오지영건국대학교병원신경과 Symptomatic Management in Neuromuscular Disorders Jeeyoung Oh Department of Neurology, Konkuk University Medical Center Neuromuscular disorders eventually result in various type of complications as well as progressive neurological deficits. Among them, neuropathic pain or abnormal sensation and symptoms related with autonomic dysfunction reduce quality of life of the patients and make them more distressed. This chapter will focus on the common and pharmacologically manageable symptoms facing in the course of treatment of neuromuscular disorders, especially of peripheral neuropathies. Key Words: Neuropathy, Pain, Orthostatic intolerance, Gastrointestinal, Lower urinary tract symptoms 서론 신경근육질환은운동, 감각신경계를침범하는신경학적결손증상외에도질병의진행에따라여러합병증을초래한다. 발음혹은삼킴장애, 호흡곤란과같은신경학적인증상외에도변비, 설사, 배뇨장애등여러신체장기이상증상이나타날수있다. 환자들에게는신경계질환자체보다이런증상들이더괴로울수있고또삶의질을떨어뜨리는중요한요인이되기도한다. 본고에서는이들중흔히임상에서만날수있고약물로어느정도조절이가능한몇가지증상에초점을두고기술하고자한다. 신경병통증 신경근육질환에서통증은체감각신경계침범에의한신경 Jeeyoung Oh, MD, PhD Department of Neurology, Konkuk University Medical Center 120-1 Neungdong-no, Kwangjin-gu Seoul 05030 Korea Tel: +82-2-2030-7564 Fax: +82-2-2030-5169 E-mail: serein@kuh.ac.kr 병통증이주된원인이지만, 이차적인관절구축등에의해서근골격계통증으로도나타날수있다. 말초신경병에의한통증을유발할수있는질환으로는소섬유를주로침범하는당뇨신경병, 아밀로이드신경병, 파브리병등이대표적이지만, 이외에도다수의급성, 아급성, 만성말초신경병증에서도통증과이상감각이동반될수있다. 한편대표적인운동신경원질환인근위축성측삭경화증에서도후근신경절의퇴행성변성에따라신경병통증이유발됨이보고되었다. 1, 2 현재까지신경병통증의일차약제로는항우울제와항전간제가추천된다 (Table 1). 3 1. 항우울제 삼환계항우울제와선택적세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제가신경병통증에효과적이다. 신경병통증감소효과가있는노르에피네프린의농도를증가시키고내인성 μ-, δ- 아편양수용체를활성화하는한편, 소디움채널을차단하고 NMDA 수용체를억제하는등광범위한작용기전을가지고있다. 이들효과는우울증의동반여부에상관없이나타나지만, 통증에동반된우울감이있는경우일차적으로고려해볼수있다. 삼환계항우울제는당뇨신경병, 뇌졸중후통증에서 NNT 44 2016 년대한신경과학회전공의통합교육
Table 1. Currently recommended first line drugs for neuropathic pain Drug Total daily dose Major adverse effects Contraindication TCAs Cardiac conduction block, Recovery phase of myocardial infarction, Amitriptyline, 25-150 mg anticholinergic effects, arrhythmia, concomitant use of MAO-I, Nortriptyline orthostatic hypotension porphyria SNRIs Duloxetine Venlafaxine Gabapentinoid Gabapentin Pregabalin 60-120 mg 150-225 mg 300-3,600 mg 75-600 mg Nausea, constipation, anxiety, sedation, dry mouth Sedation, dizziness, edema blurred vision, weight gain Concomitant use of MAO-I, uncontrolled hypertension (number needed to treat) 2.5-4.2 의좋은효과를보였지만항콜린성부작용을비롯한기립저혈압, 부정맥발생의위험이있기때문에고령, 이미자율신경병이동반된환자에는매우주의해투약해야하며, 최근심근경색을앓은환자에는금기이다. 