우르소데옥시콜산보다메커니즘업그레이드, 원발성담즙성담관염치 료제오칼리바 머리말 저자최병철 약학정보원학술자문위원 인터셉트파마슈티컬스 (Intercept Pharmaceuticals) 의오칼리바 (Ocaliva TM, 성분명 : 오베티콜산, obeticholic acid) 는파네소이드 X 수용체 (farnesoid X receptor, FXR) agonist로서 2016년미 FDA에서 우르소데옥시콜산 (ursodeoxycholic acid, UDCA) 에불충분한반응을보였거나내약성이없는환자의원발성담즙성담관염치료제로 UDCA와의병용요법 으로승인되었으며국내에는아직소개되지않았다. Ocaliva TM (obeticholic acid) 원발성담즙성담관염 (primary biliary cholangitis, PBC) 은원발성담즙성간경변증 (primary biliary cirrhosis, PBC) 이라고도하는데, 만성담즙정체를특징으로하는자가면역간질환이다. 중년여성에서호발하며유병률은백만명당 40~400명으로북유럽에서가장흔하다. 적절한치료없이는말기간경변증으로진행하나조기진단과적절한치료를통해양호한예후를기대할수있다. 기존의 PBC 치료제로 1997년에미 FDA 승인된 UDCA가유일한약제였으나, UDCA는절반정도의환자에게서만효과가있고 5~10% 는 UDCA에내약성이없으며 40% 의환자들은 UDCA 투약으로 ALP (alkaline phosphatase) 나빌리루빈의수치를적절하게감소키지못하였다. 아울러, 일부환자들의경우최적의반응을나타내지않거나불내성을나타내는관계로사망등의위험성증가를감수해야했다.
2/14 오칼리바는 FXR ligand 로서케노데옥시콜산 (chenodeoxycholic acid, CDCA) 보다약 100 배강력하고담즙 산의생성과분비, 염증, 섬유증, 대사경로를조절한다. 또한 FXR 을표적으로하여간으로부터의담즙흐름 을높이고간의담즙산생성을억제하여간이담즙산에노출되는것을감소시키는기전을가지고있다. 따라서, 오칼리바는 UDCA 와는다른기전으로증가되어있는담즙산을감소시키기때문에담즙정체와관련 된간질환에있어 UDCA 소개후 20 년만의희소식이라할수있다. 원발성담즙성담관염 (primary biliary cholangitis, PBC) 은어떤질환인가? 원발성담즙성담관염또는원발성담즙성간경화증 (primary biliary cirrhosis) 은드물게발생하며만성적으로간내담관에염증을일으키는질환이다. 즉, 간에있는소담관 ( 소담도, 담세관, bile canaliculi) 의만성적인염증과섬유화때문에생긴협착으로, 담즙배설에장애가생겨담즙이간내에정체되고간실질세포 (parenchymal cell) 에손상이발생하며결국간경변이진행되면반흔조직이늘어나이로인해간기능이상실된다. PBC 는주로여성에게많이발생하며 40 세이상의여성 1,000 명중약 1 명꼴로발생하는것으로추정된다. 미국에서는 1988 년부터이질환이여성에서 C 형간염에이어두번째로높은간이식원인이라고알려져 있다. PBC는일반건강검진에서알칼리인산화효소 (alkaline phosphatase, ALP) 가증가되어발견되는경우가많다. 처음에는손-발바닥이나전신의가려움증외에증상이없는경우가많다. 몇개월또는몇년이지나게되면황달이나피부노출부위가검게변하는증상이나타난다. 또다른초기증상으로는지방소화에중요한역할을하는담즙분비의장애때문에지방성설사를하는경우도있다. 또한지용성비타민흡수장애로여러증상이나타나는데, 비타민 K 흡수장애로쉽게멍이드는증상이나타나거나, 비타민 D 흡수장애로뼈에통증을느끼는구루병이나타날수도있다. 또한비타민 A 흡수장애로야맹증, 비타민 E와필수지방산흡수장애로피부염등도나타날수있다. 시간이지나면이러한증상들이더욱진행되어간기능부전이나간문맥압 (portal hypertension) 항진, 복수 ( 腹水, ascites) 가나타나게된다. 담도계 (biliary system) 는어떤역할을하는가? 담도계는해부학적으로담낭 (gallbladder) 과담관 (bile duct) 으로구성되어있으며간에서생성된담즙을담낭에서농축하고십이지장으로배출하여음식물중지방질의소화와흡수에필수적인역할을하며빌리루빈, 콜레스테롤및중금속등의노폐물배설에있어서도중요한역할을한다.
