대한내과학회지 : 제 78 권제 5 호 2010 만성 B 형간염치료에있어엔테카비어, 클레부딘의효과비교 국민건강보험공단일산병원내과 김동환 김선혜 김정호 박병규 서정훈 조용석 최종원 이천균 Comparison of entecavir and clevudine for treatment of chronic hepatitis B Dong Hwan Kim, M.D., Sun Hye Kim, M.D., Jeong Ho Kim, M.D., Byung Kyu Park, M.D., Jeong Hun Suh, M.D., Yong Suk Cho, M.D., Jong Won Choi, M.D., and Chun Kyon Lee, M.D. Department of Internal Medicine, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, Goyang, Korea Background/Aims: Entecavir (ETV) and clevudine (CLV) are potent inhibitors of hepatitis B virus (HBV) DNA polymerase and have demonstrated clinical efficacy. No comparative study has reported on these two medications among patients with naïve chronic hepatitis B (CHB). We assessed the clinical outcome of CHB patients treated with either ETV or CLV. Methods: A nonrandomized comparative study was conducted retrospectively. The clinical results from treatments of either 0.5 mg ETV (n=56) or 30 mg CLV (n=45) were analyzed during a 1 year period. The median reduction in serum HBV DNA, undetectable HBV DNA, HBeAg seroconversion, and normalization of alanine transaminase (ALT) were compared between the two groups. Results: After 1 year on antiviral therapy, the median reduction in serum HBV DNA from baseline to the endpoint was greater in patients in the ETV group than in those in the CLV (5.73 vs. 4.5 log copies/ml, p=0.009) group. ALT normalization occurred in 85.5% (47/55) of the ETV cases and 77.3% (34/40) of the CLV cases (p=0.215). HBV DNA was undetectable in 80.0% (44/55) of the ETV group and 78.0% (32/41) of the CLV group (p=0.505). HBeAg seroconversion occurred in 15.4% (6/39) of those administered ETV and in 14.3% (4/28) administered CLV (p=0.593). Within 12 months, a virological breakthrough was documented in three patients undergoing CLV treatment, and CLV-related myopathy developed in three other patients. Conclusions: ETV and CLV showed excellent antiviral effects in patients with CHB. ETV was superior for viral suppression and showed fewer side effects than CLV. (Korean J Med 78:595-601, 2010) Key Words: Chronic hepatitis B; Entecavir; Clevudine 서론 B형간염바이러스 (HBV) 는전세계적으로 3억 5천만명이만성적으로감염되어있으며이중상당수가간경변이나간 세포암으로진행한다 1). 우리나라에서는그동안예방접종을하였는데도성인의 5% 정도가감염되어있다 2). 만성 B형간염의치료를위한연구가지속적으로이루어지고있지만, 일반적으로바이러스의완전치유는현재까지는 Received: 2009. 8. 29 Accepted: 2009. 12. 