병원약사회지 (2013), 제 30 권제 4 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 4, 330 ~ 342 (2013) 회원학술보고 Tacrolimus 주사에서경구로투여경로변경시 용량설정비율의변경에따른효과비교 가톨릭대학교서울성모병원약제부 a, 가톨릭대학교의과대학약리학교실 b Evaluation of the Effects of Tacrolimus According to the Adjustment of Dosage Conversion Ratio in Switching from Intravenous to Oral Administration Ji-Hye Jeong a, Mi-Jin Yeo a, Ae-Ryoung Park a, Soon-Joo Kim a and Hyen O La a,b Department of Pharmacy, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea a Department of Pharmacology, College of Medicine, The Catholic University of Korea b 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 137-701, Korea Abstract : In Seoul St. Mary s Hospital, tacrolimus is used for prophylaxis of graft versus host disease (GVHD) after unrelated hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). On the basis of our previous study, we changed the conversion ratio of 1:4 to 1:2.5 when the route of administration is switched from IV (intravenous) to PO (per oral). In this study, we aimed to confirm the pharmacokinetic and clinical reasonability of the adjustment of the conversion ratio by comparing the incidence of GVHD and the adverse drug reactions of tacrolimus before and after adjustment. Patients were evaluated in two different groups. Group A received HSCT in 2008 and was applied conversion ratio of 1:4 and group B received HSCT in 2010 and was applied conversion ratio of 1:2.5. We retrospectively reviewed the patient s monitoring profile and electronic medical records for 3 months after HSCT. 투고일자 2013. 6. 4; 심사완료일자 2013. 7. 4; 게재확정일자 2013. 7. 23 교신저자나현오 Tel:02-2258-2520 E-mail:hola@catholic.ac.kr - 330 -
정지혜 : Tacrolimus 의주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율의변경에따른효과비교 The proportion of maintaining the oral dosage that was set at the time of switching from IV to PO was higher in group B than group A (41.9% vs. 64.2%, P<0.0001). The incidence of acute GVHD was not significantly different between the two groups (51.4% vs. 60.5%, p=0.252). The incidence of the adverse drug reactions of tacrolimus appeared to be decreased in group B, except for neurological toxicity and hyperkalemia. In particular, diarrhea was