3/14 음식물중지방질의소화와흡수간에서생성된담즙 (bile juice) 은담낭에서농축되어있다가지방질이십이지장에들어오면콜레시스토키닌 (cholecystokinin) 등에의해담낭이수축하고오디괄약근 (sphincter of Oddi) 이이완되면서십이지장으로배출되어서지방의소화를돕는다. 지방의소화는담즙중담즙산 (bile acid) 또는담즙산염 (bile salt) 과췌장액의지방분해효소 (lipase, colipase) 에의한다. 담즙산 (bile acid) 은수용성용액에서는세제 (detergent) 로작용하며, 지방산 (fatty acid), 모노글리세라이드 (monoglyceride), 콜레스테롤및다른지방들과악 2 mm 이상의농도에서분자의응집을이루어 micelle ( 작은입자, 미포 ) 를형성한다. Micelle 은담즙산의전하 (electrical charges) 때문에미즙 (chyme) 에서반용해상태로존재한다. 큰지방입자 가췌장액의 lipase 에의해잘분해될수있도록유화 (emulsify) 하는역할을하며결국장관점막으로운반되 어혈액으로흡수되도록한다. 한편, 콜레스테롤은단독으로수용성환경에서거의용해되지않고담즙내에서지방의농도와담즙산, 레시틴 (lecithin) 의상대적분자농도에의해결정된다. 따라서담즙성분들은정상비율하에서는용해성혼합미포 (mixed micelle) 를형성하지만비정상적비율하에서는담즙내에서콜레스테롤결정 (crystal) 의침전을촉진시킨다. 노페물배출담즙은혈액으로부터여러가지중요한노폐물의배출을위한수단으로작용하는데, 특히혈색소의최종산물인빌리루빈 (bilirubin) 과과잉의콜레스테롤이이에해당된다. Bilirubin은담즙색소의중요한구성성분으로, 적혈구의헤모글로빈 (hemoglobin) 이간과비장에있는세망내피계 (reticuloendothelial system) 에서대사되어헴 (heme) 으로부터생성된다. Bilirubin은일차적으로알부민 (albumin) 과결합된불용성 (insoluble) 비포합형빌리루빈 (unconjugated bilirubin) 으로되어혈류를따라간으로운반되며, 알부민과분리되면서동모양혈관 (sinusoid) 세포막을통과하여간세포내로들어간다. 이어간세포내내형질세망 (endoplasmic reticulum) 에서글루쿠론산 (glucuronic acid) 과포합되어포합형빌리루빈 (conjugated bilirubin) 인빌리루빈디글루쿠로니드 (bilirubin diglucuronide) 가되면서수용성을갖게되어담세관으로분비된다. 담즙 (bile juice) 은어떻게생성되고분비되는가? 담즙의분비는크게담즙의생성, 담낭에서의저장및농축, 그리고소장으로의배출과정으로구분할수있
4/14 다. 간세포는 1 일담즙을약 600 ml (0.5~1 L, 평균 0.42 ml/min) 생성하며그중약 0.5 g 의담즙산을 합성한다. 생성된담즙은담낭에저장되는데, 담낭점막에서수분과전해질이흡수되어 5~20 배정도로농축 되기때문에 30~60 ml 용량의담낭이라면대량분비되는담즙을충분히수용할수있다. 담즙의생성 담즙은수분 (82%), 담즙산염 (12%), 비에스테르화된콜레스테롤 (0.7%), 레시틴과다른인지질 (4%), 담즙색 소및무기염등으로구성되어있다. 담즙에포함된전해질은주로 Na +, Cl -, HCO 3 - 등이며이러한전해질의 조성은담즙분비율에따라변하는데, 분비율이증가되면 Cl -, HCO 3 - 의농도가증가하고결국 HCO 3 - 로인해 담즙의 ph 가높아진다. 