22 Correspondence to Chun Kyon Lee, M.D., Department of Internal Medicine, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, 1232 Baiksuk-dong, Ilsan-gu, Goyang-shi, Gyeonggi-do 411-711, Korea E-mail: cklee33@nhimc.or.kr * This study was supported by the research grant from National health insurance corporation Ilsan Hospital. - 595 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 5, 2010 - 어려운실정이다. 그러나최근의보고를따르면혈청 HBV DNA의상승은간경변이나간세포암의발생과관련이있으며, 항바이러스치료를통해서 HBV DNA의증식을억제하면여러합병증이나만성 B형간염진행의위험성을줄일수있는것으로보고되었다 3-5). 엔테카비어 (Entecavir, ETV) 는디옥시구아노신유도체로 in vitro와동물실험에서라미부딘 (lamivudine) 에비하여 300배이상 B형간염바이러스를억제하는것으로알려졌다 6). 클레부딘 (Clevudine, CLV) 은피리미딘유도체로국내에서처음개발된 B형간염치료제이다. 2상연구에서 4주간클레부딘투여후 HBV 억제효과는 24주까지유지되었으며, 12주간투여한임상연구에서도혈청 HBV DNA의증식을현저하게억제하였으며투여중단후에도 6개월까지항바이러스효과가유지되었다 7,8). 엔테카비어와클레부딘두약제모두만성 B형간염에대하여안전성과항바이러스효과를갖는것으로알려졌으나이들약제에대한직접적인비교연구는현재까지없는실정이다. 또한, 현재사용되는여러항바이러스제중에서적절한약제를선택하기위한기준이명확하지않은데이는각약제의효과와관련된요인들에대하여약제간의비교연구가부족하기때문이다. 이에본연구에서는엔테카비어또는클레부딘으로초치료받은만성 B형간염환자들을대상으로치료효과및내성발현과이와관련된요인들에대하여본원내원환자를대상으로후향적으로분석하였다. 대상및방법 1. 대상 2007년 1월부터 2008년 6월까지본원에내원한 18세이상의만성 B형간염환자로과거항바이러스치료의병력이없으며혈청 B형간염표면항원이 6개월이상양성, 혈청 alanine transaminase (ALT) 가 40 U/L 초과, 혈청 HBV DNA가 10 5 copies/ml 이상인경우를대상으로하였다. 아래기준의환자는제외하였다. 비대상성간경변 ( 복수, 간성뇌증, 정맥류의병력이있거나혈청총빌리루빈 2.5 mg/dl 이상, 혈청알부민 3 g/dl 이하또는프로트롬빈시간이정상보다 3초이상증가한경우 ), 혈중크레아티닌이 1.5 mg/dl 이상, 면역억제제등의치료를받는경우, C형또는면역결핍바이러스중복감염인경우, 중증의타질환동반환자, 간세포암또는간이식환자. 2. 방법본연구는후향적비무작위비교연구로, 상기환자는매일 1회엔테카비어 0.5 mg 또는클레부딘 30 mg을 1년간경구복용하였다. 약제투여첫한달은 2~4주간격으로간기능검사를시행하였고, 이후 2~3달간격으로간기능검사, 혈청 HBV DNA, HBe 항원, anti-hbe 항체를측정하여 HBV DNA 음전율과감소정도, HBe 항원소실률, 혈청전환율, ALT 정상화율등을비교하였다. HBe 항원, anti-hbe 항체검사는 enzyme immunoassay 방법 (Dade Behring, Malburg, Germany) 을사용하였고, 혈청 HBV DNA의정량은중합효소연쇄반응법, the COBAS TaqMan 48 analyzer (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) 를이용하였으며최저검출한계는 300 copies/ml 이었다. 정상 ALT 기준은 40 U/L로하였으며 ALT 정상화율은치료후 ALT 값이 40 U/L 이하로감소한경우로정의하였다. HBV DNA 값은 log copies/ml 로변환하였으며 HBV DNA 음전기준은 HBV DNA가 300 copies/ml 이하로감소한경우로정의하였다. 바이러스돌파현상은항바이러스치료로바이러스증식억제가있었던환자에서 HBV DNA가최저치에서다시 10배이상상승하는경우로정의하였다. 3. 통계분석모든통계분석은 SPSS ver. 13.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) 을이용하였으며연속성변수의비교는 Mann-Whitney U-test 를범주형변수는 chi-square test 또는 Fisher s exact test를이용하였다. 모든분석에서 p 값이 0.05 미만인경우를통계학적으로유의하다고판단하였다. 결과 1. 환자의임상적특징대상환자는총 101명으로엔테카비어를투여한군과클레부딘을투여한군은각각 56명, 45명이었다. 나이의중앙값은 46세 ( 범위, 24~69) 와 47세 ( 범위, 22~76) 였으며남성비율은 60.7% (34/56명) 와 62.2% (28/45명) 이었다. 치료전혈청 ALT의중앙값은각각 130 U/L ( 범위, 49~2,275) 와 101 U/L ( 범위, 48~1,871) 였으며혈청 HBV DNA의중앙값은 8.41 log copies/ml ( 범위, 5.2~9.1) 와 7.64 log copies/ml ( 범위, 5.2~9.0) 이었고, HBe 항원양성이 71.4% (40/56 명 ) 와 62.2% (28/45명) 로두치료군간에성별분포, 나이, 치료전혈청 ALT, HBV DNA 및 HBe 항원양성등비교인자간에유의한차이는없었다. - 596 -