이에비해선택적세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제는항콜린성부작용이거의없는약제로 NNT 3.4-12의효과를보인다. 간으로대사되므로다른약제들특히경구항응고제와의상호작용에주의해야하며, 잘조절되지않는고혈압환자에게는피하는것이좋다. 4 2. 항전간제 여러항전간제중칼슘체널의 α2δ리간드인 gabapentin 과 pregabalin 이당뇨신경병통증, 대상포진후통증, 중추성통증에일차약제로추천된다. 5 이들은다른약제와상호작용이거의없어병용약물에구애되지않고처방이가능하나대부분신장을통해배설되기때문에신기능이저하된환자에게는감량해투약한다. 졸림, 어지럼, 부종이흔한부작용이다. 두약제는기전이같지만역동학적인면에서차이가있는데, pregabalin 은선형역동학을가져빠르게혈중농도가증가하므로빠른통증완화효과를기대할수있으며, 같은용량의 gabapentin 에비해약 6배의효능이있다. 3. 마약성진통제 Morphine, oxycodone, tramadol등이신경병통증에시도되었으며임상연구에서 NNT 4.0-4.7 의효과를보였다. 그러나최근메타분석에서 fentanyl, oxycodone, hydromorphone 모두신경병통증에효과적이라는근거가아직은불충분한것으로발표되었다. 6-8 이중 Tramadol은 acetaminophen 과의복합제제로처방되는경우가많은데, 이는 tramadol 의효과를증가시키기때문이며다른마약진통제보 다처방에제한이없는편이다. 이들은약물의존성, 변비, 진정등의부작용으로이차혹은삼차약제로추천되며, 다른일차약제들의효과가나타나기전신속한통증조절이필요할때투여할수있다. 한편 tramadol 은경련역치를낮추므로뇌병변이있는환자에게는주의해야한다. 기립저혈압 자율신경을침범하는말초신경병증에서발생하지만, 치료약제 (diuretics, amitriptyline, nortriptyline, amlodipine, tamsulosin 등 ) 에의해서도유발될수있으므로자세한병력청취와복용중인약물확인이중요하다. 기립후 3분이내에수축기혈압 20 mmhg, 이완기혈압 10 mmhg 이상감소가지속되면진단할수있다. 환자들은가벼운경우경미한어지럼이나피로감으로느끼며, 뒷목과어깨부위의동통 (coat hanger headache), 기립시호흡곤란, 오심, 전신쇠약감으로표현하기도한다. 9 증상이가벼운경우비약물치료를우선시행하고비약물치료에실패하거나증상이심한경우약물치료를병행한다 (Table 2). 1. 비약물치료 혈장량을늘리기위해서내과적으로문제가되지않는다면충분한수분을섭취하도록한다. 적어도하루 2-3리터의물을마시도록하며, 염분섭취량도하루 6-9 g으로늘리도록교육한다. 한번에 500 ml 정도의물을마시면빨리혈압을올릴수있는데, 저장용액이삼투압차이를유발해위장내교감신경을흥분시키기때문으로이해된다. 수축기혈압을약 40 mmhg까지도상승시킬수있으며, 이효과는물을마신뒤 5-10분후나타나약 1시간후에는소실되므로, 아침기상직후에효과적이다. 10 2016 년대한신경과학회전공의통합교육 45
오지영 Table 2. Treatment of orthostatic hypotension Nonpharmacological treatment Reduce or discontinue drugs that potentially induce clinical manifestation of OH Avoid hot environments, carbohydrate-rich meals, alcohol Avoid prolonged recumbence during daytime Take in at least 8 g of NaCl daily Provide water repletion, 2 2.5 l/day Move to head-up position slowly Sit on the edge of the bed for some minutes after recumbence Use abdominal binders or compression stockings Regular practice of isotonic exercises and swimming Activate calf