담즙산은주로일차담즙산 (primary bile acid) 으로콜산 (cholic acid), 케노데옥시콜산 (chenodeoxycholic acid, CDCA) 이있고, 이차담즙산 (secondary bile acid) 으로데옥시콜산 (deoxycholic acid) 및리토콜산 (lithocholic acid) 이있다. 일차담즙산인 cholic acid와 chenodeoxycholic acid (CDCA) 는간에서콜레스테롤의스테로이드핵에 -OH 기와 -COOH기를첨가하여수용성이높은담즙산으로합성되며, 글라이신 (glycine) 이나타우린 (taurine) 과합쳐져서담즙으로배설된다. 정상적인담즙에서는 glycine과 taurine의비율이 3:1 가량이나, 담즙울체에있는경우에는황산염 (sulfate) 과글루쿠론화합물 (glucuronide) 에포합된담즙산의비율이증가하는것을흔히볼수있다. 이차담즙산인 deoxycholic acid과 lithocholic acid은일차담즙산이소장에서장내세균에의해대사되어합성된다. Lithocholic acid는 deoxycholic acid에비해장에서불충분하게흡수된다. 그밖에소량으로검출되는이차담즙산으로는 CDCA의입체이성체 (stereoisomer) 인우르소데옥시콜산 (ursodeoxycholic acid, UDCA), 만성담즙울체성증후군 (chronic cholestatic syndrome) 환자에서생성되거나증가되는여러가지의비정상적인이차담즙산이있다.
5/14 Bile Acid Synthesis 담즙의분비담즙은두단계를통해분비되는데, 초기분비는간세포 (hepatocyte) 에서일어나며미세한담세관 ( 소담관, bile canaliculi) 으로분비된다음담세관에서소엽사이중격 (interlobular septa) 으로들어가고말단의담관 (bile duct) 으로들어가며이후점차적으로더큰담관으로들어가최종적으로총담관 (common bile duct) 에이르게된다. 이곳에서담즙은직접십이지장으로흘러들어가거나또는담낭관 (cystic duct) 을통하여담낭으로들어가농축된다. Bile Duct ( 출처 : www.cancer.net)
6/14 오디괄약근 (sphincter of Oddi) 은공복기에담즙이총담관에서십이지장으로분비되는것을막는역할을한다. 오디괄약근은평활근층으로구성되어있으며십이지장벽에존재하지만십이지장과는기능적으로구분되는데, 오디괄약근의긴장성수축 (tonic contraction) 은십이지장내용물의췌관과담관으로의역류를방지하고, 담낭내에담즙이충만하도록유도한다. 또한오디괄약근의위상성수축 (phasic contraction) 은담즙을십이지장으로내보내는펌프역할도한다. 간에서생성된담즙은간세포막의수송단백질을통하여담관으로배출되어장에서지방소화를돕는작용을 한다. 만약담즙흐름이원할하지않은담즙정체가일어나면, 담즙을구성하고있는담즙산이간내에축적 되어간손상을일으킨다. 담즙산 ( 담즙산염 ) 은어떤기전으로장간재순환 (enterohepatic recirculation) 을하는가? 간에서분비된담즙산은소장에서혈액으로대부분재흡수되는데, 소장의초기부위에서확산 (diffusion) 에 의해점막에서흡수되며원위회장 (distal ileum) 의장관점막에서능동수송 (active transport) 과정에의해서 도흡수된다. 재흡수된담즙산은간문맥 (portal vein) 으로들어가간으로되돌아오면정맥동 (venous sinusoid) 을통하여간세포에대부분흡수되고다시담즙으로분비되는데이를장간재순환 (enterohepatic recirculation) 이라한다. 