statistically decreased in group B (p=0.0004). As clinical outcomes were not significantly different and the proportion of maintaining the initially set oral dosage was increased in group B, we suggest that the application of the 1:2.5 conversion ratio is reasonable when the route of tacrolimus administration is changed from IV to PO. [Key words] Tacrolimus, Graft versus host disease (GVHD) 연구배경및목적이식편대숙주반응 (Graft-versus-host disease, GVHD) 은동종조혈모세포이식 (allogenic hematopoietic stem cell transplantation, allogenic HSCT) 후나타날수있는이식관련사망률의주된원인이된다. 1) 조혈모세포이식환자의약 40-50% 에서급성 GVHD가, 2) 60-80% 에서만성 GVHD가발생 3) 하며 GVHD의발생률은조직적합성항원 (human leukocyte antigen, HLA) 이일치하는혈연간으로부터의이식보다비혈연간이식시더높다고알려져있다. 4) GVHD 예방목적으로과거에는 corticosteroid와 methotrexate, cyclophosphamide를사용하였고이후 antithymocyte globulin도도입되었다. 5) 1970년대후반부터 calcineurin 억제제인 cyclosporine이 GVHD 예방에사용되었고 cyclosporine과 methotrexate 또는 methylprednisolone의병용요법이 GVHD의발생률을낮춘다는연구들이발표되었다. 5) 최근에는 calcineurin 억제제인 cyclosporine 또는 tacrolimus 를 methotrexate와병용하는요법이급성 GVHD 예방의표준방법으로사용되고있다. 1),6) Calcineurin 억제제중 tacrolimus는 macrolide lactone 구조의면역억제약물로 1985년 Streptomyces tsukubaensis 균에서분리되었고, 1),2) 장기이식환자의거부반응예방목적으로도입되었다. 2),7) 조혈모세포이식환자에서는 cyclosporine과더불어 GVHD 예방에사용되고있으며 cyclosporine을사용할때보다이식후 grade II-IV의 GVHD 발생률을더낮춘다고알려져있다. 5) 두개의무작위 3상임상시험에서혈연간조혈모세포이식과비혈연간조혈모세포이식에서모두 tacrolimus와 methotrexate의병용요법이 cyclosporine과 methotrexate의병용요법보다급 - 331 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) 성 GVHD 예방에더우세하다는결과를보였다. 8),9) Tacrolimus의혈중농도는개인간, 개인내에서다양성이크고치료계수 (therapeutic index) 도작으며투여용량과실제혈중농도혹은임상적효과간에연관성이적은특성이있다. 10)-12) 또한최저혈중농도 (trough level) 값은이식한세포나조직, 장기의종류, 혈중약물농도분석방법, 이식수술방법, 병용약제의다양성, 환자개인의특징요소등에따라많은영향을받는다고알려져있다. 13),14) 그러므로치료범위내에약물의혈중농도값이유지되기위해서는치료적혈중약물농도모니터링 (therapeutic drug monitoring, TDM) 이필수적이다. 10) 조혈모세포이식환자에게투여하는 tacrolimus는투여초반에는주사로투여하고생착후경구투여가가능할때경구약제로투여경로를변경하며이때약 25% 라고보고되어있는생체이용률 (bioavailability) 의값을기준으로주사용량의 4배를투여하게된다. 15) 하지만본비례적방식으로산출된용량을환자에적용시실제환자의혈중농도는예측된범위를자주벗어나는현상을보이며, 본원에서 2008년에실시한연구에따르면조혈모세포이식후 tacrolimus를투여받은전체환자중 62% 에서투여경로변경후용량감량이필요하였다. 14) 이연구에서 tacrolimus의평균생체이용률은기존에알려져있는 25% 가아닌 40% 로나타났고, 이에따라주사에서경구로투여경로변경시주사용량의 2.5배로경구약용량을조절하는것이적합하다는결과를도출하였다. 