- Dong Hwan Kim, et al. Entecavir and Clevudine for treatment of Chronic Hepatitis B - Table 1. Baseline characteristics of patients in the ETV and CLV groups ETV group (n = 56) Total patients HBe Ag positive patients CLV group (n = 45) ETV group (n = 40) CLV group (n=28) Age, yr, median (range) 46 (24~69) 47 (22~76) 0.464 * 44 (24~67) 47 (22~76) 0.303 * Male gender, n (%) 34 (60.7) 28 (62.2) 0.521 21 (52.5) 16 (57.1) 0.448 Cirrhosis, n (%) 13 (23.2) 6 (13.3) 0.157 4 (10.0) 2 (7.1) 0.519 HBe Ag +, n (%) 40 (71.4) 28 (62.2) 0.221 HBV DNA, log copies/ml, median (range) 8.41(5.2~9.1) 7.64 (5.2~9.0) 0.064 * 8.68 (5.2~9.1) 8.11 (5.2~9.0) 0.061 * Serum ALT, U/L, median (range) 130 (49~2275) 101 (48~1871) 0.176 * 134.5 (50~1308) 101 (52~1594) 0.161 * Serum total bilirubin, mg/dl, median (range) 1.05(0.3~6.0) 0.9 (0.4~8.6) 0.393 * 1.0 (0.3~6.0) 0.9 (0.4~7.8) 0.161 * ALT, alanine transaminase; ETV, entecavir; CLV, clevudine; * Mann-Whitney U-test. HBe 항원양성환자만을대상으로하였을때엔테카비어를투여한군과클레부딘을투여한군은각각 40명, 28명이었으며나이의중앙값은 44세 ( 범위, 24~67) 와 47세 ( 범위, 22~76), 남성비율은 52.5% (21/40명) 와 57.1% (16/28명), 치료전혈청 ALT의중앙값은 134 U/L ( 범위, 50~1,308) 와 101 U/L ( 범위, 52~1,594), 혈청 HBV DNA의중앙값은 8.68 log copies/ml ( 범위, 5.2~9.1) 와 8.11 log copies/ml ( 범위, 5.2~9.0) 로역시 비교인자간에유의한차이는없었다 ( 표 1). 2. 치료에따른바이러스적, 생화학적효과 1) HBV DNA 의음전율및감소정도전체환자를대상으로하였을때 HBV DNA 음전율은치료 6개월째엔테카비어군과클레부딘군에서 60.4% (32/53명) 와 72.7% (32/44명) 를 (p=0.144), 치료 12개월째 80.0% (44/55명) Table 2. Comparison of efficacy between the ETV and CLV groups Total patients HBeAg positive patients ETV group (n=56) CLV group (n=45) ETV group (n=40) CLV group (n=28) Undetectable HBV DNA, n (%) * 6 months 32/53 (60.4) 32/44 (72.7) 0.144 19/37 (51.4) 19/27 (70.4) 0.101 12 months 44/55 (80.0) 32/41 (78.0) 0.505 28/39 (71.8) 21/25 (84.0) 0.207 Mean reduction of HBV DNA, log copies/ml, median (range) 6 months 5.21 (1.74~6.96) 4.66 (2.18~7.17) 0.366 5.48 (2.83~6.96) 5.15 (2.86~7.17) 0.653 12 months 5.73 (3.15~6.96) 4.50 (2.15~6.96) 0.009 6.29 (3.15~6.96) 4.66 (3.35~6.96) 0.039 Normalization of ALT, n (%) 6 months 43/56 (76.8) 39/45 (86.7) 0.157 30/40 (75.0) 25/28 (89.3) 0.122 12 months 47/55 (85.5) 34/40 (77.3) 0.215 33/39 (84.6) 23/28 (82.1) 0.521 HBe Ag loss, n (%) 6 months 12/38 (31.6) 7/28 (25.0) 0.381 12 months 15/37 (40.5) 12/25 (48.0) 0.374 Seroconversion, n (%) 6 months 6/38 (15.8) 6/28 (21.4) 0.392 12 months 6/39 (15.4) 4/28(14.3) 0.593 ETV, entecavir; CLV, clevudine; ALT, alanine transaminase; * serum HBV DNA <300 copies/ml; serum ALT< 40 U/L; Mann- Whitney U-test. - 597 -