이러한장간재순환으로담즙산의약 94% 가담즙으로재순환되고, 대변으로배설 되기까지평균약 17 번의순환을할수있다. 매일간에서분비되는담즙의양은담즙산의양에의해크게 좌우되는데, 장간재순환에서담즙산의양이많으면많을수록담즙분비율도증가한다. 간세포에서콜레스테롤로부터 CYP7A1과 CYP8B1 효소에의해합성된일차담즙산은모세담관막 (canalicular membrane) 에존재하는수송단백질인 BSEP (bile salt export pump), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) 및 MDR3 (multidrug resistance protein 3) 을통해담관으로빠져나간다. 이후일차담즙산은장내세균에의해이차담즙산으로변화되고소장에서대부분재흡수되어장간재순환을통해유동세포막 (sinusoidal membrane) 에있는수송단백질인 NTCP (Na + -taurocholate cotransporting polypeptide) 와 OATP (organic anion-transporting polypeptide) 를통해다시간세포내로들어온다. 답즙산은간세포내에서 phase 1 (CYP3A4 효소에의한수산화반응 ) 과 phase 2 (UGT1A1 [uridine diphosphate-glucuronosyl transferase] 과 SULT [sulfotransferase] 효소에의한포합반응 ) 에의해대사된다. 즉, 담즙산생성과대사과정은 phase 0 ( 간세포내로유입 ), phase 1 ( 수산화반응 ), phase 2 ( 포합반응 ) 및 phase 3 ( 간세포밖으로유출 ) 로구분하는데, phase 1 과 phase 2 는효소에의한해독과정을나타내고 phase 0 과 phase 3 는수송단백질에의한유입및유출과정을의미한다.
7/14 Synthesis and Metabolism of Bile Acid Alkaline phosphatase (ALP) 와 γ-glutamyl transpeptidase (GGT) 는어떤역할을하는가? Alkaline phosphatase (ALP) ALP 는세포막을통한대사물 (metabolite) 의운송에관여하는효소로서담관상피세포 (bile duct epithelium) 뿐만아니라, 뼈, 태반, 신장, 장, 백혈구등에도분포한다. 따라서담즙정체 (cholestasis) 가되면담관세포 에서 ALP 의합성과분비가증가하고, 담즙산의축적역시 ALP 의분비를촉진하는요인이된다. ALP 는비교 적반감기가길기때문에 ( 약 1 주 ) 담도폐쇄의후반기에상승하고, 폐쇄가해결되고난후에도서서히감소한 다. 병적 ALP 의상승은간또는골질환이지만, 임신 3 기혹은청소년기에도생리적으로상승할수있다. γ-glutamyl transpeptidase (GGT) GGT는간세포, 담관세포, 신장세뇨관, 췌장, 장등에분포하는효소로혈중에서의상승기전은 ALP와유사하며간질환외에만성폐쇄성폐질환이나신부전, 심근경색후에도상승할수있다. 원인에관계없이모든간질환에서 GGT가상승할수있는데, 특히알코올성간질환에서 ALP는정상이거나경미하게올라가는반면, GGT는정상상한의 10배이상높은수치를보일수있다. 비알코올성지방간환자의약절반에서도 GGT는정상상한의 2~3배정도로상승한다는보고도있다. GGT의경우간질환에서의특이도는낮은반면, 예민도가높기때문에 ALP 상승의감별에유용한표지자이고, 아미노전이효소상승 (aspartate transaminase/alanine transaminase [AST/ALT] > 2) 소견을참고하면알코올성간질환의진단에도움을준다.