14) 2009년에시행한 pilot 연구에서는용량설정비율을 1:2.5로변경하여적용한환자를대상으로생체이용률을다시한번산출하였고 2008년도연구에서도출된생체이용률과유의적으로차이가없음을확인하였다. 이후 2009년 6월부터본원에서는조혈모세포이식후투약되는 tacrolimus의투여경로변경시용량설정비율을 1:2.5로하였다. 본연구는조혈모세포이식후 GVHD 예방을위해 tacrolimus를투여받은환자를대상으로주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율변경전과후의약동학적측면과임상적효과를비교분석함으로써용량설정비율변경의타당성을확인하고자시행하였다. 연구방법 1. 연구대상대상환자는 2009년 tacrolimus의용량설정비율변경전, 후두군으로나누어설정하였다. Tacrolimus 의용량설정비율을 1:4로적용한환자군 (A군) 은 2008 년 1월부터 12월까지비혈연간조혈모세포이식을시행받은경우를대상으로하였고, 1:2.5의용량설정비율을적용한환자군 (B군) 은 2010년 1월부터 12월까지비혈연간조혈모세포이식을받은경우를대상으로하였다. 단이식후경구투여불가로 3개월이내에투여경로가변경되지않은환자와 tacrolimus의부작용이발생하여경구로투여경로변경전투약이중단된환자, 경구약제로변경후혈중농도가항정상태 (steady state) 에도달전투약이중단된환자, 조혈모세포이식을 2회이상실시한환자는연구대상에서제외하였다. 2. 조사항목 Tacrolimus의투여경로변경시용량설정비율변경의타당성을평가하기위해용량설정비율변경전, 후의약동학적측면과임상적측면을비교하였다. 약동학적측면의비교분석을위해투여경로변경직후첫번째혈중농도가치료범위에포함되는비율과이후항정상태에도달할때까지약용량을변경한환자비율을조사하였다. 임상적측면비교분석에서는급성 GVHD 발생률과장기별발생률, GVHD의등급 (grade), tacrolimus에의한부작용발생률을조사하였다. Tacrolimus의부작용은신독성, 심혈관계독성, 위장관계독성, 고칼륨혈증, 신경계독성을조사하였다. 신독성은혈중크레아티닌농도 (serum creatinine, Scr) 가전처치항암전 baseline의 2배이상증가했거나 2 mg/dl를초과했을때를기준으로하였고, 4) 신독성유발약제를병용한경우는제외하였다. 심혈관계독성은고혈압으로수축기 / 이완기혈압이 140/90 mmhg 이상인경우로설정하였고, 고혈압을기저질환으로가지고있는환자는제외하였 - 332 -
정지혜 : Tacrolimus 의주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율의변경에따른효과비교 다. 위장관계독성은설사부작용과오심 / 구토부작용으로나누어모두 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 4.0의 grade 1 이상인경우를조사하였다. 16) 고칼륨혈증은혈중칼륨농도가 3.5-5.1 meq/l를벗어난경우를기준으로하였고, 신경계독성은진전 (tremor) 이나발작 (seizure) 증상이발생한경우를기준으로하였다. 성 GVHD의발생률과정도, 부작용, tacrolimus 투여용량과혈중농도, lab data 를조사하였다. 급성 GVHD의진단은임상적증상과조직검사를기초로하여이루어졌다. GVHD는세가지장기에대한발현정도에따른 stage를바탕으로하여 (Table 1) grade I-IV까지분류하여평가하였다 (Table 2). 17) 4. 투여약제및혈액시료분석 3. 자료수집본연구는연구대상환자들의원내전자의무기록 (electronic medical records, EMR) 과재원시 tacrolimus 치료적혈중약물농도모니터링을위하여작성하였던환자기록지 (patient s monitoring profile, PMP) 로부터필요한데이터를발췌하여후향적으로이루어졌다. 조혈모세포이식을위해입원한시점부터이식후 3개월까지조사하였고이를통하여환자의인구통계학적데이터 ( 연령, 성별, 신장, 체중 ) 와진단명, 조혈모세포공급원, 조혈모세포공여자와수혜자간의 ABO 혈액형일치여부, 전처치처방, 급 연구에사용된 tacrolimus는주사제 2종과경구제 2 종이었다. 주사제는 Prograf inj. (5 mg/ml/ampule, Astellas Korea), Tacrobell inj. (5 mg/ml/ampule, Chong Kun Dang, Korea) 이며경구약제는 Prograf cap. (0.5, 1 mg/capsule, Astellas Korea) 과 Tacrobell cap. (0.25, 0.5, 1 mg/capsule Chong Kun Dang, Korea) 이었다. Tacrolimus의두약제의약물동력학적변수는통계적으로유의한차이가없다고보고되었다. 