Original ORIGINAL Article ARTICLE Korean Circulation J 2006;36:661-665 ISSN 1738-5520 c 2006, The Korean Society of Circulation 흡연및흡연관련인자가 Acetylcholine 유발관상동맥경련에미치는영향 고려대학교의과대학순환기내과학교실, 구로병원심혈관센터 전병원 나승운 Sunil P. Wani 최철웅 서순용김응주 김진원 박창규 서홍석 오동주 Impact of Smoking and Smoking-Related Parameters on Acetylcholine-Induced Coronary Artery Spasm Byoung Won Cheon, MS, Seung-Woon Rha, MD, Sunil P. Wani, MD, Cheol Ung Choi, MD, Soon Yong Suh, MD, Eung Ju Kim, MD, Jin Won Kim, MD, Chang Gyu Park, MD, Hong Seog Seo, MD and Dong Joo Oh, MD Department of Cardiology, Cardiovascular Center, Korea University Guro Hospital, Seoul, Korea ABSTRACT Background and Objectives:Smoking has been known to be an independent risk factor of the coronary morbidity induced by coronary artery endothelial dysfunction, but its detailed impact, including the duration and amount of smoking on coronary artery spasm, has not been clarified yet. We investigated the incidence of acetylcholine (Ach)-induced coronary artery spasm according to smoking and the smoking-related parameters. Subjects and Methods:The study consisted of 306 patients (163 males, age: 56.1±11.2 years), without significant coronary artery disease underwent Ach provocation testing by injecting incremental doses of 20, 50 and 100 ug Ach into the left coronary artery. Significant coronary artery spasm was defined as focal or diffuse severe transient luminal narrowing (>75%) with/without chest pain or ST-T change of the EKG. The impact of conventional risk factors, including smoking and the smoking-related parameters, on coronary artery spasm was analyzed. Results:The conventional risk factors of coronary atherosclerosis, including hypertension, DM and hyperlipidemia, were numerically higher in the provocation (+) group, but the differences were not statistically different between the two groups. Only smoking itself was significantly higher in the provocation (+) group whereas the smoking duration, amount and the duration of quitting smoking were not different between the two groups. Conclusion:Smoking is known to be an independent risk factor of coronary artery spasm, but smoking-related parameters such as the smoking duration, the amount and the duration of quitting smoking were not associated with coronary artery spasm. (Korean Circulation J 2006;36:661-665) KEY WORDS:Acetylcholine;Spasm;Smoking. 서 관상동맥의비정상적인수축으로관상동맥의내경이국 론 소적 (focal) 또는미만성 (diffuse) 으로의미있게좁아지는상태를관상동맥경련또는연축 (coronary artery spasm) 이라한다. 이때전형적인허혈성흉통을호소하며, 심전 논문접수일 :2006 년 5 월 10 일수정논문접수일 :2006 년 7 월 21 일심사완료일 :2006 년 8 월 28 일교신저자 : 나승운, 152-703 서울구로구구로동 80 고려대학교의과대학순환기내과학교실, 구로병원심혈관센터전화 :(02) 818-6387, 6807 전송 :(02) 864-3062 E-mail:swrha617@yahoo.co.kr 661