8/14 원발성담즙성담관염 (PBC) 에어떤약제들이사용되는가? Ursodeoxycholic acid (UDCA) 는미 FDA 승인을받은유일한 PBC 치료제이다. UDCA는증상의호전뿐만아니라혈청생화학검사수치도호전시킨다. PBC의가려움증이나고콜레스테롤혈증치료를위하여담즙염흡착제인 cholestyramine을사용할수있고, 지용성비타민부족으로생긴합병증을방지하려면비타민 A와 K 등을정기적으로사용하며, 골연화증과골다공증은칼슘섭취와비타민 D 복용으로호전될수있다. 질환이진행하여간경병증때문에합병증이나타난경우궁극적으로간이식수술이필요하다. UDCA는치료효과가있는경우장기예후가우수하여생존율을향상시키고간이식의필요성을감소시키며정맥류발생을억제한다. Ursodeoxycholic acid (UDCA) 는어떤약제인가? UDCA는인체담즙산의약 2% 를차지하며, 간에서합성되어담즙으로배설된뒤장내미생물에의해대사를받은후간으로재흡수 ( 장간재순환 ) 되는삼차담즙산이다. 담즙울체성간질환은소수성 (hydrophobic) 담즙산 (chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid, lithocholic acid) 이간에축적되어발생하는데, 축적된담즙산은계면활성 (detergent) 작용으로간세포를손상시켜간세포의자멸사 (apoptosis) 를일으킨다. UDCA는친수성 (hydrophilic) 무독성담즙산으로세포막과세포소기관으로부터소수성독성담즙산분자를경쟁적으로제거함으로써, 이들독성담즙산이간세포와담관세포에일으키는손상을예방하는작용을한다. 또한, UDCA는소수성담즙산의소장흡수를경쟁적으로저해함으로써혈청과담즙내의 UDCA 비율을증가시킨다. 아울러, UDCA는담즙분비를촉진하고, 염증및세포의자멸사를억제한다. UDCA의적정치료용량은 13~15 mg/kg/day로, 이보다저용량에서는치료효과가나쁘고고용량에서는치료효과의추가개선이없으며간이나신기능저하에따른용량조절은불필요하다. 치료효과는대부분 6~9개월내에나타나며생화학검사 (ALP, 빌리루빈, Mayo risk score 등 ) 로치료효과를판정한다. 현재합성 UDCA ( 제품명 : 우루사, Ursa) 200~300 mg 1일 3회복용하도록되어있다. Farnesoid X receptor (FXR) 는무엇인가? 핵수용체 (nuclear receptor) 는일종의전사조절인자 (transcriptional regulatory factor) 로리간드 ( 配位子, ligand) 에의한리간드-수용체반응을통해활성화되는것이특징이다. 펩티드리간드에의해반응하는세포외수용체와는달리, 세포내로들어온지용성호르몬혹은리간드와직접결합하여핵안에위치한목표유
9/14 전자까지이동하여전사기전을조절하고해당유전자의발현을조절하는것이주된작용기전으로알려져 있다. 여러핵수용체중 FXR은담즙산 chenodeoxycholic acid (CDCA), cholic acid (CA) 에대한핵수용체로담즙의장간재순환계, 신장, 부신에발현되며, 담즙산생성, 대사및수송에관여하는여러가지유전자발현을조절한다. FXR이결핍되면혈중담즙산농도가증가하고전체담즙산의양이증가하며대변으로의담즙산배출이증가한다. 이는간에서담즙산이생성되는기전을억제하는 feedback 기전이손상되면서담즙산의생성과배설의균형이무너진결과라할수있다. 따라서 FXR은간또는장관에발현되어담즙산생성과분비, 염증, 섬유화그리고대사경로를조절하는세포내주요담즙산수용체 (bile acid receptor, BAR) 라할수있다. FXR의활성은콜레스테롤로부터데노보합성 (de novo synthesis) 을억제하거나간세포로부터담즙산의분비를증가시켜세포내간세포담즙산의농도를감소시킨다. 즉, FXR은간에서담즙산의생성을억제하고담세관 (bile canaliculus) 으로분비시킴으로써담즙산의독성축적을차단한다. 따라서, 담즙산분비 (choleresis) 를증시키는반면, 순환하는담즙저장 (pool) 의크기를제한함으로써담즙산의간세포노출 (hepatic exposure) 을감소시킨다. 담즙산의항상성 (homeostasis) 은장간재순환에의해그균형을이루는데, 간세포에서담즙산에의해 FXR이활성화되면 retinoid X receptor (RXR) 와함께 SHP (short heterodimer partner) 로되어 CYP7A1 유전자발현을억제함으로써담즙산생성을억제시킨다. 또한 fibroblast growth factor 19 (FGF19) 는간세포의세포막에있는 fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) 에결합하여 SHP를통해서도담즙산합성을억제한다. 회장세포 (ileal enterocyte) 에서는담즙산에의해 FXR이활성화되면 retinoid X receptor (RXR) 와함께 SHP를이루어 ASBT (apical sodium dependent bile acid transporter) 를억제함으로써간에서분비된담즙산의흡수를차단한다.