10) 혈액샘플은조혈모세포이식후매주 2회월요일과목요일오전 8시에전혈채혈하였고, 약물의혈중농도는 liquid chromatographytandem mass spectrometry (LC-MS-MS) Table 1. Acute GVHD stage for each organ Stage Skin/Maculo-papular rash Liver/Bilirubin GI/Diarrhea 1 <25% of body surface 34-50 μmol/l >500 ml 2 25-50% of body surface 51-102 μmol/l >1,000 ml 3 Generalized erythroderma 103-255 μmol/l >1,500 ml 4 Generalized erythroderma with bullae formation and desquamation >255 μmol/l Severe abdominal pain with or without ileus Table 2. Overall grade of GVHD Grade Skin Liver GI I Stage 1-2 0 0 II Stage 3 or Stage 1 or Stage 1 III - Stage 2-3 or Stage 2-4 IV Stage 4 or Stage 4 - - 333 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) Table 3. The medication schedule of GVHD prevention in Catholic BMT center 약제 BMT date 2008년 (A군 ) IV:PO=1:4 2010년 (B군 ) IV:PO=1:2.5 투여방법 D-1-D+14 0.03 mg/kg/day 24 시간정맥점적주사 Tacrolimus D+15-16 D+17-0.2 mg/kg/day 0.12 mg/kg/day 0.075 mg/kg/day 경구 10AM, 10PM Methotrexate D+1, 3, 6, 11 5 mg/m 2 정맥내일시주사 method (Quttro-Premier XE, Waters, USA) 과 EIA(enzyme immunoassay) 를이용하여분석하였다. 5. Tacrolimus 투약스케줄 Tacrolimus는 A, B 군에서모두조혈모세포이식전일부터 0.03 mg/kg/day로 24시간동안정맥점적주사로투여되었고생착후환자가경구약제복용이가능한이식후약 14일전후에경구로변경되었으며 1일 2회오전 10시와오후 10시에투약하였다. A군은경구약제로변경후처음이틀동안 0.2 mg/kg/day, 그이후 0.12 mg/kg/day로투약되었다. B군은경구약제로변경후 0.075 mg/kg/day로적용하였다. Tacrolimus의약용량은혈중농도가치료범위내에포함되도록치료적혈중약물농도모니터링을통하여조절하였다. 또한급성 GVHD 예방을위해단기간의 methotrexate를체표면적당 5 mg으로조혈모세포이식시행일 (day 0) 을기준으로 day +1, 3, 6, 11일에병용투여하였다 (Table 3). 6. 통계분석이연구의모든통계학적처리방법은 SAS version 9.2(SAS Institute Inc. USA) 를이용하여분석하였다. 두그룹간의차이는 chi-squared test와 t-test, Fisher s exact test를이용하여비교하였고, tacrolimus의혈중농도분포는 Fisher s exact test와 chi-squared test를통하여분석하였다. 약용량변경분석에는 chi-squared test를사용하였 고, GVHD 발생과부작용발현은 chi-squared test와 Fisher s exact test를이용하여비교하였다. P value는 0.05 미만일때통계적으로의미있는것으로정의하였다. 연구결과 1. 연구대상환자기준에미흡한환자를제외하고선정된연구대상자는 A군 74명, B군 81명이었다. 성비의구성은 A군의경우남성 51명 (68.9%), 여성 23명 (31.1%) 이었고, B 군이남성 54(66.7%) 명, 여성 27명 (33.3%) 이었다. 연구대상자의평균연령은 A군 33.8세, B군 40.6세이었다. 조혈모세포공급원에따른이식종류별분포는 A군에서골수이식 25명, 말초혈액이식 47명, 제대혈이식 2명, B군에서는각각 11명, 63 명, 7명으로나타났다. 