muscle whilst supine Activate physical counter maneuvers (leg crossing with tension of the thigh, buttock and calf muscle party position bending over forward, squatting) Provide rapid cool water ingestion Sleep with elevated bed head (20 30 cm) Pharmacological treatment Fludrocortisone acetate 0.1 0.2 mg/day Erythropoietin 25 75 U per kilogram three times a week Desmopressin acetate nasal spray (10 40 μg/day) or per os (100 800 μg/day) Midodrine 2.5 10 mg t.i.d. Yohimbine 5.4 mg/day Pseudoephedrine 30 mg t.i.d. Pyridostigmine 60 mg/day Ergotamine/caffeine 1 mg/100 mg/day Octreotide subcutaneous 25 50 mcg/day, half an hour before a meal Droxidopa 600 mg t.i.d. 일상생활중에복대나팬티형압박스타킹을착용하는것이도움이되며, 수면중상체를올리면항이뇨호르몬분비가증가해증상완화에도움을줄수있다. 11 2. 약물치료 1) Midodrine 기립저혈압에처음 FDA 승인을받은약제이다. 대사물인 desglymidodrine은선택적인 α1-교감신경효현제로기립시와앙와시모두혈관수축을일으킨다. 작용시간이짧아기상후 2.5 mg을 4시간간격으로투약하며, 앙와위고혈압 (supine hypertension) 을피하기위해취침 4-5시간전에는투약하지않는다. 증상에따라 1회용량을 10-15 mg까지증량할수있다. 12 2) Fludrocortisone 합성광물코르티코이드 (mineralocorticoid) 로혈관내용적과신장의소디움재흡수를증가시킨다. 0.05 mg으로시작해서하루 0.2 mg까지증량할수있다. 저칼륨혈증, 두통, 말초 부종, 심부전을유발할수있으므로주의해야하며, 이미앙와위고혈압이있는환자에게는부적합하다. 3) Pyridostigmine 이론적으로는 acetylcholinesterase 를억제하여교감신경절전달을촉진함으로써기립혈압을상승시킬수있으나, 실제혈압상승폭은크지않아단독투여로증상이완전히호전되기를기대하기는어렵다. 누워있을때는서있을때보다신경절사이의전달이적어앙와위고혈압발생위험은낮다는장점이있다. 4) Droxidopa (L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine) Dopa-decarboxylase 에의해노르에피네프린으로전환되어말초혈관을수축시킴으로써혈압을상승시킨다. 2014년 FDA 승인을얻은약제로하루 3회 100 mg씩투약하여하루최대 1,800 mg까지증량할수있으나, 앙와위고혈압발생위험이높으므로주의해야한다. 13 최근메타분석에서안전하며단기치료에효과적임이확인되었으나장기사용에대한자료는아직부족하다. 14 46 2016 년대한신경과학회전공의통합교육
5) 기타 합성 somatostatin 유사체인 octreotide 는내장혈관을수축시키고정맥저류를감소시켜서혈압을올릴수있다. 이외에도교감신경효현제인 pseudoephedrine, ergotamine을투약해볼수있으나부작용에주의해야한다. 소화기장애 만성혹은난치성변비와설사와같은소화기장애는간과되기쉽지만, 환자의삶의질에큰영향을미칠뿐아니라영양상태와직결되기때문에본래의신경근육질환의진행에도영향을끼치게된다. 1. 위마비 (gastroparesis) 우선충분한물을마시고식사는소량을자주하는편이좋다. 지방분이많거나섬유소입자가큰곡물류섭취는제한하도록한다. 15 위장운동촉진제 (prokinetics) 로는이전부터사용되던 metoclopramide나 domperidone이있는데각각 tardive dyskinesia와 QT연장과같은부작용이있으므로신중히사용해야한다. Motilin 수용체효현제인 eryrhtomycin 을투약하기도하나항생제라는제한점과장기투약시에는내성으로인해효과가감소한다 (tachyphylaxis). 약물치료에실패한경우내시경을통해 pyloric 보톡스를주사하거나전기자극기를삽입하는방법도있다. 2. 변비 자율신경손상으로인해 myenteric plexus가손상되면장운동이감소해변비가발생하고심한경우 overflow incontinence 가발생할수있다. 