10/14 Homeostasis of Bile Acid ( 출처 : http://ajpgi.physiology.org/content/306/1/g13) 오칼리바는언제어떻게승인되었는가? 인터셉트파마슈티컬스 (Intercept Pharmaceuticals) 의오칼리바 (Ocaliva TM, 성분명 : 오베티콜산, obeticholic acid) 는파네소이드 X 수용체 (farnesoid X receptor, FXR) agonist로서, 2016년 4월미 FDA에서 우르소데옥시콜산 (ursodeoxycholic acid, UDCA) 에불충분한반응을보였거나내약성이없는환자의원발성담즙성담관염치료제로 UDCA와의병용요법 으로승인되었으며국내에는아직소개되지않았다. 오칼리바는원발성담즙성담관염이외에도비알코올성지방간염, 원발성경화성담관염, 담도폐쇄같은다른 만성간질환치료제로개발이진행중이며, 미 FDA 는간섬유증을동반한비알코올성지방간염 (non alcoholic steatohepatitis, NASH) 에대한획기적치료제로지정한바있다. 이약제는 1 일 1 회 1 정 (5 mg) 으로시작하고 3 개월후 ALP 및 / 또는 total bilirubin 수치가개선되지않으면 2 정 (10 mg) 까지증량할수있다. 가장일반적부작용으로는가려움, 피로, 복부통증, 인후통, 졸음, 변비등 이보고되었으며미 FDA 는담관이완전히막힌환자의경우는오칼리바를투여해서는안된다고경고하였다. 오칼리바는어떤약리기전을가지고있는가? Obeticholic acid (OCA) 는일차담즙산인 chenodeoxycholic acid(cdca) 의반합성유사체로 6α
11/14 -ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA) 의화학적구조를가지고항담즙울체 (anti-cholestatic), 항염증 (anti-inflammatory), 항섬유화 (anti-fibrotic) 작용을하며, 원발성담즙성담관염외에도비알코올성지방간염 (NASH), 문맥성고혈압 (portal hypertension) 그리고담즙성설사 (bile acid diarrhea) 등여러간질환에도연구가진행되고있다. FXR 은위장관 ( 간과장관 ) 에주로발현되는핵수용체로서담즙산의장간순환에중요한역할을한다. 즉, 핵심 적인세포내담즙산감지장치 (sensor) 로담즙산의생성, 이동및해독에관여하는여러대사과정을조절한다. 간세포 (hepatocyte) 의경우, FXR agonist (OCA) 에의해활성화된 FXR은담즙산생성경로의반응속도제한효소 (rate-limiting enzyme) 인 CYP7A1를억제하여일차담즙산 (CDCA) 생성을하향조절 (down regulation) 하며, BSEP (bile salt export pump) 의발현을유도하여담즙산을담세관 (bile canaliculus) 으로의유출을돕는다. 또한회장상피세포 (ileal epithelial cell) 의경우, FXR agonist (OCA) 에의해활성화된 FXR은 enterokine FGF19 ( 섬유아세포성장인자, fibroblast growth factor) 를문맥순환으로분비한다. 문맥으로전달된 FGF19는간세포의 FGF receptor 4 (FGFR4) 를통해간세포내로전달되어 CYP7A1을억제함으로써일차담즙산 (CDCA) 생성을하향조절한다. FXR은직접적으로 ASBT (apical sodium dependent bile acid transporter) 유전자를조정하지않지만, 담즙산에대한반응과관련된전이인자 (transcription factor) 의상호교류에영향을미치는것같다. 또한 FXR 은 OST (organic solute transporter) α/ß의발현을활성화시키는데, 이는장에서장간재순환으로담즙산을이동시키는데작용한다.