진단명분포는 A군에서재생불량성빈혈이 9 명, 혼합형급성백혈병 3명, 급성림프구성백혈병 26 명, 급성골수성백혈병 25명, 만성림프구성백혈병 0명, 만성골수성백혈병 2명, 림프종 2명, 골수형성이상증후군 6명, 다발성골수종 1명이었고, B군은재생불량성빈혈 6명, 혼합형급성백혈병 1명, 급성림프구성백혈병 23명, 급성골수성백혈병 27명, 만성림프구성백혈병 1 명, 만성골수성백혈병 4명, 림프종 0명, 골수형성이상증후군 18명, 다발성골수종 1명이었다. 전처치처방은 A군에서는 cyclophosphamide/total body irradiation이 29.7% 로가장높은빈도를보였으며, B군에서는각각 antithymocyte globulin/busulfan/fludarabine과 antithymocyte globulin/busulfan/fludara- - 334 -
정지혜 : Tacrolimus 의주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율의변경에따른효과비교 Table 4. Patients characteristics A군 IV:PO=1:4 (n=74) B군 IV:PO=1:2.5 (n=81) P value Sex Male Female 51(68.9%) 23(31.1%) 54(66.7%) 27(33.3%) 0.765 1) Age Mean±SD 33.8±11.4 40.6±14.3 0.001 2) Stem cell Source Bone marrow Peripheral blood Cord blood 25(33.8%) 47(63.5%) 2(2.7%) 11(13.6%) 63(77.8%) 7(8.6%) 0.006 3) AA 9(12.2%) 6(7.4%) ABL 3(4.1%) 1(1.2%) ALL 26(35.1%) 23(28.4%) Diagnosis* AML CLL 25(33.8%) 27(33.3%) 1(1.2%) 0.147 3) CML 2(2.7%) 4(4.9%) Lymphoma 2(2.7%) MDS 6(8.1%) 18(22.2%) MM 1(1.3%) 1(1.2%) ARA/ATG/MPL/TBI 5(6.8%) 2(2.5%) ARA/FDB/TBI 2(2.7%) 7(8.6%) ARA/MPL/TBI 2(2.7%) 2(2.5%) ATG/BSF/CP 7(9.5%) 3(3.7%) ATG/BSF/FDB 18(22.2%) ATG/BSF/FDB/TBI 6(8.1%) 18(22.2%) Conditioning regimen ATG/CP/FDB ATG/CP/TBI ATG/FDB/MPL 1(1.4%) 8(10.8%) 3(4.1%) 8(9.9%) 6(7.4%) <0.0001 3) BSF/CP 2(2.7%) 1(1.2%) BSF/FDB/RXM/TBI 1(1.4%) BSF/FDB/TBI 8(10.8%) 1(1.2%) CP/TIP 1(1.4%) CP/TBI 22(29.7%) 12(14.8%) FDB/MPL 6(8.1%) 3(3.7%) 1) chi-squared test, 2) t-test, 3) Fisher's exact test *Diagnosis - AA : aplastic anemia, ABL : acute biphenotype leukemia, ALL : acute lymphoblastic leukemia, AML : acute myeloid leukemia, CLL : chronic lymphoblastic leukemia, CML : chronic myeloid leukemia, MDS : myelodysplastic syndrome, MM : multiple myeloma Conditioning regimen - ARA : cytarabine, ATG : antithymocyte globulin, BSF : busulfan, CP : cyclophosphamide, FDB : fludarabine, MPL : melphalan, RXM : rituximab, TBI : total body irradiation, TIP : thiotepa - 335 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) bine/total body irradiation의병용요법이 22.2% 로높은빈도를나타내었다 (Table 4). 2. 약동학적측면분석용량설정비율변경전후의약동학적측면을분석하기위하여첫째, 주사에서경구로투여경로변경후첫번째혈중농도의분포를조사하였고둘째, 경구약제로변경후항정상태에도달할때까지약제용량변경의유무를조사하였다. 투여경로변경후첫번째혈중농도의분포는 A군은 10 ng/ml 이상, 15 ng/ml 미만에 25명 (33.8%) 로가장많이분포하였고, B 군은 5 ng/ml 이상, 10 ng/ml 미만에 43명 (53.1%) 으로가장많은환자가분포하였다 (Fig. 1). 