또장운동정체에의해소장에서세균이과다증식 (small intestinal bacterial overgrowth; SIBO) 하면설사가유발된다. 이렇게반복되는변비와설사는당뇨내장신경병의특징으로통증이없는수양성설사가밤중에발생하는특징을보인다. 당뇨병환자의약 60% 에서변비가발생하는것으로알려지며, 심한경우거대결장 (megacolon) 이나가성장폐색이발생하기도한다. 16 1) 비약물요법 물을충분히마시고운동량을늘리는등생활습관을교정하고섬유소섭취를늘려야하나잘용해되지않는곡물의겨 (bran) 는증상을더악화시킬수있으므로피하도록한다. 변비를유발하는약물들을복용하고있는지확인하고가능하다면약을교체혹은중단한다. 신경과에서처방하는약물로항콜린제, 아편양진통제, 항우울제, 칼슘채널길항제, 항경련제등이있으며알루미늄이포함된제산제나철분제도변비를유발할수있다. 2) 완화제 부피형성완화제 (Psyllium, methylcellulose, calcium polycarbophil), 삼투성완화제 (magnesium hydroxide, polyethylene glycol, lactulose), 자극성완화제 (senna, bisacodyl) 가있으며, 이중부피형성완화제를일차적으로사용해볼수있다. 복부팽만과같은불편감이있을수있으므로충분한물과함께복용하도록해야하며, 1-2주간격으로서서히증량한다. 물을충분히마시지않고복용하면오히려장폐색을일으킬수있으므로주의해야한다. 장내변정체가심한경우에부피형성완화제만투약하면복부불편감이더심해지기때문에삼투성완화제를함께투약하는것이좋다. 삼투성완화제는심한서행성변비, 약물에의한변비에더효과가좋다. 마그네슘은저렴하나신기능장애환자에게는투약하면안되며, lactulose 는가스형성으로인한복부팽만감이나단맛으로인한순응도저하가있을수있으나신기능장애환자, 임산부에게도투약가능하다. 두약제병용에도효과가없는경우자극성완화제를투약할수있으나, 장기사용에대한안전성자료가불충분하여단기치료로추천된다. 6개월이상장기치료가필요한경우안전성이입증된 polyethylene glycol 이추천되며, 장내로수분을이동시켜배변횟수를증가시키고변의성상을부드럽게함으로써복통도감소시키지만아직보험적용이되지않는단점이있다. 17 3) 5-HT4 효현제 세로토닌은자율신경과내장신경말단에서아세틸콜린유리를촉진하여내장운동과분비를항진시키는한편, 장점막의구심신경에작용하여연동반사 (peristaltic reflex) 를개시하는작용을한다. Tegaserod 는세로토닌효현제로는처음으로여성과민대장증후군에승인을받았지만심혈관독성으로인해철수되었다가 FDA 사전심사를거친환자군에만처방이가능하다. 18 우리나라에서사용가능한약제는 prucalopride (Resolor ) 로고도의선택적이고조직특이성을가진약제이다. 완화제치료에실패한여성환자들을대상으로한세개의연구에서 2016 년대한신경과학회전공의통합교육 47
오지영 모두치료효과를보였다. 19 하루 2 mg 내지 4 mg을투약할수있으며가장흔한부작용은두통, 복통, 설사, 구토이나 cisapride 나 tegaserod 와는달리심혈관독성은아직보고되지않았다. 최근에는남성환자에도효과가입증된연구들이보고되고있지만, 아직여성환자에만보험적용가능하다. 4) Prosecretory agents 프로스타글란딘E 유사체로 lubiprostone (Amitiza ) 가남녀특발성만성변비환자와성인여성변비형과민대장증후군에, linaclotide (Linzess ) 가남녀변비형과민대장증후군에승인되었으나아직우리나라에서처방이불가능하다. 16 5) 기타 변비형과민대장증후군에프로바이오틱스 (Bifidobacterium infantis), 침술이효과가있다는보고도있어서보조요법으로병행해볼수있다. 3. 설사 장운동정체에의한 SIBO 외에도담즙흡수장애, 현미경적장염 (microscopic colitis), 혹은 metformin과같은당뇨치료제도설사를유발할수있으므로우선원인을확인하는것이중요하다. 괄약근기능저하에의한변실금도설사로오인될수있다. 탈수와전해질불균형을교정하면서원인을제거해야한다. 약물로는아래와같다. 1) Loperamide 일반적으로가장많이사용되는지사제로장관의평활근에분표된아편양수용체를통해장관의소장운동을감소시키고장내수분과항문괄약근압을증가시키는효과가있다. 장기복용시안정성과효과에대해서는아직연구되지않았으나, 오히려변비를유발할수있으므로환자의증상에따라투여를조절해야한다. 2) 항생제 Rifaximin 은그람양성, 음성, 호기성및혐기성세균에모두효과적인경구용항생제로 SIBO에의한설사에효과적이어서약 84% 의치료성공율을보인연구도있다. 