662 Korean Circulation J 2006;36:661-665 도상일과적인 ST절의상승을동반하면이를이형협심증 (variant angina or Prinzmetal s angina) 라한다. 유의한관상동맥의수축은안정형협심증 (chronic stable angina) 에서불안정협심증 (unstable angina) 으로의전환및급성심근경색증 (acute myocardial infarction) 의발생등에의한급성관동맥증후군 (acute coronary syndrome) 의중요한원인으로알려져왔다. 1-4) 이형협심증의원인으로여겨지고있는관상동맥경련기전에대해서는아직명확히밝혀진바가없다. 다만이형협심증이있는환자에서는기저관상동맥혈관긴장도가증가되어있으며여러가지혈관수축매개물질들에대해혈관수축의민감도가증가되어있다고알려져있다. 5) 관상동맥경련의주된원인으로관상동맥의내피세포에서 Nitric Oxide (NO) 가잘분비되지않거나분비되더라도금방분해되어 NO 가잘작용하지못하여관상동맥을잘이완시키지못해생기는것으로보고되었다. 6) 전통적으로관상동맥경련을검사하기위해관상동맥평활근의수축을자극하는 Ergonovine(Erg) 이나관상동맥내피세포기능부전으로 NO의분비가원활하지못한경우혈관수축을유발하는 Acetylcholine (Ach) 7) 이사용되어왔다. 관상동맥경련으로유발되는이형협심증의중요한원인은혈관내피세포의기능부전에의한것이며, 이런혈관내피세포기능부전을유발할수있는위험인자는흡연, 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 호르몬등이주된원인으로알려지고있다. 8) 특히흡연은관상동맥의경련에독립적인위험인자로알려져있지만, 10-13) 흡연기간, 흡연의양및금연의기간등흡연관련인자들과관상동맥경련의관계에대해서는잘알려진바가없다. 본연구에서는평소안정시전형적또는비전형적협심증흉통을호소하는, 관상동맥경련이의심되는환자를대상으로고전적인관상동맥질환의대표적인위험인자들인당뇨, 고혈압, 고지혈증, 그리고특히흡연및흡연관련인자들과 Ach 에의해유발되는 Spasm 이유의한관계가있는지를알아보고자하였다. 대상및방법 이상모든약제의투여를중지하였다. 외래진료시에미리혈압을측정하였고각종생화학검사를시행하였다. 관상동맥조영술은대퇴동맥을 Seldinger 천자법으로천자한후 5F Judkin 도관을이용하여관상동맥에선택적으로삽입하여비이온성조영제를관상동맥내에주사하여전후, 우사위, 전사위를각각촬영하였다. 관상동맥조영술을시행하여 Ach 경련검사전후의관상동맥을 Phillips 의 BH3000 을이용하여 Automated Coronary Analysis program(aca) 으로각혈관의 Quantitative Coronary Angiography(QCA) 를하였고 Ach 경련검사후 Nitroglycelin(NTG) 을관상동맥내로주사후다시한번 QCA 를하였다. Ach 경련유발검사는관상동맥조영술후 QCA 상 30% 미만의협착을보이는환자들에게시행하였고 20 μg, 50 μg, 100 μg 을순차적으로 20초간약물을관상동맥에직접주입하고 20초후관상동맥조영술을시행하였다. 약물농도간의주입시간은약 3분이상의간격을두고주입되었다. Ach 경련검사중환자가 75% 이상의경련성협착을보이고흉통을호소하거나, 심전도상 ST 절의변화가보이면 Ach 경련검사양성으로판단하여 Ach 투여를중단하고 NTG 200 μg 을관상동맥내로주입하여관상동맥경련의소실여부를확인하였다. 12) 관상동맥경련관련위험인자관상동맥경련을초래할수있는위험인자들로서고혈압, 고지혈증, 당뇨병그리고흡연및흡연관련인자들을조사하였다. 고혈압은외래진료시측정된혈압이이미고혈압으로진단받은환자를대상으로하였다. 고지혈증환자는혈중콜레스테롤이 240 mg/dl 이상으로하였다. 당뇨병은이미진단받았거나검사전혈액검사에서공복혈당이 126 mg/ dl 이상인경우로하였다. 14) 흡연은관상동맥조영술검사후회복실에서설문을통하여흡연기간, 평균일일흡연량, 흡연중단경험등을조사하였다. 흡연군과비흡연군의분류는현재흡연자와금연한지 1년이내의환자들을포함하여흡연군으로분류하였고, 비흡연군은 1년이상금연하고있는환자들을대상으로분류하였다. 대상 2004 년 3월부터 12월까지고려대학교의료원구로병원심혈관센터에내원한안정시전형적또는비전형적허혈성흉통을호소하는환자들을대상으로관상동맥조영술을시행후관상동맥의내경이 30% 미만의협착이있으며 Ach 관상동맥경련유발검사를시행받은환자 306 명 ( 남자 163, 여자 143 명, 평균나이 56.1±11.2 세 ) 을대상으로하였다. 관상동맥조영술과 Acetylcholine 경련유발검사관상동맥경련이의심되는환자는위험하지않는한 2주 통계분석양군간의기본인자에대해서연속변수는독립 T 검정 (Student s t-test) 을, 비연속변수에대해서는카이제곱검정 (Chi-square test) 으로비교하였다. 흡연이다른위험인자와비교하여혈관경련의독립적인위험인자인지를분별하기위해로지스틱회귀분석 (Logistic regression analysis) 을이용하여검정하였다. 통계처리는 SPSS 10.0 통계프로그램을이용하였으며유의수준이 0.05 이하일때유의한것으로간주하였다.
