 호산구 >10% ) 와간수치상승에대한기준 6가지 ( ALT >40 U/L, ALT >80 U/L, ALT >100 U/L, ALT >150 U/L, ALT >200 U/L, ALT >300 U/L ) 를조합하여총 18가지의검색조건을설정하였다. 또한서울대병원의전자의무기록프로그램에서간호기록문에입력할수있는키워드중피부발진과관련이있는키워드 36가지를골라내어피부병변검색조건으로활용하였다 ( 피부병변있음, 피부병변증가함, 피부병변변화 없음, 피부병변감소함, 피부병변가려움증호소함, 피부병변가 려움증증가함, 피부병변가려움증있음, 피부병변가려움증감 소함, 약물에대한과민반응있음, 알레르기있음, 긁고있음, 과민반응있음, 간질거리는느낌있음, 가렵다고호소함, 가려워 서잠들지못함, 가려워서울고있음, 가려움증호소함, 가려움 증증가함, 가려움증있음, 가려움증없음, 가려움증감소함, urticaria 증가함, urticaria 있음, urticaria 없음, urticaria 변화 없음, urticaria 감소함, skin rash 증가함, skin rash 있음, skin rash 없음, skin rash 변화없음, skin rash 감소함, redness 증가 함, redness 감소함, eruption 증가함, eruption 있음, eruption 감소함 ). 앞서두검사실결과만으로조합한 18 개의검색조건에피 부발진관련키워드포함여부를확인하여총 36 개의검색조건의 결과를비교하였다. 3. 타당도 각검색조건에대해 DRESS 증후군환자 7 명을검출해내는성적 에따라민감도, 특이도, 양성예측도와음성예측도를계산하였다. 1. 연구대상의임상적특징 결과 연구대상은총 199,424 명으로, 남자가 94,358 명 (47.1%), 여자가 105,066 명 (52.9%) 이었다. 평균연령은 55.0 (±15.7) 세였다. 연구대상중 DRESS 증후군환자는총 7 명으로연구대상의 Table 1. Clinical characteristics of the DRESS patients (n= 7) Characteristic Value Male sex 4 (57.1) Age (yr) 50.4± 22.9 (27 85) Initial hospital status Outpatient 5 (71.4) Inpatient 2 (28.6) Latency period (day)* 14.3± 13.6 (1 38) Clinical outcomes Recovery 7 (100) Death 0 (0) Causative drugs Allopurinol 3 (42.9) Amoxicillin 1 (14.3) Ethambutol or isoniazid 1 (14.3) Piperacillin or tazobactam or vancomycin 1 (14.3) Meropenem or vancomycin or pantoprazole 1 (14.3) Values are presented as number (%) or mean± standard deviation (range). DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. *Time elapsed from exposure to causative drugs to the occurrence of mucocutaneous involvement; data were available for 6 patients. 150 https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.3.149
강동윤외 전자의무기록을이용한 DRESS 증후군탐색 0.0035% 에해당하였고, 남자가 4 명 (57.1%), 여자가 3 명 (42.9%) 이었 으며, 평균연령은 50.4 (±22.9) 세였고 (Table 1), 다양한진단기준 에대한만족여부를확인하였다 (Table 2). 이중 2 명은입원중 DRESS 증후군이발생하였고, 5 명은 DRESS 증후군관련증상으 로입원하였다. 약물복용으로부터평균 14.3 (±13.6) 일후에발진 이발생하였고, 잠복기는 1 일부터 38 일까지다양하였다. 원인약제 로는알로푸리놀 (allopurinol) 이 3 예 (42.9%) 로가장많았고, 이어 amoxicillin 이 1 예 (14.3%) 였다. 3 건은 2 가지이상의약물이동시에 원인약물로의심되는경우로 ethambutol 또는 isoniazid 가 1 예 (14.3%), piperacillin, tazobactam 또는 vancomycin 이 1 예 (14.3%), Table 2. Diagnostic results of DRESS patients by three different criteria DRESS syndrome patient Culprit drugs Diagnostic criteria for DRESS syndrome Bocquet et al. 9 RegiSCAR group Japaneseconsensus group 1 Amoxicillin Y Y N 2 Allopurinol