- 대한내과학회지 : 제 78 권제 5 호통권제 597 호 2010 - 와 78.0% (32/41명) 를보였다 (p=0.505). HBV DNA 감소정도는치료 6개월째 5.21 log copies/ml 와 4.66 log copies/ml 를 (p=0.366), 치료 12개월째 5.73 log copies/ml 와 4.50 log copies/ml의감소를보였다 (p=0.009). HBe 항원양성환자만을대상으로하였을때 HBV DNA 음전율은치료 6개월째엔테카비어군과클레부딘군에서 51.4% (19/37명) 와 70.4% (19/27명) 를 (p=0.101), 치료 12개월째 71.8% (28/39명) 와 84.0% (21/25명) 를보였고 (p=0.207), HBV DNA 감소정도는치료 6개월째 5.48 log copies/ml 와 5.15 log copies/ml (p=0.653), 치료 12개월째 6.29 log copies/ml와 4.66 log copies/ml 의감소를보였다 (p=0.039, 표 2). 2) ALT 정상화율전체환자를대상으로하였을때 ALT 정상화율은치료 6 개월째엔테카비어군과클레부딘군에서 76.8% (43/56명) 와 86.7% (39/45명) 를 (p=0.157), 치료 12개월째 85.5% (47/55명) 와 77.3% (34/40명) 를보였다 (p=0.215). HBe 항원양성환자만을대상으로하였을때치료 6개월째 75.0% (30/40명) 와 89.3% (25/28명) 를 (p=0.122), 치료 12개월째 84.6% (33/39명) 와 82.1% (23/28명) 를보였다 (p=0.521) ( 표 2). 3) HBe 항원의소실과혈청전환율치료전 HBe 항원양성환자중치료 6개월째엔테카비어군과클레부딘군에서 31.6% (12/38명) 와 25.0% (7/28명) 의 HBe 항원소실을보였고 (p=0.381), 치료 12개월째 40.5% (15/37명) 와 48.0% (12/25명) 를보였으며 (p=0.374) HBe 항원의 Anti-HBe 항체로의혈청전환율은치료 6개월째엔테카비어군과클레부딘군에서 15.8% (6/38명) 와 21.4% (6/28명) 를 (p=0.392), 치료 12개월째 15.4% (6/39명) 와 14.3% (4/28 명 ) 를보였다 (p=0.593) ( 표 2). 4) 바이러스돌파현상바이러스돌파현상은 12개월간의추적관찰기간에엔테카비어군에서는없었으며클레부딘군중 3명의환자에서치료 12개월에나타났다. 3명모두치료 6개월에바이러스반응과치료 3개월에생화학반응이있었던환자였으며이중 2명이 HBe 항원양성환자였다. 한명은치료 12개월에 HBV DNA가 4.59 log copies/ml 로상승하였으며생화학반응은유지되던중치료 15개월째 HBV DNA가 6.99 log copies/ml 로상승하고내성변이종 (rtm204v/i+rtl80v/i) 이확인되어아데포비어 (adefovir) 단독치료로바꾸었다. 다른한명은치료 9 개월에 HBV DNA가 2.66 log copies/ml 로상승하였고, 치료 12개월에 4.52 log copies/ml 로 10배이상상승하며치료 15 개월째 ALT 가 71 U/L 로정상치를넘어섰다. 치료 15개월에내성변이종 (rtm204v/i+rtl180m) 이확인되어라미부딘 (lamivudine) 과아데포비어병용투여로투약변경하였다. 세번째환자는치료 9개월에 HBV DNA가 2.51 log copies/ml 로상승하였다가치료 12개월에 4.71 log copies/ml 로 10배이상증가하였으며 ALT는정상치를유지하였다. 치료 14개월에내성변이종 (rtm204v/i+rtl80v/i+rta181v/t) 이확인되어엔테카비어로투약변경하였다. 5) 이상반응 12개월간의추적관찰기간중약물중단이나교체를해야할정도의부작용은엔테카비어군에서는관찰되지않았다. 클레부딘군에서는치료 12개월에 creatine kinase (CK, 정상범위 38~174 U/L) 가 2배이상상승하며근육통, 하지근력저하등의증상을호소하는환자가 3명있었다. 이들은모두 HBV DNA 음전후바이러스반응이유지되고 ALT는정상치를보였다. 이중 43세남자환자는치료 12개월에다른간기능검사는정상이었으나 aspartate transaminase (AST) 만 156 U/L 로증가하였으며전신의근육통을호소하였다. 