Byoung Won Cheon, et al:smoking and Acetylcholine-Induced Spasm 663 결 본연구에서는혈관조영술상동맥경화가아주미비하거나없는것으로확인된환자 306 명중 Ach 경련유발검사에실시한 306 명의환자중 241 예 (78.8%) 의환자에서 75% 이상의심한관상동맥경련과흉통또는 ST분절이변화 ( 상승또는하강 ) 되는전형적인관상동맥혈관경련을확인할수있었으며심각한정도의서맥이나합병증은없었다. 조사기간중이형협심증이의심되는흉통을호소하여관상동맥조영술을시행하고 Ach 경련유발검사를시행한환자는총 306 명이었고, 그중에남자가 163 예 (53.3%), 여자가 143 예 (46.7%) 이며평균연령은 56.1±11.2 세이었다. 연구대상환자중혈관경련의위험인자로고혈압이 63.4% (194예 ), 당뇨병 10.9%(28 예 ), 고지혈증 46.1%(141 예 ), 그리고흡연자는 38.2%(117 예 ) 이었다 (Table 1). 전체 306 명의대상환자중 Ach 경련유발검사에서관상동맥경련이유발된예는 78.8% 인 241 예이었는데, Ach 에의한관상동맥경련을일으키는위험인자들을 Ach 경련유발검사음성인 65명의환자들과비교하였을때고혈압은 63.9%(154 예 vs. 40예, 61.5%, p=0.73), 당뇨병은 10.4% (25 예 vs. 3예, 4.6%, p=0.18), 고지혈증환자는 58.5%(141 예 vs. 31예, 47.7%, p=0.77) 로수치적으로높은비율을보였으나통계적으로유의한차이를보이지는않았다. 그러나흡연의빈도는 41.1%(99 예 vs. 18예, 27.7%, p=0.05) 로유의하게 Ach 경련유발검사양성인환자들에게높은결과를보였다 (Table 2). 각위험인자간의독립적인유의관계를알아보기위하여로지스틱회귀분석을시행한결과유의수준 α=0.05 에서 Ach 경련유발검사와통계적으로유의한독립적인위험인자는흡연 (p=0.04) 이었으며 odd ratio 가 2.03(95.0% C.I. 1.037-3.990) 으로흡연환자가약 2배정도 Ach 경련유발 과 Table 1. Baseline characteristics of the study population Variable Subset (n=306 patients) Patients, n (%) Age 56.1±11.2 years Sex M/F 163/143 (53.3/46.7) Risk factors Hypertension 194 (63.4) Diabetes mellitus 028 (10.9) Hyperlipidemia 141 (46.1) Smoking 117 (38.2) Table 2. Risk factors of the study population according to Acetylcholine-induced endothelial dysfunction Risk factors, n (%) Provocation (+) (n=241) Provocation (-) (n=65) Hypertension 154 (63.9) 40 (61.5) 0.73 Diabetes mellitus 025 (10.4) 03 (04.6) 0.18 Hyperlipidemia 141 (58.5) 31 (47.7) 0.77 Smoking 099 (41.1) 18 (27.7) 0.05 p 검사에서경련이유발될상대위험도가높은것으로분석되었다 (Table 3). 흡연환자 117 명중 Ach 경련유발검사에서관상동맥경련이유발된 99예 (41.1%) 와경련이유발되지않은 18예 (27.79%) 간의흡연기간, 일일흡연량, 흡연을중지한기간등의흡연관련인자들이 Ach 경련유발검사의결과와유의한관련이있는지분석하였을때, 별다른통계적인유의성은관찰되지않았다. 즉, 흡연기간이길거나, 하루중많은양을흡연하거나, 흡연을중단한기간이짧은정도가그렇지않은경우와비교하여 Ach 경련유발검사의양성유무와는별다른관련성을보여주지않았다 (Table 4). 