N Y N 3 Allopurinol Y Y Y* 4 Allopurinol Y Y N 5 Piperacillin/ tazobactam, Vancomycin 6 Ethambutol, isoniazid 7 Meropenem, vancomycin, pantoprazole N Y N Y Y N N Y N DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; RegiSCAR, European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to drugs and collection of biological samples; Y, yes; N, no. *A criteria of atypical drug-induced hypersensitivity syndrome. 그리고 meropenem, vancomycin 또는 pantoprazole이 1예 (14.3%) 있었다. 2. DRESS 증후군검색조건의민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도총 36개의검색조건에대하여계산한민감도와양성예측도를구한결과, 동일한호산구수치를기준으로했을때, ALT 수치조건을 ALT >40 U/L, ALT >80 U/L, ALT >100 U/L, ALT >150 U/L, ALT>200 U/L, ALT>300 U/L 순으로강화할수록민감도는감소했으며양성예측도는증가했다 (Table 3). 호산구 >3% 조건 에서 ALT 수치조건을변화시켰을때민감도는 100% 에서 71.4% 로구해졌으며동시에양성예측도는 0.66% 에서 1.66% 로증가했다. 호산구 >5% 조건 에서 ALT 수치조건을변화시켰을때민감도는 호산구 >3% 조건 보다 14.3% 혹은 28.6% 가감소하여 85.7% 에서 42.9% 로구해졌으며양성예측도는 0.12% 에서 2.42% 로나타나 호산구 >3% 조건에비해약간증가하였다. 가장강화된호산구수치조건인 호산구 >10% 로분석한결과 ALT 수치조건에따라민감도가 71.4% 에서 42.9% 로계산되었고, 양성예측도는 0.57% 에서 13% 로다른호산구수치조건에비하여크게상승하였다. 반면음성예측도는모든검색조건에서 100% 였다. 특이도또한매우높았는데, 4 개의검색조건 ( 호산구 >3% 와 ALT >40 U/L, 호산구 >3% 와 ALT >80 U/L, 호산구 >3% 와 ALT >100 U/L, 호산구 >5% 와 ALT >40 U/L ) 을제외한 32개의검색조건에서 99% 이상의높은값을보였다. 검사실수치만을검색조건으로활용한경우, 가장양성예측도가높았던조건은 호산구 >10% 와 ALT >300 U/L 로양성 23명중 3명의 DRESS 환자가포함되어민감도는 42.9%, 양성예측도는 Table 3. Sensitivity, specificity, positive, and negative predictive values according to search condition Nursing statement Without nursing statement With nursing statement Eosinophil (%) ALT (U/L) Sensitivity Specificity PPV NPV 3% 5% 10% 3% 5% 10% 3% 5% 10% 3% 5% 10% 40 100 85.7 71.4 94.07 97.50 99.57 0.06 0.12 0.57 100 100 100 80 85.7 71.4 71.4 98.39 99.30 99.87 0.19 0.36 1.90 100 100 100 100 85.7 71.4 57.1 98.94 99.55 99.92 0.28 0.55 2.41 100 100 100 150 71.4 57.1 57.1 99.50 99.78 99.96 0.49 0.92 4.44 100 100 100 200 71.4 57.1 42.9 99.70 99.87 99.98 0.83 1.52 5.77 100 100 100 300 71.4 42.9 42.9 99.85 99.94 99.99 1.66 2.42 13.00 100 100 100 40 100 85.7 71.4 99.27 99.59 99.87 0.48 0.73 1.94 100 100 100 80 85.7 71.4 71.4 99.65 99.81 99.95 0.85 1.32 4.63 100 100 100 100 85.7 71.4 57.1 99.73 99.86 99.96 1.11 1.71 4.76 100 100 100 150 71.4 57.1 57.1 99.84 99.92 99.98 1.53 2.41 8.00 100 100 100 200 71.4 57.1 42.9 99.90 99.95 99.99 2.37 3.70 10.30 100 100 100 300 71.4 42.9 42.9 99.94 99.97 99.99 4.24 5.17 21.40 100 100 100 ALT, alanine transaminase; PPV, positive predictive value; NPV, negative predictive value. https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.3.149 151