두군의혈중농도분포는유의한차이를보였다 (p<0.0001). 치료범위 (5-15 ng/ml) 를기준으로하여 5 ng/ml 미만, 5 ng/ml - 15 ng/ml, 15 ng/ml 이상으로혈중농도를나누어보았을때혈중농도가치료범위내에속하는환자는 A군에서 38명 (51.4%), B군 54명 (66.7%) 으로 B 군에서통계적으로유의하게높은비율을보였다 (p<0.0001)(table 5). 경구약제로변경후약제용량변경비율은 A군은유지가 41.9%, 감량 44.6%, 증량은 13.5% 이었고, B군은유지가 64.2%, 감량 11.1%, 증량이 24.7% 으로용량설정비율을 1:2.5로변경한후용량을감량하는비율이통계적으로유의하게감소하였고유지 하는비율은증가하였다 (p<0.0001)(table 6). 약용량의유지및변경 ( 감량또는증량 ) 으로분류하였을때에도 A군은유지가 31명 (41.9%), 변경이 43명 (58.1%) 이었고 B군은유지가 52명 (64.2%), 변경이 29명 (35.8%) 으로 B군에서처음설정한약용량을유지하는비율이통계적으로유의하게높았다 (p=0.005). 3. 임상적측면분석급성 GVHD가발생한환자수는 A군이 38명 (51.4%), B군은 49명 (60.5%) 로용량설정비율변경전, 후에유의한차이는보이지않았다 (p=0.252). GVHD의각발현장기에따라나누어조사한결과 A군과 B군이각각 skin GVHD는 33.8%, 50.6%, gut GVHD는 28.4%, 24.7%, liver GVHD는 5.4%, 17.3% 로나타났다 (Table 7). 급성 GVHD의 grade에따른분포는 A군이 14.9%(grade I), 28.4%(grade II), 8.1%(grade III) 이었고, B군은 23.5%(grade I), 21.0%(grade II), 13.6%(grade III), 2.5%(grade IV) 로나타났으며두군간통계적으로유의한차이는없었다 (p=0.209)(table 8). Tacrolimus의부작용발생률은 A군과 B군에서각각신독성이 31.1%, 23.5%, 심혈관계독성은 43.2%, 34.6%, 설사부작용은 91.9%, 69.1%, 오심 / 구토부작용은 86.5%, 75.3%, 고칼륨혈증은 21.6%, 22.2%, 신경계독성은 0%, 2.5% 로나타났다. Fig. 1 Distribution of first blood concentration of tacrolimus after the switch from IV to PO - 336 -
정지혜 : Tacrolimus 의주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율의변경에따른효과비교 Table 5. The distribution of first blood concentration of tacrolimus after the switch from IV to PO based on therapeutic range 농도 (ng/ml) <5 5-15 15 P value A군 B군 1(1.4%) 18(22.2%) 38(51.4%) 54(66.7%) 35(47.3%) 9(11.1%) <0.0001 Table 6. Adjustment of dosage after oral administration 유지 감량 증량 P value A군 B군 31(41.9%) 52(64.2%) 33(44.6%) 9(11.1%) 10(13.5%) 20(24.7%) <0.0001 Table 7. Incidence of acute GVHD Incidence Skin Organ Gut Liver P value A군 B군 38(51.4%) 49(60.5%) 25(33.8%) 41(50.6%) 21(28.4%) 20(24.7%) 4(5.4%) 14(17.3%) 0.252 Table 8. Grade-specific incidence of acute GVHD Grade I II III IV P value A군 B군 11(14.9%) 19(23.5%) 21(28.4%) 17(21.0%) 6(8.1%) 11(13.6%) 2(2.5%) 0.209 Table 9. Incidence of the adverse drug reactions of tacrolimus A 군 B 군 P value 신독성 23(31.1%) 19(23.5%) 0.307 심혈관계독성 32(43.2%) 28(34.6%) 0.268 설사 68(91.9%) 56(69.1%) 0.0004 오심 / 구토 64(86.5%) 61(75.3%) 0.105 고칼륨혈증 16(21.6%) 18(22.2%) 0.928 신경계독성 2(2.5%) 0.498-337 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) 고칼륨혈증과신경계독성을제외하고는 B군의환자에서낮게나타났고, 특히설사부작용은 B군에서통계적으로매우유의하게낮은결과를보였다 (p=0.0004) (Table 9). 