고 본연구의주된연구결과로는흡연자체가 Ach 유발관상동맥경련검사의양성을많이일으키는 Ach 유발 Spasm 의독립적인위험인자로작용하지만, 흡연의기간, 양, 그리고흡연중단기간과 Ach 유발관상동맥경련은직접적인유의한관계는관찰되지않았다는점으로, 관상동맥경련이주된원인으로되어있는이형협심증에서임상적으로독립적인위험인자로서흡연자체의중요성을다시한번강조할수있겠다. 관상동맥경련에의한이형협심증은 1959 년 Prinzmetal 에의해처음기술된이후, 죽상반에의해고정된관상동맥과는다른기전으로심근허혈을일으키는중요한질환으로우리나라와일본을포함한동양권에서관심의대상이되는질환이다. 15) 안정시에주로흉통이생기고 ST절이상승또는하강하기도하는관상동맥경련은주로혈관내피세포의기능부전으로발생하며불안정형협심증으로발전하기도한다. 이러한관상동맥경련은심하게는급성심근경색, 심실성부정맥등을유발하며돌연사의원인이되기도하기때문에임상적으로매우중요한허혈성심질환의하나로생각된다. Table 3. Logistic regression analysis results among risk factors Risk factors p Odd ratio 찰 95.0% confidence interval Lower Upper Hypertention 0.785 1.133 0.463 2.774 Diabete mellitus 0.368 1.785 0.505 6.311 Hyperlipidemia 0.549 0.777 0.341 1.771 Smoking 0.039 2.035 1.037 3.990 Table 4. Comparison of duration, amount, and quit duration of smoking according to the acetylcholine provocation results Smoking-related parameters Provocation (+) (n=99) Provocation (-) (n=18) Duration (months) 305.4±132.1 280.9±148.0 0.50 Amount (numbers/day) 11.4±10.1 17.5±18.1 0.21 Quit duration (months) 86.9±102.9 65.9±56.4 0.53 p
664 Korean Circulation J 2006;36:661-665 관상동맥경련을진단하기위하여임상에서 Ergonovine (Erg) 을이용한관상동맥경련유발검사는높은경련유발율로전형적인경련유발검사로사용되어왔다. 또한 1980 년중반에는 Yasue 는이형협심증환자에게 Acetylcholine(Ach) 을관상동맥에직접주입하여성공적으로관상동맥경련을유발하였다. 7) 1990 년초에 Suzuki 등 12) 은방법간의차이가없음을증명하였다. Ach 경련유발검사는비교적짧은반응시간으로안전하며약물부작용도적은편이다. 이는관상동맥내 nitroglycerin 의투여없이도경련이잘소실된다. 다만검사의특이도가높지만민감도가좀떨어지는단점은있을수있다. 또한단회의 Ach 주입으로도다혈관경련유발을확인할수있다. 16) 다만실제적인연구의제한점으로는 Ach 의생산이국내에서이루어지지않고있고, 공식적인수입도이루어지고있지않아향후연구의제한점이크다는한계점이있다. 흡연, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증등이동맥경화의원인이된다는것은이미널리알려진사실이다. 17-19) 본연구에서는흡연, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증등의위험인자간의상관관계를알아보고각위험인자가독립적으로관상동맥경련과유의하게관계가있는지를로지스틱회귀분석을통해알아보았다. 본연구의결과에서는고혈압, 당뇨병, 고지혈증은 Ach 에의한관상동맥경련유발과유의한관계가없다는것을보여주었다. 