Kang DY, et al. Detection DRESS syndrome by EMR 80 PPV (Iaboratory results only) PPV (Iaboratory results and nursing record) Sensitivity 71.4 71.4 30 70 25 60 57.1 57.1 21.4 50 42.9 42.9 20 (%) 40 13 15 (%) 30 20 10 0 1.94 0.57 1.9 4.63 4.76 2.41 40 80 100 150 200 300 ALT (U/L) 4.44 8 5.77 10.3 10 5 0 Fig. 1. Change of sensitivity and PPV according to search condition (eosinophil > 10%, with or without nursing records). PPV, positive predictive value; ALT, alanine transaminase. 13.0% 로나타났다. DRESS 환자 7명모두의간호기록문에서피부발진과관련된 skin rash, 피부병변가려움증, redness, urticaria, 가려움증, eruption 을포함한키워드가확인되었다. 간호기록문상피부발진관련키워드포함조건을추가하면민감도는동일하였으며양성예측도가더높아졌다. 간호기록문을활용한검색조건을 호산구 >10% 와 ALT >300 U/L 조건에추가할경우민감도는그대로 42.9% 였으나, 양성판정이 14명으로줄어양성예측도가 21.4% 로개선되었다 (Fig. 1). 고찰 DRESS 증후군은내부장기침범을보이며중증경과를보이는중증피부유해반응의하나로조기에발견하여중재하는것이필요하지만, 매우드물게발생하여대부분의임상의들은이에대한경험이없어초기에인지하지못한다. 이연구에서는전자의무기록을활용한 DRESS 증후군검출시스템구축에앞서, DRESS 증후군을선별해내는데적합한호산구수치와 ALT 수치의기준값을찾아내어임상활용가능성을검증하고자하였다. 현재까지 DRESS 증후군의확립된진단기준은없으며, 여러개의진단기준이제시되어왔다. Bocquet 등 9 은다음 3가지조건을만족하는경우를 DRESS 증후군진단기준으로제시하였다. (1) 피부발진, (2) 호산구증가증 (>1.5 10 3 /μl) 또는비전형적림프구증가증, (3) 내부장기침범 ( 지름 2 cm 초과의림프절병증또는간염 (ALT >2 times upper limit of normal) 또는간질성신염또는간질성폐렴또는심장염 ). European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to drugs and collection of biological samples (RegiSCAR) study group은약발진으로입원한환자에서 DRESS 증후군을진단하기위한기준을제시하였고, 일본에서수행된연구에서는 human herpes virus-6 활성화를포함한다른진단기준을제시하였다. 10,11 RegiSCAR study group은호산구의절대수치가아닌백혈구중호산구가차지하는비율로호산구증가증의기준이제시하였다 ( 호산구 >10%). 이는이연구에서제시하는효율적인 DRESS 증후군의검색조건과일치한다. 간염에대한진단기준으로는 Bocquet 등 9 은 ALT >80 U/L, 일본연구자들은 ALT >100 U/ L를제시하고있다. 그러나 ALT >80 U/L와 ALT >100 U/L는호산구수치와조합한모든경우에서 5% 미만의양성예측도를보여 DRESS 증후군을검색하기위한조건으로는부적절하였다. 진단기준에서제시된수치와 DRESS 증후군의선별을돕기위한검색조건의수치와는차이가있었다. 이연구에서는호산구수치와 ALT 수치를조합하여만든 18가지검색조건중, 호산구 >10% 와 ALT >300 U/L 검색조건이민감도는다소낮았으나 (42.9%) 가장높은양성예측도 (13.0%) 로 DRESS 환자를선별해낼수있어임상에적용하기에가장유용한것으로나타났다. 이조건에간호기록문을검색조건에추가하면양성예측도를 21.4% 로올릴수있어, DRESS 증후군을비교적쉽고간단하게선별할수있어 (Fig. 1) 이러한 DRESS 증후군검색조건이임상에서 DRESS 증후군의진단을보조하는역할을할수있 152 https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.3.149