고찰및결론동종조혈모세포이식은혈액종양질환과골수기능부전질환의유일한완치법이다. 18) 조혈모세포이식의여러합병증중급성혹은만성GVHD는생명을위협하는부작용중하나이다. GVHD 예방을위해사용되는면역억제제는혈중농도의개인차가크고치료범위가좁으며약용량이혈중농도나임상증상과상관관계가적은특징이있다. 10)-12) 이때문에면역억제제의효과는증진시키고독성은최소화할수있도록정해진치료범위내로혈중농도를유지하기위해약용량을조절하는것이필요하다. 12) Tacrolimus의치료범위는일반적으로 5-20 ng/ml으로알려져있으며문헌에따라 10-20 ng/ml 19) 혹은 5-15 ng/ml 20) 으로추천하고있다. 본원에서는 tacrolimus의치료범위를 5-15 ng/ml로설정하여치료적혈중약물농도의모니터링에적용하였다. 본연구팀의 2008년연구에서비혈연간조혈모세포이식후면역억제제로사용하는 tacrolimus의생체이용률이기존에알려져있던 25% 보다높은 40% 로도출되었고, 2009년부터주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율을 1:4에서 1:2.5로변경하였으며또한투여경로변경시부하용량 (loading dose) 의투여로인하여혈중농도상승이심화되는경향을보여변경된투약스케줄에서는부하용량을적용하지않았다. 경구약제로변경후첫번째혈중농도가치료범위인 5-15 ng/ml에포함되는비율은 B군에서통계적으로유의하게높게나타났다 (p=0.0001). 혈중농도의중간값은 A군 14.9 ng/ml, B군 7.2 ng/ml으로 A군환자의혈중농도분포가치료범위의상위범위에많이분포하였고투여경로변경후항정상태에도달전 A군환자의절반가량이약용량을감량하는결과를보였다. 또한혈중농도감소를위해약물을일시중단한환자는 A군에서만 9명으로나타났다. 비록약용량을증량한환자는 B군에서높게나타났 지만, 전체적으로약용량유지, 변경으로나누었을때도 B군에서유의하게약용량을유지하는비율이높았다. 이결과로보아투여경로변경후처음이틀간의부하용량과 25% 의생체이용률에따른용량설정비율을적용시투여경로변경후 tacrolimus의치료농도유지가어려움을알수있었다. Przepiorka D. 등의 tacrolimus의혈중농도와효과, 안전성의연관성에대한연구에서는 tacrolimus 의혈중농도는신독성과직접적인연관이있으며혈중농도가 20 ng/ml 초과시신독성의위험이 50% 까지증가하고혈중크레아티닌농도가 2 ng/dl을초과하는상대위험도도 2.2배증가하는결과를보였다. 또한혈중농도가 20 ng/ml 초과시에는사망률이증가하는경향을보여치료범위의상한선이필요하다고제언하였다. 21) 본연구에서경구약제로변경후첫번째혈중농도가 20 ng/ml이상인환자는 A군 22명 (29.7%), B군 4명 (5.0%) 으로 A군에서혈중농도가높게나타나는것으로보였다. Tacrolimus 부작용발현은설사부작용이통계적으로유의하게 B군이낮았으나다른부분에서는유의한차이가없었다. 부작용발현의차이가크지않은원인으로는본연구에서는혈중농도를투여경로변경시점에서만조사했을때 B군이더낮은농도에서분포하였고전체적인 tacrolimus의농도는치료적혈중약물농도모니터링을통하여치료범위내로조절이되었기때문이라고생각된다. Watanabe N. 등의소아환자를대상으로한 tacrolimus 혈중농도와 grade II 이상의급성 GVHD 의연관성에대한연구에서는 tacrolimus의혈중농도를 5-15 ng/ml로유지했으며처음 2주간혹은 4주간의평균혈중농도가 7 ng/ml 이하인환자가 7 ng/ml 초과인환자에비해 grade II 이상의급성 GVHD가발생률이유의하게높은결과를보였다. 22) Mori T. 등은비혈연간조혈모세포이식을받은환자에대하여 tarolimus의혈중농도와급성 GVHD grade의연관성에대한연구를발표했다. 이연구에서는 tarolimus의혈중농도를 10-20 ng/ml로유지했으며전체 60명의환자중 44명 (73.3%) 에서급성 GVHD가발생하였다. 급성 GVHD의 grade는이식후첫 3주간의평균혈중농도가낮을수록의미 - 338 -