2주후시행한추적검사상 CK가 1672 U/L, lactate dehydrogenase (LDH, 정상범위 98~192 U/L) 424 U/L로증가소견보여 ETV로투약변경하였으며투약변경 3개월에주관적인증상은호전되었으며 CK 588 U/L, LDH 446 U/L 소견을보였다. 다른 38 세남자환자는치료 12개월에양하지의저린느낌과구역을호소하였으며 CK 1245 U/L, AST 61 U/L로 2개월의추적관찰동안 CK 296 U/L, AST 33 U/L로호전되던중 15개월에다시 CK 759 U/L, AST 53 U/L 소견을보이며증상지속되어 ETV로투약변경하였다. 투약변경 2개월에 CK 120 U/L, AST 22 U/L로정상소견보였으며주관적증상호소또한없었다. 마지막 47세남자환자는치료 12개월에전신무력감을호소하였으며 CK가 487 U/L로 2배이상상승하여 ETV로투약변경하였으며 1달후 CK 536 U/L, 2달후 CK 377 U/L 소견을보였다. 고찰경구용뉴클레오티 ( 시 ) 드유사체는 B형간염바이러스 (HBV) DNA 중합효소와경쟁적으로작용함으로써바이러스증식을억제하여만성 B형간염의치료제로이용되고있다. - 598 -
- 김동환외 7 인. 만성 B 형간염에서엔테카비어와클레부딘비교 - 엔테카비어는만성 B형간염환자를대상으로한 48주치료임상연구결과, 6.9 log copies/ml 의혈청 HBV DNA 감소, 67% 의 HBV DNA 음전율 (300 copies/ml 이하 ), 22% 의 HBe 항원소실률과 21% 의혈청전환율및 68% 의 ALT 정상화율을보였다. 장기치료시 (2~5년 ) 90% 이상의 HBV DNA 음전율과 90% 내외의 ALT 정상화율, 3년치료시약 40% 정도의혈청전환율과 1% 내외의내성발현율이보고되고있다 9-15). 클레부딘은피리미딘유사체 [1-deoxy-2-fluoro-L-arabino-furanosy l) thymine] 로써강력한항바이러스작용을보이며, 활성화된 triphosphate 형태가 HBV DNA 중합효소를억제한다. 아직임상자료가충분하지못하나클레부딘 30 mg을 48주투여시 HBV DNA 음전율이 HBe 항원양성은 82%, HBe 항원음성은 100%, ALT 정상화율은각각 89% 와 100%, 그리고 16% 의 HBe 항원소실률과 13% 의혈청전환율이보고되었으나아직장기치료자료는없는형편이다 8,16-19). 현재까지기존의항바이러스제에비해항바이러스효과가우월한것으로평가받고있는엔테카비어와클레부딘의치료효과를직접비교한국내연구는거의없었다 20,21). 본연구에서는엔테카비어와클레부딘의 12개월간의치료후의효용성을각각분석하였다. 연구결과엔테카비어와클레부딘모두에서효과적인항바이러스효과를확인할수있었다. 두약제간비교에서는 1년투여시각각 HBV DNA의음전율, 혈중 ALT 정상화율, HBe 항원의소실률, 혈청전환율은유의한차이를보이지않았으며혈청 HBV DNA 감소정도만이엔테카비어에서통계학적으로유의하게높았다. HBe 항원양성환자만을대상으로하였을때도 1년투여시 HBV DNA 감소정도가엔테카비어에서통계학적으로유의하게높았다. 본연구에서 6, 12개월째의 HBe 항원의혈청전환율은기존과유사한결과가관찰되었으나 HBe 항원의소실률은상대적으로높았다 15,22). 이에대하여는더많은환자를대상으로재평가되어야하리라생각된다. 만성 B형간염과같이오랫동안투약이필요한치료제에있어서는약제내성발현이나이상반응과같은내약성또한약제평가에있어서중요하다. 이면에서의두약제를비교하여보면엔테카비어는약제내성이나투약중단이요구될정도의이상반응이나타나지않았지만, 클레부딘의경우내성변이종의발현에따른바이러스돌파현상이나치료종료를요하는근육병증의이상반응을경험하였다. 최근초치료환자의경우에서도많게는 12개월치료시 10% 의클레부딘내성발현율이보고되었고 22), 2009년간학회에서클레 부딘관련근육병증에대한기관별임상예들이보고된바발생률이 2~10% 로투약 9개월이후발병하여투약기간이길어지면그빈도가증가하였고, 증상으로는근무력 ( 특히하지및상지근위부근육 ) 및근육통이발생하고 CK가 2배이상상승하는소견을보여본기관에서경험한증례와유사하였다 21,23-26). 본연구의제한점이라면단일기관에서이루어진소규모연구로, 특히 HBe 항원양성환자는환자수가충분하지못한단점이있다. 또한, 후향적비무작위비교연구로관찰기간중검사를시행하지않은경우가있었고, 이처럼측정값이없는경우통계학적검정에서제외하여각개월별전체환자수가달랐다. 결론적으로, 본연구에서는만성 B형간염환자에서엔테카비어와클레부딘의 12개월간의치료효과를비교하여보았으며대상환자가충분하지는않았지만두군모두에서우수한항바이러스효과를확인할수있었다. 바이러스증식억제는엔테카비어에서더높았으며, 내성발현율, 이상반응발생은클레부딘이더많았다. 그러나본연구가단일기관에서후향적으로이루어진연구로써그한계를해결하기위한전향적, 다기관연구가요구된다. 요약목적 : 엔테카비어 (ETV) 와클레부딘 (CLV) 은모두만성 B 형간염에대하여충분한안전성과항바이러스효과를갖는것으로알려졌으나, 이들약제에대한직접적인비교연구는현재까지없는실정으로본연구에서는엔테카비어또는클레부딘으로초치료받은만성 B형간염환자들을대상으로 12개월간의치료효과에대하여분석하였다. 