강동윤외 전자의무기록을이용한 DRESS 증후군탐색 을것으로생각한다. 이러한전자의무기록실시간모니터링은 DRESS 증후군의심환자의조기발견과중재를가능하게하여환자의경과와예후를개선시키는데도움을줄수있을것으로기대한다. 이연구에서적용한검색조건은 DRESS 증후군의내부장기침범이간침범으로나타난경우, 그중에서도 ALT 상승을초래한경우만을찾아낼수있다는한계점을가진다. 7명의 DRESS 증후군환자중한예에서는간침범이나타났으나그소견이 ALT의상승이아닌빌리루빈의상승으로나타났다. 일반적으로 DRESS 증후군에의해서간침범이발생한경우, 빌리루빈의상승을동반하지않고아미노전이효소가단독으로상승하는경우가가장흔하다. 9 그러나 DRESS 증후군에의해빌리루빈이상승한예또한여럿보고된바있다. 12-14 해당예의환자에서는총빌리루빈수치가 9.0 mg/ dl까지상승하여서간침범이확인되었으나, ALT의최고수치는 53 U/L로그상승이미미하여본연구의검색조건으로검출되지않았다. 이연구에서는 7명의 DRESS 증후군환자모두내부장기중간의침범소견만을보였으나, 이전의보고에의하면 DRESS 증후군의 75% 정도에서간침범의소견을보이고, 나머지에서는신장, 폐, 그리고심장순서대로침범소견이나타난다. 15,16 따라서 ALT 조건만으로는간침범을보이지않는나머지 25% 의 DRESS 증후군환자는선별해낼수없다는제한점이있다. 신장침범의경우혈청크레아티닌의증가로기준을삼을수있으나, 신장침범소견을보이는사례의다수가이미기저신장기능이손상되어있기때문에기저치에대한상대적인증가로판단해야하나이는기술적으로보다복잡한과정을필요로하기때문에의료기관에쉽게적용하기어렵다. 10 이밖에폐침범과심장침범의경우매우드물고검사실결과로판단하기어렵다. 따라서간을제외한다른장기침범의경우검사실결과만으로는찾아내는데한계가있다. 간을침범한 DRESS 증후군환자에서도민감도를높이기위해서는검색기간에대한추가적인검토가필요하다. DRESS 증후군에의한호산구증가와간수치상승을모두보였으나, 호산구의상승시기와간수치의상승시기에차이가있어검색조건을만족하지않는경우도있었다. 전형적으로혈청 IgG가급격하게감소하면서 DRESS 증후군이발현되기시작하는데, 피부발진이나타난이후발열, 림프절증대, 호산구증가와간수치상승등의임상적징후는시차를두고다양한순서로나타날수있다. 17,18 호산구증가는간수치상승에선행하여나타날수있으며, 간수치가정상수준으로회복된이후 1 2 주지연되어상승할수도있다. 18,19 알로푸리놀에의해 DRESS 증후군이발생한한예에서, 호산구의수치가 6.2% 까지상승한날 ALT는 21 IU/L로정상이었고, 8일동안 ALT는서서히증가하여 301 IU/L까지도달했으나같은날호산구는 4% 로이미감소해있어검색조건을만족하지못하였다. 따라서호산구 수치와 ALT 수치상승의시기차가있음을고려하여, 하루가아닌 일정한기간내의검사값을반영하여검색하는것을시도해볼수 있겠다. DRESS 증후군을유발하는원인약물은다양하나알로푸리놀, 항경련제, 항생제가가장흔하다고알려져있으며, 15 알로푸리놀과 항경련제에의한 DRESS 증후군이전체의절반이넘는다는보고 도있다. 15 보다높은양성예측도로 DRESS 증후군을검출하기위 하여, DRESS 증후군의흔한원인약제의처방을검색조건으로추 가하는것도고려해볼수있겠다. 이연구에서는호산구수치와 ALT 수치, 간호기록문을활용한 DRESS 증후군검출방법의유용성을확인했다. 그러나단일병원 에서 1 년동안수집된혈액검사결과를바탕을수행되었다는한계 점을지니며, 연구대상에포함된 DRESS 환자가 7 명으로적었기 때문에검색조건의민감도에대한신뢰도도떨어진다. 또연구기 간동안약물과민반응관련진단명이있는환자모두와알레르기 내과및피부과에의뢰된사례전수를조사하였으나, 타진료과에 서의뢰가되지않아 7 명이외의다른 DRESS 환자가누락되었을 가능성도배제할수는없다. 연구설계에있어서도대상환자전체 에대해여러검색기준을가지고전향적으로 DRESS 발생가능성 을검토한것이아닌이미진단받은환자의의무기록탐색을통해 귀납적으로증명한연구이므로, 결과에서제시하는검색조건을 임상적으로최적이라고보기에는부족한부분이있다. 그럼에도이 와같은선행연구를통하여대규모의인력과노력, 그리고시간이 필요한전향적연구전에비교적간단한방법으로그가능성을가 늠하여볼수있을것이다. 아직부족한민감도및양성예측도역시 이연구결과가임상적으로널리사용되는것에제한점으로작용 하지만, 이는후속연구를통해보다많은수의 DRESS 환자를포함 하는대규모집단에서저자들이제시한검색조건에약제사용기 록및생체지표등여러다른조건들을더하여검색조건을발전시 킴으로그임상적유용성을더욱향상시킬수있을것이다. 나아가 이연구가향후전자의무기록을이용한다양한약물유해반응의 자동선별시스템을개발하는데있어선행연구로서하나의방법 을제시할수있기를기대한다. 결론적으로 DRESS 증후군을선별하기위한전자의무기록검색 조건으로호산구상승과 ALT 증가의조합을활용해볼수있으며, 간호기록문의피부증상기술여부를검색조건에추가하면양성예 측도를보다향상시킬수있다. REFERENCES 1. Pichler WJ, Adam J, Daubner B, Gentinetta T, Keller M, Yerly D. Drug hypersensitivity reactions: pathomechanism and clinical symptoms. Med Clin North Am 2010;94:645-64. 2. Fiszenson-Albala F, Auzerie V, Mahe E, Farinotti R, Durand-Stocco C, https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.3.149 153
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