단지 Caralis 9) 와 Nobuyoshi 10) 의연구와일치하게흡연만이관상동맥경련과유의한관계가있음을보여주었고로지스틱회귀분석으로다른위험인자들에비하여 Ach 경련유발검사에서 2배정도높은양성반응을보여주어흡연은독립적인 Ach 유발관상동맥경련의위험인자임을보여주었다. 또한흡연환자 117 예를흡연기간, 일일흡연량, 흡연을중지한기간에관하여분석하여본결과서로간의유의한차이는없었다. 임상적으로는흡연의기간, 양, 그리고금연의기간과큰관련없이흡연자체가관상동맥경련의독립적인위험인자임을시사하고있다. 따라서금연은관상동맥경련및관상동맥질환의예방과치료에아주중요한요소임을보여준다고할수있겠다. 흡연이관상동맥의경련에관여하는기전은아직명확히알려져있지않다. 다만동물실험에서담배추출물이 Ach 에의한내피세포의존의혈관확장을억제하며항산화제 (antioxidant) 나 superoxide dismutase 등에의해예방되는것이입증되었다. 17-19) 따라서흡연은담배에함유된산소 radical 에의해 Nitric Oxide 의활동도를감소시켜관상동맥내피세포의존성혈관경련을유발시킨다고보여진다. 흡연자체의 Ach 유발관상동맥경련에대한위해성에대해서는이견이없었다. 하지만흡연의기간, 양및철저한금연과금연기간에따른관상동맥경련에대한영향에대한본연구의결과는대상환자의수와담배관련인자에대 한면밀하고전향적인, 무작위연구계획의부족함에대한제한점이있었다. 정확한결론을입증하기위해향후더많은환자를대상으로흡연뿐만아니라흡연과관련되지않은음주및생활습관의위험인자등에관한환자들과면밀한연구계획을가지고무작위적이고전향적인추가적인연구가필요하다고생각된다. 요 배경및목적 : 관상동맥혈관경련의원인이되는각위험인자들이 Ach 유발관상동맥경련에대한영향과관련성을알아보고, 관상동맥경련환자에게흡연및흡연관련인자들이유의한독립적인위험인자인지를알아보았다. 방법 : 2004년 3월부터 12월까지고려대학교구로병원심혈관센터에서이형협심증이의심되는흉통으로내원한환자중심혈관조영술을시행하여 30% 미만의고정협착을가지고있는환자들중 Ach 경련유발검사를시행한환자 306 명을대상으로하여관상동맥질환위험인자들, 특히흡연과흡연관련인자와 Ach 유발관상동맥경련과의관계를고찰하였다. 결과 : Ach 경련유발검사에서관상동맥경련이유발된예는 78.8%(241 예 ) 이었고흡연만 41.1%(99 예, p=0.05) 로관상동맥경련에유의한위험인자임을보였다. 각위험인자들로로지스틱회귀분석을시행한결과통계적으로유의한독립적인위험인자는흡연 (p=0.04) 이었으며 odds ratio 가 2.03(95.0% C.I. 1.037-3.990) 으로흡연환자가약 2배정도 Ach 경련유발검사에서경련유발의상대위험도가높았다. 흡연환자 117 명중 Ach 경련유발검사에서관상동맥경련이유발된군 (41.1%, 99예 ) 과경련이유발되지않은군 (27.7%, 18예 ) 간의흡연기간, 일일흡연량, 흡연을중지한기간등은 Ach 경련유발검사의결과와별다른유의성을나타내지못하였다. 결론 : 흡연자체가 Ach 유발관상동맥경련검사의양성을많이일으키는 Ach 유발관상동맥경련의독립적인위험인자로작용하지만, 흡연의기간, 양, 그리고흡연중단기간과 Ach 유발관상동맥경련은직접적인관계는관찰되지않았다. 약 중심단어 : 아세틸콜린 ; 관생동맥경련 ; 흡연. REFERENCES 1) Bertrand ME, LaBlanche JM, Tilmant PY, et al. Frequency of provoked coronary arterial spasm in 1089 consecutive patients under going coronary arteriography. Circulation 1982;65:1299-306. 2) Okumura K, Yasue H, Horio Y, et al. Multivessel coronary artery
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