비교적내성율이적은것으로보고되며, 비슷한목적으로 amoxicilline-clavulanic acid, doxycycline, ciprofloxacin, metronidazole, neomycin 을투약하기도한다. 3) 5-HT3 길항제 장점막에분포하는 5-HT3 수용체를억제하여연동운동을방해하고감각신경의탈분극을억제함으로써복통이나복부불편감을초래하는감각신호가뇌로전달되는것을막는다. 20 Ramosetron (Irribow ) 은우리나라와일본, 태국에서남성설사형과민대장증후군환자에승인된약제로이전의약제와달리허혈성대장염발생은아직보고되지않았다. 최근여성 21, 22 환자에도효과가있음이입증되었다. 4) Somatostatin analogue Octreotide (Sandostatin ) 는 gastrin, cholecystokinine, vasoactive intestinal peptide 의분비를억제하면서장관운동을감소시키는효과가있어서난치성설사나항암제에의한설사에효과적인것으로보고되나, 23 주사제라는단점이있으며, 장기투약에의한고혈압이보고되기도했다. 배뇨장애 신경계이상으로인해초래되는여러비뇨기장애를 neurogenic lower urinary tract dysfunction (NLUTD) 이라고총칭하며, 이중흔한증상은빈뇨나실금과같은저장 (storage) 기능장애와배뇨곤란이다. 치료의목적은환자들이적절한배뇨를함으로써삶의질을개선시킬뿐아니라요로감염을예 24, 25 방해신기능을보존하는것이라고할수있다 (Fig. 1). 1. 저장장애 1) 항무스카린약물 과민성방광에가장흔히일차적으로처방되는약물이나구갈, 변비, 빈맥, 혼돈과같은부수적인항콜린부작용이종종문제가된다. 최근에는 M3 수용체에선택적으로작용하는약물이개발되어중추신경계부작용을줄일수있다. 2) 베타 -3 수용체효현제 Mirabegron (Betamiga ) 은 beta-3 수용체효현제로특발성과활동방광에승인을받았으나, 아직신경계질환환자들에서의연구는거의없다. 빈맥, 혈압상승이부작용으로나타날수있다. 48 2016 년대한신경과학회전공의통합교육
Figure 1. Recommended treatment of neurogenic lower urinary tract dysfunction 24 AM, antimuscarinics; BoNT-A, botulinum neurotoxin-a; DSD, detrusor sphincter dyssynergia; IC, intermittent catheterization; IDC, indwelling catheter; PVR, postvoid residual; SARS, sacral anterior-root stimulator; SDAF, sacral deafferentation; TUI, transurethral incision. 3) 기타 Desmopressin은 arginine vasopressin의합성유사체로야간빈뇨에효과적이다. 그러나부종을동반한 65세이상고령자에게투약할때는주의해야한다. 배뇨근과다활동환자에게배뇨근에보톡스를주사하는방법도효과적이다. 26 2. 배뇨곤란 1) 비약물치료 잔뇨량이많은경우간헐적도뇨가도움이되는데잔뇨량과환자의상태에따라횟수를조절한다. 손놀림이원활하지않거나앉아서중심을잡지못하는경우, 하지강직이심한경우, 시력이좋지않은경우에는자가도뇨가어려워간병인의도움이필요하다. 치골위를가볍게두드리거나허벅지를긁음으로써배뇨반사를유발하기도하나, 말초신경손상이있는환자에서는효과가없을수있다. 복부를누르는 Credes 수기는배뇨근압력을증가시켜요관으로역류할수있어권장되지않는다. 심한경우에는환자의삶의질을향상시키고신기능장애를예방하기위해방광참냉 (cystostomy) 을시행하 는것이권장된다. 2) 약물치료 알파수용체효현제 (tamsulosin) 는요도저항을감소시켜배뇨에도움을줄수있다. 배뇨근무반사 (detrusor areflexia) 나잔뇨량이많을때는 bethanecol 이효과적이다. 결론 근본적인치료가어렵거나불가능한신경근육질환환자일수록여러합병증에대한대증치료가중요하다. 환자들의불편한증상을완화시켜일상생활을보다만족스럽게지낼수있게하고삶의질을향상시켜주는것도신경과의사의몫이라고할수있다. References 1. Isak B, Tankisi H, Johnsen B, Pugdahl K, Torvin MA, Finnerup NB, et al. Involvement of distal sensory nerves in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 2016. 2016 년대한신경과학회전공의통합교육 49
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