방법 : 본연구는후향적비무작위비교연구로 101명의초치료환자를대상으로매일 1회엔테카비어 0.5 mg 또는클레부딘 30 mg을각각 1년간경구투여하였으며치료 1년동안의 HBV DNA 음전율과감소정도, HBe 항원소실률, 혈청전환율, ALT 정상화율등을비교하였다. 결과 : 엔테카비어또는클레부딘의 1년투여후 HBV DNA 의음전율은 80.0% (44/55명) 와 78.0% (32/41명)(p=0.505), HBV DNA 감소정도는 5.73 log copies/ml 와 4.50 log copies/ml (p=0.009), 혈중 ALT 정상화율은 85.5% (47/55명) 와 77.3% (34/40명) (p=0.215) 였다. HBe 항원양성환자는엔테카비어또는클레부딘의 1년투여후 HBV DNA의음전율은 71.8% (28/39명) 와 84.0% (21/25명)(p=0.207), 혈중 ALT 정상화율은 - 599 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 5, 2010-84.6% (33/39명) 와 82.1% (23/28명)(p=0.521), HBe 항원소실률은 40.5% (15/37명) 와 48.0% (12/25명)(p=0.374), 혈청전환율은 15.4% (6/39명) 와 14.3% (4/28명)(p=0.593) 였다. 엔테카비어군에서는바이러스돌파현상이나이상반응발생이없었고, 클레부딘군에서는 3명의환자에서치료 12개월에내성변이종에의한바이러스돌파현상이나타났고, 근육병증의이상반응은치료 12개월에 3명의환자에서나타났으며클레부딘투약중지후모두회복되었다. 결론 : 엔테카비어와클레부딘모두에서우수한항바이러스효과를확인할수있었으며바이러스증식억제는엔테카비어에서약간더높았으며, 내성발현율, 이상반응발생은클레부딘이더많았다. 중심단어 : 만성 B 형간염 ; 엔테카비어 ; 클레부딘 REFERENCES 1) Kao JH, Chen DS. Global control of hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis 2:395-403, 2002 2) 정인두, 박능화, 김병철, 박지현, 서광현, 김대현, 주광로, 김도하. HBeAg 음성만성 B 형간질환에서 Lamivudine 의치료효과. 대한간학회지 9:69-78, 2003 3) Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 130:678-686, 2006 4) Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, Huang GT, Iloeje UH. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 295:65-73, 2006 5) Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, Tanwandee T, Tao QM, Shue K, Keene ON, Dixon JS, Gray DF, Sabbat J. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 351:1521-1531, 2004 6) Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, Cianciara J, Rizzetto M, Schiff ER, Pastore G, Bacon BR, Poynard T, Joshi S, Klesczewski KS, Thiry A, Rose RE, Colonno R, Hindes RG. A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in Lamivudinerefractory chronic hepatitis B patients. Gastroenterology 129: 1198-1209, 2005 7) Lee HS, Chung YH, Lee K, Byun KS, Paik SW, Han JY, Yoo K, Yoo HW, Lee JH, Yoo BC. A 12-week clevudine therapy showed potent and durable antiviral activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 43:982-988, 2006 8) Marcellin P, Mommeja-Marin H, Sacks SL, Lau GK, Sereni D, Bronowicki JP, Conway B, Trepo C, Blum MR, Yoo BC, Mondou E, Sorbel J, Snow A, Rousseau F, Lee HS. A phase II dose-escalating trial of clevudine in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 40:140-148, 2004 9) Matthews SJ. Entecavir for the treatment of chronic hepatitis B virus infection. Clin Ther 28:184-203, 