12/14 Obeticholic Acid ( 출처 : http://flipper.diff.org/apptagsaccount/items/7231) 오칼리바는임상시험이어떻게진행되었는가? Phase III POISE 임상은무작위배정, 이중맹검, 위약군대조 12개월간의연구로최소 12개월간 UDCA 복용자또는 UDCA에대한불내성환자와최소 3개월간 UDCA를복용하지않은환자 216명을대상으로오칼리바의안전성과유효성을평가하였다. 환자는오칼리바 1일 1회 10 mg 12개월간복용군 (73명), 1일 1회 5 mg 6개월간복용후 10 mg 6개월간복용군 (70명) 으로배정 (1:1) 하였고, 위약군은 73명이었다. 환자중 ALP 상한치 (upper limit of normal, ULN) 의 1.67 배또는이상그리고 / 혹은총빌리루빈상한치 1 배에서 2 배사이의환자를선정하였다. 그리고환자중다른간질환, 임상적으로현저한간성대상부전 (decompensation) 환자로서문맥성고혈압과합병증 (portal hypertension and its complications), 합병 증이있는간경변또는간 - 신증후군 (hepatorenal syndrome) 환자, 심한소양증, 또는 model for end stage liver disease (MELD) 스코어가 15 또는그이상인환자는배제하였다. ALP 의상한치는여성에서 118 U/mL 이고남성에서는 124 U/mL 로정하였으며, 총빌리루빈의상한치는여
13/14 성에서 1.1 mg/dl 이고남성에서는 1.5 mg/dl 로정하였다. 또한 ALP 의평균기저수치는 323 U/L 로상한 치의 2.74 배에상당했으며환자의약 29% 가상한치의 3 배이상이었다. 총빌리루빈의평균기저수치는 0.65 mg/dl 로환자의 92% 에서상한치와동등하거나적었다. 연구결과, 1 차종말점 (primary endpoint) 은 12 개월시점에서 3 가지평가결과 (1.67 배상한치보다적은 ALP 수치, 최소 15% ALP 수치감소및상한치와동등하거나적은총빌리루빈수치 ) 는 1 회 10 mg 복용 군, 1 일 1 회 5 mg 6 개월간복용후 10 mg 복용군모두에서위약군보다유의하게효과적이었다.
14/14 결론 담도계는소화에있어서중요한역할을하는데특히지방의소화에있어서담즙산의역할은결정적이다. 담즙산은장간재순환에의해서담즙산저장소 (bile acid pool) 를형성하여지속적으로재사용된다. 담즙울체성간질환은소수성담즙산이간에축적되어발생하는데, 축적된담즙산은계면활성 (detergent) 작용으로간세포의자멸사 (apoptosis) 를일으켜간세포를손상시킨다. 원발성담즙성담관염 (PBC) 은간에있는담세관 (bile canaliculi) 의만성적인염증과섬유화때문에생긴협착으로, 담즙배설에장애를일으킨다. 그로인해담즙이간내에머물러간실질의손상이나타나며결국간경변이진행되면반흔조직이늘어나이로인해간기능이상실되고간이식이필요하게된다. 현재 UDCA는미 FDA 승인을받은유일한 PBC 치료제로서증상의호전뿐만아니라혈청생화학검사수치도호전시킨다. UDCA 에이어, 오칼리바 (Ocaliva TM, 성분명 : 오베티콜산, obeticholic acid) 는 PBC 에사용하는최초의 farnesoid X receptor (FXR) agonist 로서항담즙울체 (anti-cholestatic), 항염증 (anti-inflammatory), 항섬유 화 (anti-fibrotic) 작용을가지고있다. 오칼리바가 PBC 외에도비알코올성지방간염, 문맥성고혈압그리고담즙성설사등여러간질환에도좋은 임상연구결과가나오길기대한다. 참고자료 미 FDA 허가사항 Ewha Med J 2015;38(3):106-111 The Korean Journal of Pancreas and Biliary Tract 2014;19(Suppl. 1) 2014년대한내과학회춘계학술대회자료대한내과학회지 : 제 82 권제 1 호 2012 The Korean Journal of Hepatology 2010;16:139-146 대한내분비학회지제 23권제 3호 2008 기타인터넷자료