정지혜 : Tacrolimus 의주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율의변경에따른효과비교 있게높은경향을보였다. 23) 본연구에서의급성 GVHD의발생률은 B군에서통계적으로유의하지는않았으나높은결과를보였다. 이는 tacrolimus의이식후초기혈중농도와 GVHD 발생의연관성에대한위의연구들 22),23) 과마찬가지로경구약제로변경후첫번째혈중농도분포가 A군에비해 B군에서전체적으로낮게분포하였으므로급성 GVHD 발생률에영향이있었을것이라예상된다. 최근의연구에서는이식초기의 tacrolimus의혈중농도가낮으면급성 GVHD의발생률이높아지나급성 GVHD가발생한환자에서재발률이적은결과 24),25) 를보여 B군에서혈중농도가낮은것이장기적으로재발률을낮추는장점으로작용할수있을것이라예상된다. 2010년에는 2008년에비해골수이식보다말초혈액이식이더많이시행되었다. 비혈연간의골수이식과말초혈액이식을비교한다른연구에서는급성 GVHD 발생률에대해서는차이가없다는결과를보인연구와 26) 말초혈액이식에서급성 GVHD의발생률이높다는결과를보인연구도 27) 있기때문에이식의종류가연구의결과에미치는영향은확실하지않다. 최근에는 myeloablative conditioning(mac) 보다전처치항암의강도를줄여부작용이적고환자의내약성을개선시킨 reduced intensity conditioning(ric) 이사용되어노인환자나다른질병이있는환자도조혈모세포이식이가능하게되었고, 28) 이로인해 B군의평균연령이높아져두군간의환자특성에차이가발생한것으로보여졌다. 환자의나이는급성 GVHD의발생에영향을미치는인자이므로결과에영향이있었을것이라생각된다. 그리고 RIC 에서는 fludarabine이포함된처방을사용하므로 A 군에비해 B군에서 fludarabine이포함된전처치처방이유의하게많았다. MAC와 RIC를비교한연구에서는두종류의전처치처방에서급성, 만성 GVHD의발생률이유의한차이가없다는결과를보 여 25),29) 전처치항암의강도는급성 GVHD 발생률에 영향을미치지않을것으로예상된다. 본연구의한계점으로는조혈모세포이식후 tacrolimus의투여경로변경시점의혈중농도만을비교하여두프로토콜을평가했다는점이다. 또한두 군을용량설정비율의변경을기준으로분류하였으나, 이외에도부하용량의적용유무가달라결과에영향이있었을것이라사료된다. 그리고 tacrolimus 의농도에영향을미치는다른약물과의상호작용을고려하지않았으며, GVHD 발생률에영향을미칠수있는여러인자 { 공여자의특성 ( 성별, 임신여부, 나이 ), 환자의나이, 이식종류 } 를고려하지못하였다는한계가있다. 하지만본연구는면역억제제의생체이용률에따른경구용량설정에대해약동학적관점뿐만아니라면역억제제의임상적인효과와부작용까지비교하여용량설정의타당성을연구하였다는점에서의의가있다고볼수있다. 결론적으로조혈모세포이식후 GVHD 예방목적으로투여하는 tacrolimus 주사에서경구로투여경로변경시용량설정비율을 1:2.5로변경한프로토콜을적용하였을때임상적으로는큰차이를보이지않았고, 투여경로변경후혈중농도가안정적으로치료범위내에유지되는것으로보아약동학적측면에서더합리적이라고판단된다. 참고문헌 1) Fortune K., Couriel D. : Tacrolimus in hematopoietic stem cell transplantation, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 5(7), 835-841 (2009) 2) Ferarra J.L. : Advances in the clinical management of GVHD, Best Pract Res Clin Haematol, 21(4), 677-682 (2008) 3) Ratanatharathorn V., Ayash L., Lazarus H.M., Fu J., Uberti J.P. : Chronic graftversus-host disease: clinical manifestation and therapy, Bone Marrow Tranplant, 28(2), 121-129 (2001) 4) Nash R.A., Piйeiro L.A., Storb R., Deeg H.J., Fitzsimmons W.E., Furlong T., Hansen J.A., Gooley T., Maher R.M., Martin P., McSweeney P.A., Sullivan K.M., Anasetti C., Fay J.W. : FK506 in combination with methotrexate for the - 339 -
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