2006 10) Levine S, Hernandez D, Yamanaka G, Zhang S, Rose R, Weinheimer S, Colonno R. Efficacies of entecavir against lamivudine-resistant hepatitis B virus replication and recombinant polymerases in vitro. Antimicrob Agents Chemother 46:2525-2532, 2002 11) Lampertico P. Entecavir versus lamivudine for HBeAg positive and negative chronic hepatitis B. J Hepatol 45:457-460, 2006 12) Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, DeHertogh D, Wilber R, Zink RC, Cross A, Colonno R, Fernandes L. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B. N Engl J Med 354:1011-1020, 2006 13) Gish RG, Lok AS, Chang TT, de Man RA, Gadano A, Sollano J, Han KH, Chao YC, Lee SD, Harris M, Yang J, Colonno R, Brett-Smith H. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 133: 1437-1444, 2007 14) Colonno RJ, Genovesi EV, Medina I, Lamb L, Durham SK, Huang ML, Corey L, Littlejohn M, Locarnini S, Tennant BC, Rose B, Clark JM. Long-term entecavir treatment results in sustained antiviral efficacy and prolonged life span in the woodchuck model of chronic hepatitis infection. J Infect Dis 184:1236-1245, 2001 15) Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, Lok AS, Han KH, Goodman Z, Zhu J, Cross A, DeHertogh D, Wilber R, Colonno R, Apelian D. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 354:1001-1010, 2006 16) Korba BE, Furman PA, Otto MJ. Clevudine: a potent inhibitor of hepatitis B virus in vitro and in vivo. Expert Rev Anti Infect Ther 4:549-561, 2006 17) Lim SG, Krastev Z, Ng TM, Mechkov G, Kotzev IA, Chan S, Mondou E, Snow A, Sorbel J, Rousseau F. Randomized, double-blind study of emtricitabine (FTC) plus clevudine versus FTC alone in treatment of chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 50:1642-1648, 2006 18) Yoo BC, Kim JH, Chung YH, Lee KS, Paik SW, Ryu SH, Han BH, Han JY, Byun KS, Cho M, Lee HJ, Kim TH, Cho SH, Park JW, Um SH, Hwang SG, Kim YS, Lee YJ, Chon CY, Kim BI, Lee YS, Yang JM, Kim HC, Hwang JS, Choi SK, Kweon YO, Jeong SH, Lee MS, Choi JY, Kim DG, Kim YS, Lee HY, Yoo K, Yoo HW, Lee HS. Twenty-four-week clevudine therapy showed potent and sustained antiviral activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 45:1172-1178, 2007 19) 고순영, 권소영, 최원혁, 김병국, 이창용. 만성 B 형간염환자에서클레부딘치료의항바이러스효과에관한연구. 대한간학회지 14(3 Suppl):S42, 2008 20) 설혜령, 김형준, 이현웅, 김성진, 정선주, 황승재, 최창환, 오형철, 김정욱, 도재혁, 김재규, 장세경, 박실무. 치료경험이없는 - 600 -
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